硫唑嘌呤致白细胞减少1例

李磊, 刘静

合肥市第一人民医院药学部,合肥 230061

作者简介李磊(1985-),男,安徽合肥人,主管药师,硕士,从事临床药学与药品不良反应检测工作。电话:0551-62183192,E-mail:iami9999@163.com。

中图分类号: R975 文献标识码: B 文章编号: 1004-0781(2016)05-0541-02

摘要:

关键词: 硫唑嘌呤 ; 白细胞减少 ; 不良反应

Abstract:

1 病例介绍

患者,女,37岁,体质量48 kg。因反复腹痛、腹泻2年,再发加重1周于2013年3月18日住院。患者2年前无明显诱因下出现腹泻,每天多时约30次,伴有腹痛、低热及肛周脓肿,经肠镜检查后诊断克罗恩病,给予美沙拉嗪治疗,症状明显好转。1周前右下腹部疼痛,解黄色稀便约8次·d^-1,并伴有发热,最高体温达38.4 ℃,遂再次入院治疗。血常规提示白细胞(WBC) 6.81×10⁹·L^-1,红细胞(RBC)2.54×10¹²·L^-1,血红蛋白(Hb)79 g·L^-1。C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP) 31.35 mg·L^-1,红细胞沉降率(erythrocyte sedimen-tation rate,ESR) 61 mm·h^-1。右下腹有压痛,右下腹平右侧髂前上棘处可以触及一个5.0 cm×3.5 cm包块。行肠镜检查提示:克罗恩病伴息肉增生和肠腔狭窄。经抗感染治疗5 d症状无明显改善,给予口服泼尼松50 mg,qd,但患者出现全身水肿及不适后停用,为求进一步治疗转入我院。

入院后第2天给予硫唑嘌呤(德国葛兰素史克集团公司,批号:007136)50 mg,bid,第5天腹痛腹泻症状明显改善。第8天血常规WBC 2.91×10⁹·L^-1,RBC 2.64×10¹²·L^-1,Hb 87 g·L^-1;ESR 30 mm·h^-1;CRP29.26 mg·L^-1。停用硫唑嘌呤,考虑WBC降低明显可能与该药相关。医师与临床药师分析讨论后决定立即行巯基嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)基因型以及血浆硫唑嘌呤浓度测定。第11天患者无明显腹痛腹泻,大便2次,报告TPMT基因检测[TC基因型(^*1/^*3),TPMT活性中度下降],血药浓度监测显示,8×10⁸个RBC 中含6-硫代鸟嘌呤核苷酸370 pmol,临床药师建议调整硫唑嘌呤口服剂量至20 mg,qd,给予地榆升白片2片,tid,po,并继续监测血常规及硫唑嘌呤血药浓度,第14天WBC 3.25×10⁹·L^-1,RBC 2.71×10¹²·L^-1,Hb 91 g·L^-1。第17天WBC 3.94×10⁹·L^-1,RBC 2.85×10¹²·L^-1,Hb 104 g·L^-1。8×10⁸个RBC中含6-硫代鸟嘌呤核苷酸256 pmol。患者无明显不适主诉,大便1次,肝肾功能无明显异常。第20天出院,给予硫唑嘌呤20 mg,qd,定期复查血常规、肝肾功能,门诊随访。

2 讨论

2.1 硫唑嘌呤的安全性评价

硫唑嘌呤及其代谢物巯基嘌呤对于溃疡性结肠炎和克罗恩病的诱导和维持缓解有明确效果^[1]。接受硫唑嘌呤治疗者有40%~50%因各种原因而中断治疗,其中10%~28%由于不耐受其不良反应,如特异性或过敏性皮肤瘙痒、发热、关节痛、胰腺炎、药物性肝损伤^[2]。一项关于硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的安全性大样本、长期随访的队列研究中^[3]纳入患者3 931例,其中有95%患者接受硫唑嘌呤治疗。该研究显示硫唑嘌呤不良反应发生的中位数时间是在开始接受治疗后1个月,不良反应发生率26%,最常见的不良反应是恶心(8%),其次是中毒性肝损伤(4%)、骨髓中毒性损伤(4%)和胰腺炎(4%)。在这些不良反应中,骨髓抑制损伤的发生风险在女性患者中较高。国内报道显示硫唑嘌呤的不良反应以肝功能损伤和造血系统毒性为主,在硫唑嘌呤引起造血系统不良反应中,WBC减少占比最高(76.4%),其中多数较轻微。WBC下降速度越快,预示骨髓抑制越严重。硫唑嘌呤造成的造血系统损伤呈剂量时间依赖性,随着使用时间延长,毒性渐显加重,及时停药对症治疗,大部分患者的造血功能可恢复正常,当WBC<4.0×10⁹·L^-1的基准线时应及时治疗^[4]。

2.2 TPMT活性与硫唑嘌呤血液系统不良反应的关系

硫唑嘌呤口服吸收后,在体内迅速被谷胱甘肽S转移酶转化为6-巯基嘌呤,然后被酶催化为硫代肌苷酸而发挥药理作用。血6-巯基嘌呤峰浓度发生在硫唑嘌呤口服后1~3 h,半衰期为1~2 h。然而,细胞内的活性成分硫代肌苷酸的半衰期达1~2周。另外,6-巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶和TPMT催化为无活性的产物:硫尿酸和6-甲基巯嘌呤^[5]。硫唑嘌呤(1~2 mg·kg^-1·d^-1)对血液系统的毒性多为可逆性的骨髓抑制,白细胞减少约4.5%,血小板减少约2%^[6]。发生严重的骨髓抑制往往与TPMT活性的低下或缺失有关。研究发现,约90%的人TPMT活性为高度活性,约10%的人该酶为中度活性,约0.3%的人该酶为低度或无活性。在欧美一些国家推荐使用硫唑嘌呤前检查TPMT基因型,对基因突变者避免使用或减量严密监测下使用^[7]。虽然TMPT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高,但敏感性低,其应用有局限性。

2.3 分析及建议

服用硫唑嘌呤者在条件许可下应进行TMPT基因型检查,如该酶活性正常则发生严重骨髓抑制风险低。再次使用硫唑嘌呤的患者,按逐步增量方案,即从小剂量(<1 mg·kg^-1·d^-1)开始,每4周逐步增量,至有效或外周血白细胞下降至临界值或达到推荐目标剂量,以减少剂量依赖不良反应。在开始用药的4周,每周监测血常规和肝功能,之后每个月定期复查。如TMPT基因型检查酶活性低于正常,则该患者为硫唑嘌呤严重骨髓抑制高危人群,可考虑改用甲氨蝶呤等其他免疫抑制药。国外有以小剂量硫唑嘌呤成功治疗TPMT变异型克罗恩病的报道^[8]。在常规剂量下发生骨髓抑制后接受原剂量13%~19%的治疗控制病情且无血液系统不良反应。该患者TPMT基因检测[TC基因型(*1/*3),TPMT活性中度下降]为中度活性基因型,具有一定骨髓抑制风险。故可以根据国外经验使用硫唑嘌呤正常治疗剂量的20%开始治疗,用药期间除密切监测血常规和肝功能外,密切监测6-巯基嘌呤血药浓度变化。据此,笔者建议调整了用药剂量。

临床药师可以根据基因检测及血药浓度监测结果,在个体化用药方面为医师提供支持,对患者进行用药指导与教育,以保证用药安全、合理、有效,减少药源性疾病的发生。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年广州)[J].中华内科杂志,2012,51(10):818-831. [本文引用:1]
[2]	FRASER A G,ORCHARD T R,JEWELL D P.The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review[J].Gut,2002,50(4):485-489. [本文引用:1]
[3]	CHAPARRO M,ORDAS I,CABRE E,et al.Safety of thio-purine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3 931 patients[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(7):1404-1410. [本文引用:1]
[4]	赵显国,丰贵文,魏金星,等.肾移植术后硫唑嘌呤致骨髓抑制28例治疗体会[J].河南医科大学学报,2001,36(1):86-87. [本文引用:1]
[5]	詹钟平,杨岫岩,黄民,等.硫唑嘌呤致血液系统危象的临床特征与酶学基础[J].中华风湿病学杂志,2005,9(3):145-148. [本文引用:1]
[6]	杨程德,郭强,李挺,等.硫唑嘌呤致SLE骨髓抑制者的TPMT酶基因多态性[J].上海第二医科大学学报,2004,24(S1):67-69. [本文引用:1]
[7]	BLACK A J,MCLEOD H L,CAPELL H A,et al.Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine[J].Ann Intern Med,1998,129(9):716-718. [本文引用:1]
[8]	KASKAS B A,LOUIS E,HINDORF U,et al.Safe treatment of thiopurine S-methyltransferase deficient Crohn's disease patients with azathioprine[J].Gut,2003,52(1):140-142. [本文引用:1]

炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年广州)

2012

... 硫唑嘌呤及其代谢物巯基嘌呤对于溃疡性结肠炎和克罗恩病的诱导和维持缓解有明确效果^[1].接受硫唑嘌呤治疗者有40%~50%因各种原因而中断治疗,其中10%~28%由于不耐受其不良反应,如特异性或过敏性皮肤瘙痒、发热、关节痛、胰腺炎、药物性肝损伤^[2].一项关于硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的安全性大样本、长期随访的队列研究中^[3]纳入患者3 931例,其中有95%患者接受硫唑嘌呤治疗.该研究显示硫唑嘌呤不良反应发生的中位数时间是在开始接受治疗后1个月,不良反应发生率26%,最常见的不良反应是恶心(8%),其次是中毒性肝损伤(4%)、骨髓中毒性损伤(4%)和胰腺炎(4%).在这些不良反应中,骨髓抑制损伤的发生风险在女性患者中较高.国内报道显示硫唑嘌呤的不良反应以肝功能损伤和造血系统毒性为主,在硫唑嘌呤引起造血系统不良反应中,WBC减少占比最高(76.4%),其中多数较轻微.WBC下降速度越快,预示骨髓抑制越严重.硫唑嘌呤造成的造血系统损伤呈剂量时间依赖性,随着使用时间延长,毒性渐显加重,及时停药对症治疗,大部分患者的造血功能可恢复正常,当WBC<4.0×10⁹·L^-1的基准线时应及时治疗^[4]. ...

The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review

2002

Safety of thio-purine therapy in inflammatory bowel disease: long-term follow-up study of 3 931 patients

2013

肾移植术后硫唑嘌呤致骨髓抑制28例治疗体会

2001

硫唑嘌呤致血液系统危象的临床特征与酶学基础

2005

... 硫唑嘌呤口服吸收后,在体内迅速被谷胱甘肽S转移酶转化为6-巯基嘌呤,然后被酶催化为硫代肌苷酸而发挥药理作用.血6-巯基嘌呤峰浓度发生在硫唑嘌呤口服后1~3 h,半衰期为1~2 h.然而,细胞内的活性成分硫代肌苷酸的半衰期达1~2周.另外,6-巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶和TPMT催化为无活性的产物:硫尿酸和6-甲基巯嘌呤^[5].硫唑嘌呤(1~2 mg·kg^-1·d^-1)对血液系统的毒性多为可逆性的骨髓抑制,白细胞减少约4.5%,血小板减少约2%^[6].发生严重的骨髓抑制往往与TPMT活性的低下或缺失有关.研究发现,约90%的人TPMT活性为高度活性,约10%的人该酶为中度活性,约0.3%的人该酶为低度或无活性.在欧美一些国家推荐使用硫唑嘌呤前检查TPMT基因型,对基因突变者避免使用或减量严密监测下使用^[7].虽然TMPT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高,但敏感性低,其应用有局限性. ...

硫唑嘌呤致SLE骨髓抑制者的TPMT酶基因多态性

2004

Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine

1998

Safe treatment of thiopurine S-methyltransferase deficient Crohn's disease patients with azathioprine

2003

... 服用硫唑嘌呤者在条件许可下应进行TMPT基因型检查,如该酶活性正常则发生严重骨髓抑制风险低.再次使用硫唑嘌呤的患者,按逐步增量方案,即从小剂量(<1 mg·kg^-1·d^-1)开始,每4周逐步增量,至有效或外周血白细胞下降至临界值或达到推荐目标剂量,以减少剂量依赖不良反应.在开始用药的4周,每周监测血常规和肝功能,之后每个月定期复查.如TMPT基因型检查酶活性低于正常,则该患者为硫唑嘌呤严重骨髓抑制高危人群,可考虑改用甲氨蝶呤等其他免疫抑制药.国外有以小剂量硫唑嘌呤成功治疗TPMT变异型克罗恩病的报道^[8].在常规剂量下发生骨髓抑制后接受原剂量13%~19%的治疗控制病情且无血液系统不良反应.该患者TPMT基因检测[TC基因型(*1/*3),TPMT活性中度下降]为中度活性基因型,具有一定骨髓抑制风险.故可以根据国外经验使用硫唑嘌呤正常治疗剂量的20%开始治疗,用药期间除密切监测血常规和肝功能外,密切监测6-巯基嘌呤血药浓度变化.据此,笔者建议调整了用药剂量. ...