减轻化学治疗引起的恶心与呕吐新药—

陈本川编译

湖北丽益科技有限公司,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628580-5110,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R975.4 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2016)05-0547-05

摘要:

盐酸罗拉吡坦(rolapitant hydrochloride)由美国Tesaro制药公司开发,是神经激肽(NK)1受体拮抗药。癌症患者化学治疗会引起恶心和呕吐,持续的恶心与呕吐还能使患者体质量减轻、脱水和营养不良。严重影响患者的生活质量,并可能导致药物减量或治疗停止。NK1受体拮抗药通过阻断大脑内刺激呕吐反射物质而起作用。美国食品药品管理局(FDA)于2015年9月1日批准盐酸罗拉吡坦上市,商品名Varubi^®,用于与其他止吐药联用,预防成人患者化学治疗引起的延迟性恶心和呕吐。该文对盐酸罗拉吡坦的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 罗拉吡坦 ; 神经激肽受体 ; 癌症 ; 化学治疗 ; 恶心 ; 呕吐

Abstract:

恶心和呕吐是癌症患者在化学治疗(化疗)期间最常见的不良反应之一,多数发生于化疗开始阶段的24~120 h,并能持续一段时间。一旦时间过长,可影响患者接受化疗的依从性,打乱患者的治疗节奏,导致药物减量或治疗停止。严重的恶心呕吐不仅影响患者生活质量,还可能使患者脱水、电解质紊乱、营养不良,甚至导致严重的并发症。Rolapitant hydrochloride(暂译名盐酸罗拉吡坦),代号SCH-619734,中文化学名为3(5S,8S)-8- { [(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基] 乙氧基]甲基-苯基}-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐一水合物。盐酸罗拉吡坦是神经激肽(neurokinin,NK)1受体拮抗药,通过阻断大脑内刺激呕吐反射物质而起到抑制作用。最初由美国先灵葆雅公司(Schering-Plough Corp)研制,已完成1 000例的Ⅱ期临床试验,该公司被默沙东公司(Merck & Co)收购后,经美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission,FTC)的反垄断干预,将盐酸罗拉吡坦转让给OPKO Health生物技术公司,后者随即将产品开发及商业化权益卖给Tesaro公司,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2015年9月1日批准盐酸罗拉吡坦上市^[1-4],商品名Varubi^®。用于与其他止吐药联用,预防延迟性成人患者化疗引起的恶心和呕吐。

1 非临床药理毒理学

1.1 致癌、致突变

对CD-1小鼠和SD大鼠进行为期2年的致癌性研究,评估盐酸罗拉吡坦的致癌性。小鼠给予盐酸罗拉吡坦135 mg·d^-1·kg^-1,按体表面积计算约为人用推荐剂量3.6倍;大鼠给予盐酸罗拉吡坦90 mg·d^-1·kg^-1,约为人用推荐剂量的4.9倍,未观察到与药物相关的肿瘤发生。盐酸罗拉吡坦体外Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验及体内小鼠微核试验均为阴性,表明无基因毒性。

1.2 对生育能力的影响

在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育研究,胃饲盐酸罗拉吡坦,以罗拉吡坦计算,为9 mg·d^-1·kg^-1,相当于人用推荐剂量的1/2,可致母体体质量暂时降低和胚胎植入丢失率增加。若给予4.5 mg·d^-1·kg^-1,相当于人用推荐剂量的1/5,其黄体和植入部位数略微减少。雄性大鼠给予盐酸罗拉吡坦90 mg·d^-1·kg^-1,相当于人用推荐剂量的4.9倍,不影响雄性大鼠生育力或一般生殖性能。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制

罗拉吡坦是人体P物质(substance P,存在于第一级传入神元中的一种神经递质)和NK1受体的选择性和竞争性拮抗药。而对NK2或NK3受体或其他受体、转运蛋白、酶和离子通道没有明显的亲和力。罗拉吡坦在动物化疗诱发呕吐的模型中也有活性。

2.2 药效学

2.2.1 NK1受体占有率

正电子发射断层扫描研究显示,人服用罗拉吡坦能跨越血-脑屏障并占有脑中NK1受体。罗拉吡坦4.5~180 mg,观察到NK1受体占有率与剂量的增加呈依赖关系。健康受试者单次服用180 mg,120 h后,纹状体NK1受体占有率均数为73%。未确定NK1受体占有率和罗拉吡坦临床疗效的相互关系。

2.2.2 心脏电生理学一

项完整的QT研究显示,健康受试者服用罗拉吡坦的剂量比推荐剂量高出4倍时,对QT间期无明显影响。

2.3 药动学

2.3.1 吸收

健康受试者空腹单次口服盐酸罗拉吡坦180 mg,约30 min后,血浆可测到罗拉吡坦,4 h达到血浆药物浓度峰值(C_max),C_max均数为968 ng·mL^-1,变异系数(variation coefficient,CV)为28%。一日一次服用罗拉吡坦9~45 mg,如多次重复服药,其蓄积量可增加约5倍。剂量从4.5 mg增加至180 mg,全身接触罗拉吡坦的C_max和药物浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量成正比,C_max和AUC分别增加3.1和3.7倍。进食高脂肪餐同时服用盐酸罗拉吡坦180 mg,对罗拉吡坦药动学参数的影响不明显。

2.3.2 分布

罗拉吡坦与人血浆蛋白高度结合,结合率达99.8%。健康受试者的表观分布容积(Vd/F)为460 L,表明罗拉吡坦广泛分布于人体各组织。对癌症患者群体药动学分析表明,其Vd/F为387 L。

2.3.3 消除

单次口服罗拉吡坦4.5~180 mg,其终末端半衰期(t_1/2) 均数为169~183 h(约7 d),与剂量无关。癌症患者群体药动学分析显示,罗拉吡坦的表观总清除率(CL/F)为0.96 L·h^-1。

2.3.4 代谢

罗拉吡坦主要被CYP3A4代谢,产生活性代谢物M19,即在罗拉吡坦的吡咯烷烃C₄位上CH₂被羟基化的产物。物料平衡研究表明,M19是循环中的主要代谢物。M19能显著延迟t_max中位数,至120 h(24~168 h),t_1/2均数为158 h。血浆中M19与罗拉吡坦的浓度比值约为50%。

2.3.5 排泄

罗拉吡坦主要通过肝胆管途径消除。单次口服¹⁴C-罗拉吡坦180 mg,在6周多内,从尿和粪中放射性剂量回收均数分别为14.2%(9%~20%)和73.0%(52%~89%)。将2周收集的样品合并,尿中回收8.3%的剂量主要是代谢物,而粪中回收37.8%的剂量主要是未变化罗拉吡坦。在合并尿样中未发现罗拉吡坦的原形药或M19。

3 临床试验研究

3.1 临床研究概况

临床试验研究共进行两组3项多中心、随机、双盲、平行、阳性药对照的Ⅲ期临床试验,分别评价罗拉吡坦与其他止吐药联用对顺铂类高度致吐性(highly emetogenic chemotherapy,HEC)化疗药和中度致吐性(moderately emetogenic chemothe-rapy,MEC)化疗药,如蒽环类药物和环磷酰胺联合用药,预防与减轻成人患者化疗引起延迟性恶心和呕吐的疗效^[1,3-4]。

3.2 顺铂类HEC的临床试验

入选1 087例,年龄≥18岁,系此前未接受过顺铂治疗者,卡氏生活质量评分(Karnofsky performance score,KPS) ≥60分,预期平均寿命≥4个月,采用交互式网络随机系统,按性别分层,将病例随机分配至服药组(罗拉吡坦 180 mg)和活性药物对照组,均在给予HEC化疗药前1~2 h服药。所有病例在治疗期每个疗程的第1天静脉注射格拉司琼10 μg·kg^-1,口服地塞米松20 mg;第2~4天,给予地塞米松8 mg,po,bid。每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程。在第1个疗程,除非临床医生判断为不适合继续治疗而被剔除之外,患者允许服用相同的研究药物,也可以在任何时间点选择离开该研究。对意向治疗人群(包括至少接受一次剂量的所有患者)进行修正后,按照符合癌症中心的《临床试验质量管理规范》进行有效性分析。主要终点为患者在第1个疗程化疗开始后(>24~120 h)的延迟期达到完全缓解(没有呕吐或使用急救药物)的比例^[1,3] 。

3.2.1 研究一(编号:NCT01499849)

研究代号HEC-1,纳入532例,剔除不符合临床试验的的6例,将526例随机分为罗拉吡坦组(n=264)和活性药物对照组(n=262),静脉注射顺铂,平均剂量77 mg·(m²)^-1。82%患者除了按规定接受顺铂化疗方案之外,在第1个疗程期间也同时使用其他静脉注射化疗药物:17%患者加用盐酸吉西他滨,12%患者加用紫杉醇,11%患者加用氟尿嘧啶,10%患者加用依托泊苷,9%患者加用酒石酸长春瑞滨,9%患者加用多西他赛,7%患者加用培美曲塞二钠,6%患者加用盐酸多柔比星,5%患者加用环磷酰胺。研究结果表明,罗拉吡坦组在化疗延迟期完全缓解率为72.7%(192/264),明显高于对照组的58.4%(153/262),比值比为1.9,95%CI=1.3~2.7,P<0.01。在0~24 h急性发作期,两组的缓解率分别为83.7%(221/264)和73.7%(193/262),比值比为1.8,95%CI=1.2~2.8,P<0.01。在0~120 h的治疗全过程,两组的缓解率分别为70.1%(185/264)和56.5%(148/262),比值比为1.8,95%CI=1.3~2.6,P<0.01。

3.2.2 研究二(编号:NCT01500213)

研究代号HEC-2,纳入555例,剔除不符合临床试验的11例,将544例随机分为罗拉吡坦组(n=271)和活性药物对照组(n=273),静脉注射顺铂,平均剂量76 mg·(m²)^-1。本项研究中,82%患者除了按规定接受顺铂化疗方案之外,在第1个疗程期间也同时使用其他静脉注射化疗药物:16%患者加用长春瑞滨,15%患者加用盐酸吉西他滨,12%患者加用氟尿嘧啶,11%患者加用依托泊苷,9%患者加用培美曲塞二钠,7%患者加用多西他赛,7%患者加用紫杉醇,5%患者加用盐酸表柔比星和4%患者加用卡培他滨。结果表明,罗拉吡坦组在化疗延迟期完全缓解率为70.1%(190/271),高于对照组61.9%(169/273),比值比为1.4,95%CI=1.0~2.1,P<0.05。在0~24 h急性发作期,两组缓解率分别为83.4%(226/271)和79.5%(217/273),比值比为1.3,95%CI=0.8~2.0,P=0.23。在0~120 h的治疗全过程,两组的缓解率分别为67.5%(183/271)和60.4%(165/273),比值比为1.4,95%CI=1.0~1.9,P=0.08。

3.2.3 研究结果汇总分析

两项研究汇总显示,罗拉吡坦组在化疗延迟期完全缓解率为71.4%(382/535),对照组为60.2%(322/535),比值比为1.6,95%CI=1.3~2.1,P<0.01。在0~24 h急性发作期,两组缓解率分别为83.6%(447/535)和76.6%(410/535),比值比为1.6,95%CI=1.1~2.1,P<0.05。在0~120 h的治疗全过程,两组的缓解率分别为68.8%(368/535)和58.5%(313/535),比值比为1.6,95%CI=1.2~2.0,P=0.08。结果表明,罗拉吡坦与5-HT3受体拮抗药格拉司琼和地塞米松联用,耐受性良好。在服用以顺铂为基础的HEC化疗药后24 h以内的急性期、>24~120 h的高危期和0~120 h的治疗全过程,预防化疗所致恶心和呕吐的效果优于活性药对照组。

3.3 蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC的临床试验(编号:NCT01500226)

入选1 504例,年龄≥18岁,此前未接受过MEC或HEC抗癌药治疗者,KPS评分 ≥60分,预期平均寿命≥4个月,对服用MEC化疗药进行多中心、随机、双盲、平行对照临床试验研究,经审核,剔除不符合临床试验标准的135例,其余1 369例采用交互式网络随机系统,按性别分层,将病例随机分配至罗拉吡坦组(罗拉吡坦 180 mg,n=684)和活性药物对照组(n=685),均在给予MEC化疗药前1~2 h服药。所有病例在治疗期每个疗程的第1天,口服格拉司琼2 mg和地塞米松20 mg;第2~3天,口服格拉司琼2 mg;每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程。其余的治疗程序和疗效的评价均类同于“3.2”项的顺铂类HEC化疗药的临床试验。经修正意向治疗患者,两组可评价的病例数均为666例。罗拉吡坦组在化疗延迟期完全缓解率为71.3%(475/666),活性药物对照组为61.6%(410/666),比值比为1.6,95%CI=1.2~2.0,P<0.01。在0~24 h急性发作期,两组缓解率分别为83.5%(556/666)和80.3%(535/666),比值比为1.2,95%CI=0.9~1.6,P=0.42。在0~120 h的治疗全过程,两组的缓解率分别为68.6%(457/666)和57.8%(385/666),比值比为1.6,95%CI=1.3~2.0,P<0.01。结果表明,罗拉吡坦与格拉司琼和地塞米松联用,耐受性良好。在服用蒽环类联合环磷酰胺(MEC)后,于24~120 h的高危期和0~120 h的治疗全过程,预防化疗所致恶心和呕吐的效果优于活性药对照组。本项研究中,罗拉吡坦组和活性药物对照组接受蒽环类药物联合环磷酰胺的比例分别为51.7%(344/666) 和53.9%(359/666),其中联合用药MEC的比例,如环磷酰胺+盐酸柔红霉素分别为37.2%(248/666)和 38.4%(256/666),环磷酰胺+盐酸表柔比星分别为14.4%(96/666)和15.3%(102/666),环磷酰胺+盐酸柔红霉素分别为0.0%和<0.2%(1/666)。非蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC的比例分别为 47.3%(315/666) 和45.5%(303/666),其中卡铂分别为28.7%(191/666)和31.4%(209/666),环磷酰胺分别为9.6%(64/666)和6.6%(44/666),盐酸伊立替康分别为5.9%(39/666)和4.8%(32/666),培美曲塞二钠分别为2.1%(14/666)和4.4%(29/666),奥沙利铂分别为2.9%(19/666)和2.3%(15/666);盐酸多柔比星分别为2.0%(13/666)和2.1%(14/666),盐酸表柔比星分别为0.9%(6/666) 和0.8%(5/666),异环磷酰胺分别为0.3%(2/666)和0.2%(1/666),顺铂分别为0.0%和0.2%(1/666),盐酸米托蒽醌分别为0.2%(1/666)和0.0%^[1,4]。

4 适应证

盐酸罗拉吡坦适用于与其他止吐药联用,预防成年癌症患者服用致吐性化疗药引起延迟性恶心和呕吐,也包括初始治疗或多疗程重复治疗服用MEC或HEC化疗药引起的恶心和呕吐。

5 剂量和服药方法

5.1 剂型与规格

剂型:薄膜包衣片,每片含罗拉吡坦90 mg。

5.2 推荐剂量

5.2.1 预防服用顺铂类HEC引起的恶心和呕吐

盐酸罗拉吡坦与格拉司琼和地塞米松联用:每个疗程的第1天,在给予化疗药前1~2 h,口服罗拉吡坦 180 mg,静脉注射格拉司琼10 μg·kg^-1,在给予化疗药前30 min,口服地塞米松20 mg;第2~4天,口服地塞米松8 mg,bid,每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程。

5.2.2 预防服用蒽环类药物和环磷酰胺联合用药(MEC)引起的恶心和呕吐

盐酸罗拉吡坦与格拉司琼和地塞米松联用,每个疗程的第1天,在给予化疗药前1~2 h,口服罗拉吡坦 180 mg,在给予化疗药前30 min,口服地塞米松20 mg及格拉司琼2 mg;第2~3天,口服格拉司琼2 mg,每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程。

6 用药注意事项与警示

6.1 避免与治疗指数狭窄的CYP2D6、乳腺癌耐药蛋白及P-糖蛋白底物同时服用

罗拉吡坦是中度CYP2D6抑制药、乳腺癌耐药蛋白抑制药和P-糖蛋白抑制药,若与此类治疗指数狭窄的底物同服,可能增加其血浆药物浓度,导致潜在的不良反应。如单次服用罗拉吡坦,其终末半衰期≥7 d,同时服用CYP2D6底物的镇咳药右美沙芬,使其血药浓度增加3倍,应密切监视不良反应的发生。同服治疗乳腺癌的乳腺癌耐药蛋白底物,如甲氨蝶呤、拓扑替康、伊立替康,及同服P-糖蛋白底物地高辛,都能增加底物的血浆浓度,导致潜在的不良反应。

6.2 妊娠

妊娠妇女服用罗拉吡坦,没有数据表明有任何药物相关风险。动物生殖研究显示,在大鼠和兔的器官形成孕期,分别胃饲盐酸罗拉吡坦至人用最大推荐剂量1.2倍和2.9倍,没有观察到致畸胎或对胚胎-胎仔的潜在毒性。

6.3 哺乳

在人乳汁中存在有罗拉吡坦,尚没有罗拉吡坦对哺乳喂养婴儿或对乳汁生成产生影响的数据。给哺乳雌性大鼠胃饲盐酸罗拉吡坦,观察到乳汁中有药物存在,单次胃饲¹⁴C-盐酸罗拉吡坦,其剂量相当于罗拉吡坦22.5 mg·kg^-1,被转移至哺乳大鼠乳汁,给药后12 h,乳汁中达到最大放射性。母鼠在给药后1~48 h,乳汁与血浆放射性均数浓度比值为1.24~3.25。按乳汁平均日耗量为2 mL·d^-1和乳汁最大放射性测定量,预计幼仔接触药量是胃饲剂量的0.32%。是否哺乳喂养婴儿,应权衡对其发育和健康的获益与母亲对临床治疗的需求,以及乳汁中的罗拉吡坦和母体化疗潜在的不良影响的利弊。

6.4 儿童用药

尚未在儿童患者中确定盐酸罗拉吡坦的安全性和疗效,暂不推荐使用。

6.5 老年患者用药

在1 294例用盐酸罗拉吡坦治疗受试者中,25%是年龄≥65岁老年人,5%是年龄≥75岁高龄患者。老年受试者和较年轻受试者间未报道有安全性和疗效的总体差别,但不排除某些老年人个体有较大敏感性。

6.6 肝损伤患者

轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝损伤患者无需剂量调整。严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者尚没有临床或药动学数据,应尽量避免用药,如不能避免,需监视患者出现与罗拉吡坦相关的不良反应。

7 不良反应

3项临床对照试验总数2 402例患者在接受致吐性化疗中评价盐酸罗拉吡坦的安全性。其中,接受顺铂类HEC治疗1 070例,接受蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC治疗1 332例。盐酸罗拉吡坦与格拉司琼和地塞米松联合用药。在化疗第1疗程的第1天,535例患者服用盐酸罗拉吡坦治疗顺铂类HEC 666例患者服用盐酸罗拉吡坦治疗蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC,这些患者继续进入选定的多疗程,延伸至5~6个疗程化疗。给予盐酸罗拉吡坦180 mg的疗程中位数是4个。有1 201例患者服用盐酸罗拉吡坦180 mg。在第1疗程全过程没有发生与治疗相关的严重不良反应和死亡病例。发生率≥1%不良反应主要是消化不良、头痛、便秘、打嗝、疲乏和眩晕等。

7.1 顺铂类HEC的临床试验的不良反应

在第1个疗程,没有发生与治疗相关的严重不良反应和死亡病例。按可统计的病例数,HEC-1用药组(n=263)、对照组(n=263)发生率≥1.0%不良反应总例数分别占57.4%(151/263)和63.5%(167/263)。消化不良均为0.0%;头痛分别为0.0%和0.4%(1/263);便秘分别为0.4%(1/263)和1.1%(3/263);打嗝分别为0.0%和0.4%(1/263)。HEC-2用药组(n=272)、对照组(n=274),不良反应发生率≥1.0%的总例数分别占65.4%(178/272)和60.2%(165/274)。消化不良分别为0.7%(2/272)和 1.1%(3/274);头痛分别为1.1%(3/272)和0.4%(1/274);便秘分别为0.4%(1/272)和0.0%;打嗝分别为1.1%(3/272)和1.1%(3/274)。2组合计,用药组(n=535)、对照组(n=537)发生率≥1%不良反应分别占61.5%(329/535)和61.8%(332/537)。消化不良分别为0.4%(2/535)和0.6%(3/537);头痛分别为0.6%(3/535)和0.4%(2/537);便秘分别为0.4%(2/535)和0.6%(3/537);打嗝分别为0.6%(3/535)和0.7%(4/537)。

7.2 蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC的临床试验的不良反应

第1个疗程期间,没有发生与治疗相关的严重不良反应和死亡病例。按可统计的病例数,盐酸罗拉吡坦用药组(n=670)和活性药物对照组(n=674)因不良反应停止治疗分别占2.1%(14/670)和2.4%(16/674)。发生率≥1%的不良反应分别占64.3%(431/670)和66.3%(447/674),其中,便秘分别为2.5%(17/670)和2.5%(17/674);疲乏分别为3.0%(20/670)和2.1%(14/674);眩晕分别为1.0%(7/670)和0.9%(6/674);头痛分别为2.4%(16/670)和2.1%(14/674)。

8 知识产权状态与国内外研究进展

盐酸罗拉吡坦除了美国FDA于2015年9月1日批准上市之外,笔者尚未查阅到其他国家批准上市的信息和美国Tesaro制药公司在中国申请进口注册证。江苏恒瑞医药股份有限公司已与美国Tesaro公司达成协议,引进Tesaro公司的专利药盐酸罗拉吡坦,恒瑞医药股份有限公司被授权负责在中国的临床开发、注册、生产和销售。笔者尚未查阅到该公司申报临床试验的报道。美国先灵公司申请的品种专利US8796299已授权,并将专利权转让给OPKO Health生物技术公司,至2021年12月18日专利期满,相应中国专利CN1606545至2022年12月17日期满;盐酸盐及其制备工艺专利US8178550 也已授权,至2027年10月18日专利期满,相应中国专利CN101437821于2027年4月4日期满。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	FDA.VARUBI® [EB/OL].[2015-09-01].. URL [本文引用:4]
[2]	SYED Y Y.Rolapitant:first global approval[J].Drugs,2015,75(16):1941-1945. [本文引用:0]
[3]	RAPOPORT B L,CHASEN M R,GRIDELLI C,et al Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer:two randomised,active-controlled,double-blind,phase 3 trials[J].Lancet Oncol,2015,16(9):1079-1089. [本文引用:2]
[4]	SCHWARTZBERG L S,MODIANO M R,RAPOPORT B L,et al.Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer:a randomised,active-controlled,double-blind,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(9):1071-1078. [本文引用:3]

FDA.VARUBI®

2015

... 恶心和呕吐是癌症患者在化学治疗(化疗)期间最常见的不良反应之一,多数发生于化疗开始阶段的24~120 h,并能持续一段时间.一旦时间过长,可影响患者接受化疗的依从性,打乱患者的治疗节奏,导致药物减量或治疗停止.严重的恶心呕吐不仅影响患者生活质量,还可能使患者脱水、电解质紊乱、营养不良,甚至导致严重的并发症.Rolapitant hydrochloride(暂译名盐酸罗拉吡坦),代号SCH-619734,中文化学名为3(5S,8S)-8- { [(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基] 乙氧基]甲基-苯基}-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐一水合物.盐酸罗拉吡坦是神经激肽(neurokinin,NK)1受体拮抗药,通过阻断大脑内刺激呕吐反射物质而起到抑制作用.最初由美国先灵葆雅公司(Schering-Plough Corp)研制,已完成1 000例的Ⅱ期临床试验,该公司被默沙东公司(Merck & Co)收购后,经美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission,FTC)的反垄断干预,将盐酸罗拉吡坦转让给OPKO Health生物技术公司,后者随即将产品开发及商业化权益卖给Tesaro公司,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2015年9月1日批准盐酸罗拉吡坦上市^[1-4],商品名Varubi^®.用于与其他止吐药联用,预防延迟性成人患者化疗引起的恶心和呕吐. ...

... 临床试验研究共进行两组3项多中心、随机、双盲、平行、阳性药对照的Ⅲ期临床试验,分别评价罗拉吡坦与其他止吐药联用对顺铂类高度致吐性(highly emetogenic chemotherapy,HEC)化疗药和中度致吐性(moderately emetogenic chemothe-rapy,MEC)化疗药,如蒽环类药物和环磷酰胺联合用药,预防与减轻成人患者化疗引起延迟性恶心和呕吐的疗效^[1,3-4]. ...

... 入选1 087例,年龄≥18岁,系此前未接受过顺铂治疗者,卡氏生活质量评分(Karnofsky performance score,KPS) ≥60分,预期平均寿命≥4个月,采用交互式网络随机系统,按性别分层,将病例随机分配至服药组(罗拉吡坦 180 mg)和活性药物对照组,均在给予HEC化疗药前1~2 h服药.所有病例在治疗期每个疗程的第1天静脉注射格拉司琼10 μg·kg^-1,口服地塞米松20 mg;第2~4天,给予地塞米松8 mg,po,bid.每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程.在第1个疗程,除非临床医生判断为不适合继续治疗而被剔除之外,患者允许服用相同的研究药物,也可以在任何时间点选择离开该研究.对意向治疗人群(包括至少接受一次剂量的所有患者)进行修正后,按照符合癌症中心的《临床试验质量管理规范》进行有效性分析.主要终点为患者在第1个疗程化疗开始后(>24~120 h)的延迟期达到完全缓解(没有呕吐或使用急救药物)的比例^[1,3] . ...

... 入选1 504例,年龄≥18岁,此前未接受过MEC或HEC抗癌药治疗者,KPS评分 ≥60分,预期平均寿命≥4个月,对服用MEC化疗药进行多中心、随机、双盲、平行对照临床试验研究,经审核,剔除不符合临床试验标准的135例,其余1 369例采用交互式网络随机系统,按性别分层,将病例随机分配至罗拉吡坦组(罗拉吡坦 180 mg,n=684)和活性药物对照组(n=685),均在给予MEC化疗药前1~2 h服药.所有病例在治疗期每个疗程的第1天,口服格拉司琼2 mg和地塞米松20 mg;第2~3天,口服格拉司琼2 mg;每个疗程不少于14 d,连续治疗5个疗程.其余的治疗程序和疗效的评价均类同于“3.2”项的顺铂类HEC化疗药的临床试验.经修正意向治疗患者,两组可评价的病例数均为666例.罗拉吡坦组在化疗延迟期完全缓解率为71.3%(475/666),活性药物对照组为61.6%(410/666),比值比为1.6,95%CI=1.2~2.0,P<0.01.在0~24 h急性发作期,两组缓解率分别为83.5%(556/666)和80.3%(535/666),比值比为1.2,95%CI=0.9~1.6,P=0.42.在0~120 h的治疗全过程,两组的缓解率分别为68.6%(457/666)和57.8%(385/666),比值比为1.6,95%CI=1.3~2.0,P<0.01.结果表明,罗拉吡坦与格拉司琼和地塞米松联用,耐受性良好.在服用蒽环类联合环磷酰胺(MEC)后,于24~120 h的高危期和0~120 h的治疗全过程,预防化疗所致恶心和呕吐的效果优于活性药对照组.本项研究中,罗拉吡坦组和活性药物对照组接受蒽环类药物联合环磷酰胺的比例分别为51.7%(344/666) 和53.9%(359/666),其中联合用药MEC的比例,如环磷酰胺+盐酸柔红霉素分别为37.2%(248/666)和 38.4%(256/666),环磷酰胺+盐酸表柔比星分别为14.4%(96/666)和15.3%(102/666),环磷酰胺+盐酸柔红霉素分别为0.0%和<0.2%(1/666).非蒽环类药物和环磷酰胺联合用药MEC的比例分别为 47.3%(315/666) 和45.5%(303/666),其中卡铂分别为28.7%(191/666)和31.4%(209/666),环磷酰胺分别为9.6%(64/666)和6.6%(44/666),盐酸伊立替康分别为5.9%(39/666)和4.8%(32/666),培美曲塞二钠分别为2.1%(14/666)和4.4%(29/666),奥沙利铂分别为2.9%(19/666)和2.3%(15/666);盐酸多柔比星分别为2.0%(13/666)和2.1%(14/666),盐酸表柔比星分别为0.9%(6/666) 和0.8%(5/666),异环磷酰胺分别为0.3%(2/666)和0.2%(1/666),顺铂分别为0.0%和0.2%(1/666),盐酸米托蒽醌分别为0.2%(1/666)和0.0%^[1,4]. ...

Rolapitant:first global approval

2015

et al Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer:two randomised,active-controlled,double-blind,phase 3 trials

2015

Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer:a randomised,active-controlled,double-blind,phase 3 trial

2015