氯吡格雷和阿司匹林是目前最常用的抗血小板治疗药物,常用于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)后患者,预防其再次发生心肌梗死。患者服用氯吡格雷和(或)阿司匹林,胃肠道不良反应,如消化不良、胃肠道出血等常明显增加。因此,联用奥美拉唑等质子泵抑制药(proton pum pinhibitor, PPI)便成为临床常规。氯吡格雷与PPI的相互作用得到大量研究,也一直存在争议。有研究认为PPI药物可有效缓解氯吡格雷的消化道不良反应,且不会降低其疗效^[1-2],也有截然相反的结论,认为二者联用会发生药物相互作用,PPI会降低氯吡格雷的抗血小板作用,增加患者心脑血管不良事件的风险,其中奥美拉唑的抑制作用更明显^[3-4]。作为临床常用的处方药,氯吡格雷和奥美拉唑用药人群非常庞大,因此有必要探讨二者联用的合理性,从而为临床更合理、安全、有效地使用药物提供参考和指导。

氯吡格雷是一种具有血小板聚集抑制作用的噻吩吡啶类衍生物,1998年6月在美国首次上市,在我国上市的时间为2001年8月,主要用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。氯吡格雷为前体药物,其本身并不具有抗血小板活性,必须通过肝脏细胞色素P₄₅₀(cytochrome P₄₅₀, CYP)酶,主要为其同工酶CYP2C19代谢为活性产物,从而选择性、不可逆与血小板表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体P2Y12结合,抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化,进而抑制血小板聚集^[5]。氯吡格雷的活性还受到CYP2C19基因多态性的影响^[6],对于存在CYP2C19基因突变的患者,氯吡格雷的抗血小板活性会有所下降,而心血管事件风险将提高。同时CYP2C19基因的人群突变率呈现东方人较西方人高的现象:在东亚和中国人群中,24%存在功能减弱的CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3基因;在高加索人群中, 2%~5%为功能减弱的CYP2C19*2/*2基因型^[7]。

奥美拉唑是一种具有脂溶性的PPI,为取代的苯并咪唑化合物,呈弱碱性,易浓集于酸性环境中,口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中,并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式,然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H⁺-K⁺-ATP酶(又称质子泵)的巯基不可逆性结合,生成亚磺酰胺与质子泵的复合物,从而抑制该酶活性,阻断胃酸分泌的最后步骤,强而持久地抑制胃酸分泌,临床主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及幽门螺杆菌等引起的胃肠道疾病的治疗。奥美拉唑主要在肝内通过CYP酶完成代谢,参与其中的同工酶主要为CYP2C19和CYP3A4,同时也可抑制CYP2C19对其自身的催化代谢作用。除奥美拉唑外,目前还有多种PPI用于临床:兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。各种PPI对CYP2C19的竞争性抑制作用存在一定差异,对主要心血管事件的影响也不同,有报道兰索拉唑最高,奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑次之,泮托拉唑最小^[8-9]。

从药物代谢角度分析,氯吡格雷为无活性的前体药,需经过CYP2C19和CYP3A4代谢为活性产物,而奥美拉唑也主要通过CYP2C19在肝脏代谢,故二者合用时共同竞争CYP2C19的同一结合位点,奥美拉唑通过对CYP2C19的竞争性抑制从而降低氯吡格雷的抗血小板作用,使得心脑血管不良事件的风险增加。

近几年,美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关PPI类药品的安全性信息,警示此类药品与氯吡格雷的药物相互作用,美国和加拿大已经修改后者的说明书,提示患者避免合并使用对其有效性具有较强或中等抑制作用的PPI,如奥美拉唑。我国国家食品药品监督管理总局2013年5月31日发布《药品不良反应信息通报》(第55期),提醒医务人员和患者警惕PPI与氯吡格雷的相互作用。

氯吡格雷(商品名:波立维)说明书中“药物相互作用”项说明:奥美拉唑80 mg,每日一次,与氯吡格雷同服或间隔12 h服用,均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%(负荷剂量)和40%(维持剂量),这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%(负荷剂量)和21%(维持剂量)。埃索美拉唑与氯吡格雷可能会产生类似的相互作用,因此不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用,说明书中还列举其他抑制CYP2C19的药物:氟伏沙明、氟西汀、吗氯贝胺、伏立康唑、氟康唑、氯苄匹啶、环丙沙星、西咪替丁、卡马西平、奥卡西平、氯霉素,并增加有关奥美拉唑和其他的CYP2C19酶抑制药会与氯吡格雷相互作用的警告。

目前,对已确诊的ACS或PCI术后需要长期服用氯吡格雷的患者,建议根据以下两点来防治消化道溃疡和(或)出血风险。①氯吡格雷作为一线药物,用于预防已确诊的ACS或PCI术后患者心、脑血管不良事件的再发生,有适应证的患者应坚持长期服用,但同时应对这些患者,尤其是老年患者的胃肠道出血风险因子进行评估:是否合并幽门螺杆菌感染;有无消化道出血史;是否在合用非甾体类抗炎药、类固醇类药物或其他抗血小板药物等。对存在上述胃肠道出血风险因子的患者,建议服用氯吡格雷时合用PPI。②根据已有的基础和临床研究数据,奥美拉唑对氯吡格雷的抗血小板抑制作用较强,而泮托拉唑较小^[10],一方面可能因为其在代谢过程中有1个转硫基作用,对CYP依赖性酶的抑制作用比较弱,对该酶代谢的其他合用药物影响较小,同时泮托拉唑还具有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路,当有其他药物在Ⅰ相代谢时,它可通过Ⅱ相旁路代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用^[11]。因此,对于服用氯吡格雷的同时需要合用PPI的患者,不推荐使用奥美拉唑,建议选用泮托拉唑^[7]。

ACS和PCI术后患者常常需要服用氯吡格雷和(或)阿司匹林来预防再次心肌梗死的发生,PPI与之合用,有利于减少胃肠道不良反应的发生。但仍有大量研究显示,PPI与氯吡格雷联用,会降低后者的抗血小板效应,增加心血管不良事件发生率。尽管这样,为了尽量降低ACS和PCI术后患者再次心血管不良事件的发生风险,临床医生仍需谨慎联用氯吡格雷和PPI,一方面要全面评估患者使用PPI的必要性,另一方面,在确需使用时,尽量选用对CYP2C19竞争性抑制作用弱的泮托拉唑。