盐酸万古霉素由礼来制药公司发明,是一种结构复杂的糖肽类抗菌药物,能专一地抑制肽聚糖的生物合成,主要用于治疗葡萄球菌特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统性感染,是用于治疗革兰阳性菌感染的特殊使用级抗菌药物^[1]。由于早期万古霉素制剂的纯度低、杂质多,易产生红人综合征、肾毒性、耳毒性等。近年来随着分离纯化技术的发展,产品的纯度已经大幅提高^[2],目前荨麻疹、颜面潮红、静脉炎、血管疼痛等相关的不良反应的发生率<0.1%^[3],但是对于一些体质敏感的特殊人群,上述不良应在临床实践中仍可遇到,但对于上述罕见不良反应的处理研究较少。笔者主要通过更换溶媒配方,使用维生素C注射液调节盐酸万古霉素注射液的pH值,从而降低了药物对静脉的刺激性,现将相关病例报道如下。

患儿 ,男,13岁。3年前因无明显诱因下出现口腔溃疡及左手手背部出现红斑前往当地医院就诊,考虑为多形红斑,扁平苔藓可能,予以氢化可的松等药物治疗。患儿经糖皮质激素治疗后未见好转,并出现四肢及躯干部位多发砺壳样角化性斑块,上覆较厚鳞屑,无明显瘙痒疼痛,考虑为银屑病并给予外用药物治疗。之后患儿病情继续进展,龟头出现黏膜水疱并出现糜烂,既而出现趾及指甲部位无痛性红肿,同时出现甲增厚失去光泽。在当地医院予以抗菌药物、维生素等治疗后未好转,既而出现双侧结膜炎,足跟出现糜烂溃疡伴黄色炎性分泌物,趾及指甲可见增厚,甲皱襞出可见无痛性红肿,无明显关节肿胀疼痛,畸形。患儿遂至我院就诊,考虑为Reiter病。

患儿予柳氮磺胺吡啶0.75 g,tid ,po,米诺环素(美满霉素)50 mg, bid, po,皮疹稍有好转,但进展缓慢,故于2013年3月起加用甲氨蝶呤每周15 mg口服,同时柳氮磺胺吡啶减量至0.5 g,tid ,po。因患者出现呕吐、腹痛等消化道症状,故2013年3月起甲氨蝶呤改为10 mg每周1次口服,患儿皮疹好转后出院门诊随访,依据病情调整药物用量,目前甲氨喋呤10 mg 每周1次,柳氮磺胺吡啶0.25 g,tid ,po。2013年因病加重先后使用过环孢素、甲泼尼龙等药物治疗,并进行过血浆置换等治疗方式,先后使用过亚胺培南西司他丁、头孢地尼等抗菌药物抗感染治疗。患者本次因口唇糜烂入院,诊断为Reiter病。

Reiter病是以尿道炎、结膜炎、关节炎三联征为特点的多系统性疾病,临床少见,反复发作者治疗困难,该病与自身免疫相关,其治疗原则主要为使用免疫抑制药,目前也可尝试通过骨髓移植的方式进行治疗^[4]。该患儿在由于皮肤黏膜破损以及前期长时间使用免疫抑制药治疗,近3个月来患儿胸部X线片提示肺炎,痰培养始终提示金黄色葡萄球菌优势生长,药敏试验提示为耐甲氧西林菌株,对万古霉素敏感,最小抑菌浓度(MIC)为1 mg·L^-1。由于患儿的肺部、皮肤感染迁延不愈,白细胞仅为2.30×10⁹·L^-1,前期使用替考拉宁治疗无效,无法进一步接受高强度的免疫抑制治疗以及骨髓移植治疗,故临床药师参与会诊积极协助诊治。

根据2015年《抗菌药物临床应用指导原则》,对于MRSA感染的患者,首选万古霉素抗感染,给予患儿万古霉素1 g+5%葡萄糖注射液250 mL每12 h 1次静脉滴注,静脉滴注时间为1 h。上述医嘱使用1 d后患儿出现面部红斑、瘙痒、双手肿胀感不良反应。药师会诊后根据以往经验,采用降低输液速度、浓度,将静脉滴注时间延长至2.5~3.0 h。经上述措施处理后患儿诉静脉疼痛较前减轻,但仍稍感不适,经上述10 d延长静脉滴注时间的万古霉素给药方案治疗,由于患儿上述不良反应再次加重以至于无法耐受,医师再次邀请药师会诊讨论能否换用其他抗菌药。

仔细询问患儿不良反应发生经过,其主诉输注其他液体时静脉无明显不适,只有输注万古霉素时便会先出现静脉疼痛,之后再发生面部潮红等红人综合征现象。药师认为这可能与药物的局部刺激性有关。注射剂的要求通则包括以下几点:无菌、无热原、澄明度、pH值、渗透压、安全性、稳定性、降压物质、不溶性微粒。在临床实践过程中药师能够干预用药的环节往往只有澄明度、pH值、渗透压环节。为了进一步明确患者对万古霉素产生上述不良反应的原因,笔者对万古霉素葡萄糖注射液进行了pH值检测,发现其pH值仅为3.0,远低于《中华人民共和国药典》中的推荐范围。《中华人民共和国药典》对注射剂的pH值要求为注射剂的pH值与血液应相等或接近,一般应控制在pH值 4~9范围内。为了进一步明确患者主诉的静脉疼痛是否与pH值有关,药师进行了体外溶媒试验并付诸临床实践:5%葡萄糖注射液pH值4.04,0.9%氯化钠注射液pH值4.72,乳酸钠林格注射液pH值6.18,5%葡萄糖注射液100 mL+万古霉素0.5 g pH值3.00(有刺痛感),氯化钠注射液100 mL+万古霉素0.5 g pH值3.50,乳酸钠林格注射液250 mL+万古霉素0.5g pH值5.72,维生素C注射液pH值6.26,氯化钠注射液100 mL+5%碳酸氢钠1 mL pH值7.20,氯化钠注射液100 mL+维生素C 2 mL+5%碳酸氢钠1 mL pH值6.47,氯化钠注射液100 mL+维生素C 2 mL+万古霉素0.5 g pH值5.82。

根据浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的万古霉素(来可信)药品说明书记载,万古霉素可以与5%葡糖糖注射液,0.9%氯化钠注射液,乳酸钠林格注射液,Nomosol-M注射液,IsolyteE,醋酸钠林格注射液配伍。因此药师尝试改变溶媒,使用乳酸钠林格注射液250 mL+万古霉素1 g静脉滴注,更换溶媒后患儿无明显静脉刺痛、面部红斑、瘙痒、双手肿胀感的不良反应。经上述方案治疗1周后,呼吸科会诊建议联合使用头孢曲松抗感染,因头孢曲松与乳酸钠林格注射液有明确的配伍禁忌,因此药师在查阅文献以及体外溶媒pH值试验的基础上,最终会诊意见为0.9%氯化钠注射液100 mL+维生素C注射液0.4 g(2 mL)+盐酸万古霉素0.5 g,每8 h 1次,静脉滴注。

在使用上述0.9%氯化钠溶液+维生素C+万古霉素的抗感染处方继续治疗26 d后,患儿痰液中连续2次未再检出金黄色葡萄球菌。在上述长时间使用万古霉素的过程中患儿同样无明显静脉刺痛、面部红斑、瘙痒、双手肿胀感的不良反应。通过上述积极的长疗程抗菌药物治疗后,患儿的感染得到有效控制,环磷酰胺等免疫抑制药的使用亦有效控制了Reiter的皮肤病变。患儿经过长达195 d的住院治疗后原发疾病以及感染得到有效控制,出院后立即转入血液科骨髓移植病房等待进一步的骨髓移植治疗。

万古霉素自1958年问世以来,作为治疗MRSA最常用的糖肽类抗菌药物已经应用了50余年, 万古霉素的肾毒性反应最初主要是所含杂质太多所致,曾有人称其为“密西西比泥浆”^[5]。自1986年后,随着发酵提取技术的发展,特别是高效液相层析技术的应用,万古霉素的纯度已由70%提高到约95%,显著减少了其不良反应,尤其是肾毒性^[6]。但本病例中的患儿产生的静脉疼痛,之后再发生面部潮红等红人综合征却与万古霉素输液的pH值有关,pH值越低,其产生的不良反应越明显。

根据《中华人民共和国药典》2010年版以及其他国家的药品标准,注射用盐酸万古霉素的质量要求为1 mg的效价不低于1 000万单位,5万单位·mL的水溶液pH值应为2.5~4.5,说明其具有很强的酸性^[7]。根据国际权威的Trissel’s 注射药物相容手册记载^[8],万古霉素在pH值2~10的范围内的降解途径主要为脱酰氨基反应,万古霉素最稳定的环境为pH值 3~5或者pH值 3.0~5.5。稳定性实验表明1 mg·L^-1万古霉素与24 ℃环境下,分别放置于pH值1.4,5.6以及7.1的缓冲液中观察其含量变化,实验表明24 h内含量几乎无明显变化,5 d后pH值1.4环境中万古霉素降解19%,pH值5.6环境中万古霉素降解10%,pH值7.1环境中万古霉素降解11%。万古霉素的强酸性可导致多种配伍禁忌,特别是与碱性药物。例如礼来制药公司生产的万古霉素说明书就明确记载了其与氨茶碱、氟尿嘧啶存在配伍禁忌。

通过比较我院两种品规的万古霉素说明书可以发现不同,厂家的制剂配方存在细微的差异。礼来制药公司生产的万古霉素主药成分为万古霉素,辅料为氮气,规格为500 mg,浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产的万古霉素药品说明书主药成分为万古霉素,辅料为维生素C,规格为50万U。这表明两者的生产工艺略有差异,进口制剂为充氮惰性气体保护工艺,国产工艺则为维生素C抗氧化保护工艺。这也说明了维生素C与万古霉素的兼容性得到我国药政部门批准、认可。笔者在临床中使用维生素C注射液调整万古霉素注射液pH值有其合法依据。

依据《中华人民共和国药典》2010年版规定,维生素C注射液pH值应为5.0~7.0^[9],因为维生素C分子中有烯二醇结构,显强酸性,注射时刺激性大,产生疼痛。因此一个典型的维生素C注射液的处方为,维生素C(主药)104 g,依地酸二钠(络合剂)0.05 g,碳酸氢钠(pH值调节剂)49 g,亚硫酸氢钠(抗氧剂)2.0 g,注射用水加至1 000 mL,用二氧化碳将注射用水,至饱和,调节药液pH值6.0~6.2^[10]。这表明维生素C注射液是由抗坏血酸-碳酸氢钠-二氧化碳构成的弱酸弱碱盐溶液,这种溶液剂已经具备了构成pH值缓冲液的充分条件。因此使用维生素C注射液调节万古霉素的pH值只需要很少的剂量就能中和万古霉素的酸性,并且相对于乳酸钠林格注射液或者直接使用碳酸氢钠相比,还具有以下优点:

①维生素C注射液添加量较宽松,添加过程中无需监测pH值,也无需任何酸碱指示剂,即使过量添加最多只能把pH值调整到6附近,不至于影响万古霉素的稳定性,而5%碳酸氢钠注射液碱性太强,一旦过量就有可能把输液pH值>7从而影响万古霉素的稳定性,其添加量难以掌握。

②维生素C注射液不含钙离子,配伍稳定性好,而且有新昌制药厂生产的万古霉素说明书以及国家药政部门的批件作背书。乳酸钠林格注射液中的钙离子恰巧是造成许多配伍禁忌的主要原因,例如头孢曲松的辅料碳酸钠就可以与乳酸钠林格注射液形成碳酸钙沉淀,中国药政部门通知严禁头孢曲松与任何含钙溶液混合使用^[11]。

③维生素C不增加晶体渗透压,可以与葡萄糖注射液合用以补充细胞内液,不增加外周循环血容量,这一点对于心力衰竭、长期使用糖皮质激素、水钠潴留的患者尤为适用,即使糖尿病患者也可以追加胰岛素,胰岛素与万古霉素同样有良好的相容性。而乳酸钠林格注射液平时极少作为抗菌药物溶媒使用,其主要用途是外科手术、失血后的循环血容量减少后的快速扩容,主要用于补充细胞外液,增加晶体渗透压。

在使用维生素C注射液作为万古霉素的pH值调节剂过程中,需要注意的是维生素C注射液的单日总用量不宜过大,每袋输液中只需要维生素C注射液约2 mL即可纠正万古霉素的强酸性。长时间使用维生素C>2 g·d^-1后突然停药会引起药物的戒断反应,应逐渐减量直至完全停药。如果患者有使用维生素C的禁忌证,则可以使用全静脉营养液(total parenteral nutrition,TPN)冲配万古霉素,根据Trissel’s 注射药物相容手册记载,万古霉素与TPN同样有良好的相容性^[8],TPN主要由葡萄糖、电解质、氨基酸、脂肪乳剂、维生素组成,其中的氨基酸成分同样可以起到良好的缓冲作用。

查阅国内常用的365种静脉药物配伍速查表,以及美康用药专论中确实记载了配伍禁忌,但需要注意的是配伍禁忌与药品的厂家、辅料、生产工艺、配伍浓度之间有一定相关性。上述药物配伍速查表中并没有给出相关的中文文献出处,笔者也没有查到相关的外文资料。国家食品药品监督管理总局批准的来可信注射用万古霉素工艺中已经包含了维生素C,从而否定了上述传统观念。即使最近的文献综述也仅仅提及了万古霉素与头孢哌酮钠/舒巴坦钠、哌拉西林钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/他唑巴坦钠、头孢他定、美罗培南、美洛西林、琥珀酰明胶、呋塞米注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用泮托拉唑钠、注射用夫西地酸钠、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、羟乙基淀粉混合时会产生配伍白色浑浊反应^[12]。上述配伍反应的原因主要分为两大类:①两种酸碱度pH值相差过于悬殊的液体混合是诱发药品溶解度降低、沉淀、结晶反应的重要诱因。例如强碱性的呋塞米以及带有碳酸钠辅料的质子泵抑制药、头孢菌素、青霉素类药品。②盐酸万古霉素的强酸性破坏了高分子胶体液的稳定性,这主要表现在多烯磷脂酰胆碱、羟乙基淀粉、琥珀酰明胶。因为盐酸万古霉素过低的pH值与盐酸万古霉素中的大量氯离子形成了过高的离子强度,破坏了胶体的ξ电位从而导致了胶体发生盐析、沉淀反应。而维生素C的注射液并不存在上述两方面引起万古霉素配伍沉淀反应的诱因。