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医药导报
医药导报, 2016, 35(增刊): 43-46
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.z1.021
加味四君子汤治疗肌萎缩侧索硬化的临床研究*
暴洁1, 符茂东2, 沈冰洁2, 朱旭莹2
1.复旦大学附属中山医院中医内科,上海 200433
2.上海中医药大学附属曙光医院,上海 200021

作者简介 暴洁,女,硕士,主要从事中西医结合治疗肌萎缩侧索硬化症临床研究。
基金资助: 上海市卫生局科研课题(20124087)
中图分类号: R286     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2016)08增-0043-04
摘要:

目的 观察加味四君子汤治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的临床疗效。方法 采用随机对照法将48例ALS患者分为治疗组和对照组各24例。治疗组采用西医基础治疗+加味四君子汤(加味四君子汤采用中药颗粒剂,每次一剂,水调服,每日服用一次)。对照组采用西医基础治疗。60 d为一个疗程,共治疗3个疗程。随访至6个月。分别以治疗2个月,治疗4个月为时间节点,对两组患者进行观察,以ALS中医脾虚症状轻重程度评分评价加味子君子汤对于ALS患者的临床疗效。结果 对照组有3例患者脱落,ALS中医脾虚症状总评分组间差异有统计学意义(P<0.05),各时间点治疗组评分均低于对照组,随着时间延长,治疗组恶化趋势不明显,对照组有恶化趋势。主要症状中,气短评分组间疗效差异有统计学意义(P<0.05),各时间点治疗组评分均低于对照组,随时间延长治疗组评分无明显变化,对照组有恶化趋势;神疲评分组间差异有统计学意义(P<0.05),各时间点治疗组评分均低于对照组,在治疗2,4个月时治疗组随时间延长有越好的趋势,治疗6个月时症状有所反复,但较治疗前恶化趋势不明显,而对照组随时间延长有恶化趋势。最终收集完整数据45例,治疗组24例,对照组21例,试验过程中无不良反应发生。结论 加味四君子汤联合西医基础治疗ALS,中医脾虚总体症状尤其是对气短、神疲等有明确的延缓作用。疗效优于单纯西医基础治疗。
关键词: 加味四君子汤 ; 脾胃亏虚 ; 益气健脾法 ; 肌萎缩侧索硬化 ; 估计方程 ; 广义

Abstract:

肌萎缩侧索硬化(amytrophic lateral sclerosis,ALS)是运动神经元病中最常见的类型,是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进展性变性疾病[1]。该病患者无论最初累及上或下运动神经元,最终均表现为上、下运动神经元损害并存。因ALS患者最突出的临床特点即为肌无力、肌萎缩,因此在中医学中,当将其归属于“痿病”范畴。此外我院神经内科通过大量临床观察发现,大多ALS患者均存在不同程度的脾虚症状,并根据中医学中“脾主四肢”理论,及《素问 痿论》中“治痿独取阳明”的经典治法,选用益气健脾的代表方四君子汤加味对48例ALS患者进行随机对照研究,现在将研究结果报道如下。

1 资料与方法
1.1 临床资料

本次研究共纳入患者48例,均为2013~2014年在上海中医药大学附属曙光医院神经内科就诊的门诊及住院患者。诊断标准:参照1998年世界神经病学联盟推荐的E1 Escorial诊断标准[2]。根据《中医病证诊断疗效标准》[3]及《国家中药新药临床试验指导原则》[4],选择脾胃亏虚证作为观察证型。主症:肢体无力,肌肉萎缩,气短乏力,言语不清;次症:食少、腹胀,形体消瘦,面色暗淡无华,神疲。主症≥2项,次症≥2项。纳入标准:①自愿加入本试验,并签署“知情同意书”者。年龄18~75岁,男女不限。符合西医和中医诊断标准。用力肺活量(FVC)≥60%的预测值。从出现症状后的6个月内有疾病进展的证据,但病程不超过5年。排除标准:①已接受该疾病中药治疗,可能影响本研究的效应指标观测者;②入组前3个月内任何类型机械通气或辅助供氧气超过16 h·d-1;③合并心血管、脑血管、肝、肾、造血、消化系统等严重疾病或精神病患者;④不能按要求随访者;⑤过敏体质或多种药过敏的患者;⑥孕妇或哺乳期妇女。剔除标准:符合下列情况之一者,作剔除处理。①入组后发现受试者不符合纳入标准的病例;②纳入后未按规定方案接受治疗或服用其他可能对试验结果造成影响的药物;③失访者。治疗组与对照组入组前基线数据经统计学比较,差异均无统计学意义(P<0.05),可以认为两组患者在基线水平上中医脾虚症状评分总分及各项评分均具有可比性。见表1。

将48例患者随机分为治疗组和对照组各24例,在观察过程中,对照组2例患者失访,1例患者因入组2个月后发现被误诊为ALS,故不符合纳入标准而被剔除。最终完整病例45例(治疗组24例,对照组21例)。

1.2 治疗方法

两组患者均接受西医基础治疗[5],治疗组叠加用加味四君子汤:采用中药颗粒剂,每次一剂,水调服,每日服用一次。60 d为一个疗程,共治疗3个疗程。随访至6个月。分别以治疗2个月,治疗4个月为时间节点,对两组患者进行观察对比。

1.3 观察指标

安全性指标:血、尿、粪常规,肝、肾功能,心电图;疗效性指标:ALS中医脾虚症状轻重程度评分(根据《中医病证诊断疗效标准》及《国家中药新药临床试验指导原则》制定评分):主要包括肢体乏力、肌肉萎缩、气短、言语不清、面色暗淡、食少、腹胀、神疲、形体消瘦,分为无、轻、中、重4级,分别记0,1,2,3分。

表1 两组患者治疗前基线比较总表

表1 两组患者治疗前基线比较总表

1.4 统计学方法

资料汇总后,使用SPSS15.0版统计软件完成数据统计。不符合正态分布的计量资料及等级资料采用秩和检验;计数资料进行卡方检验,对于重复测量计数资料采用广义估计方程进行统计分析。

2 结果
2.1 中医脾虚症状总分广义估计方程比较结果

见表2,3。经广义估计方程分析,治疗组和对照组比较结果:Wald χ2=5.725,P<0.05,组间差异有统计学意义,可认为两组中医脾虚症状疗效不同。参数估计OR=0.310,95%可信区间CI=(0.119,0.809),治疗组临床疗效优于对照组。

表2 两组中医脾虚症状总分时间、组间及时间组间交互作用结果
变异来源 Wald卡方 df Sig.
组间变异 5.725 1 0.017
组内变异
时间 43.115 3 <0.001
组间+时间 14.405 3 0.002

表2 两组中医脾虚症状总分时间、组间及时间组间交互作用结果

表3 治疗组与对照组中医脾虚症状总分时间效应广义估计方程结果
组别 参 数 B 标准误 95%CI 假设检验
下限 上限 Wald卡方 df Sig.
对照组 治疗6个月=4 1.802 0.3575 1.101 2.503 25.410 1 <0.001
治疗4个月=3 1.188 0.2411 0.514 1.459 16.735 1 <0.001
治疗2个月=2 0.467 0.1314 0.142 0.656 9.225 1 0.002
治疗前=1 0
治疗组 治疗6个月=4 0.665 0.3557 -0.033 1.362 3.491 1 0.062
治疗4个月=3 -0.114 0.2758 -0.655 0.426 0.171 1 0.679
治疗2个月=2 -0.367 0.2172 -0.792 0.059 2.851 1 0.091
治疗前=1 0

表3 治疗组与对照组中医脾虚症状总分时间效应广义估计方程结果

重复测量时间比较结果:Wald χ2=43.115,P<0.01,随访时间差异有统计学意义,两组治疗不同时间中医脾虚症状总分不同。

重复测量时间和组间因素交互作用结果:Wald χ2=14.405,P<0.05,随访时间与组别间交互作有统计学意义,两组间随时间延长而中医脾虚症状总分变化趋势不同。因此,将组别进行拆分后,对治疗组与对照组中医脾虚症状总分变化趋势分别进行比较。

与治疗前相比,治疗组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=2.851,0.171和3.491,治疗2个月时P>0.05,治疗4个月P>0.05,治疗6个月P>0.05,说明随着治疗时间延长,治疗组中医脾虚症状总分变化趋势不明显。

与治疗前相比,对照组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=9.225,16.735和25.410,治疗2个月时P<0.05,治疗4个月与治疗6个月均P<0.001,说明治疗不同时间中医脾虚症状总分不同。治疗2个月OR=1.490,95%CI=(1.152,1.928);治疗4个月OR=2.681,95%CI=(1.671,4.300);治疗6个月OR=6.062,95%CI=(3.008,12.217)。表明随着治疗时间的延长,对照组中医脾虚症状总分有恶化的趋势。

2.2 治疗前后两组气短评分广义估计方程比较结果

见表4,5。经广义估计方程分析,治疗组和对照组比较结果:Wald χ2=11.991,P<0.05,组间差异有统计学意义,可认为两组对气短症状的疗效不同。参数估计OR=0.161,95%CI=(0.057,0.453),可以认为治疗组对气短症状的疗效优于对照组。

表4 两组气短评分时间、组间及时间组间交互作用结果
变异来源 Wald卡方 df Sig.
组间变异 11.991 1 0.001
组内变异
时间 28.382 3 <0.001
组间*时间 10.559 3 0.014

表4 两组气短评分时间、组间及时间组间交互作用结果

表5 两组气短评分时间效应广义估计方程结果
组别 参 数 B 标准误 95%CI 假设检验
下限 上限 Wald卡方 df Sig.
对照组 治疗6个月=4 -2.286 0.373 4 -3.018 -1.555 37.489 1 <0.001
治疗4个月=3 -1.359 0.315 6 -1.978 -0.740 18.543 1 <0.001
治疗2个月=2 -0.473 0.234 0 -0.932 -0.015 4.088 1 0.043
治疗前=1 0
治疗组 治疗6个月=4 -0.720 0.498 2 -1.697 0.256 2.090 1 0.148
治疗4个月=3 -0.194 0.433 0 -1.043 0.655 0.201 1 0.654
治疗2个月=2 0.211 0.364 1 -0.502 0.925 0.337 1 0.562
治疗前=1 0

表5 两组气短评分时间效应广义估计方程结果

重复测量时间比较结果:Wald χ2=28.382,P<0.001,随访时间差异有统计学意义,两组治疗不同时间的气短评分不同。

重复测量时间和组间因素交互作用结果:Wald χ2=10.559,P<0.05,随访时间与组别间交互作有统计学意义,可认为两组间随时间延长而气短评分变化趋势不同。因此,将组别进行拆分后,对治疗组与对照组气短评分变化趋势分别进行比较。

与治疗前相比,治疗组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=0.337,0.201和2.090,治疗2个月时P>0.05,治疗4个月P>0.05,治疗6个月P>0.05,说明随着治疗时间的延长,治疗组气短评分变化趋势不明显。

与治疗前相比,对照组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=4.088,18.543和37.489,治疗2个月时P<0.05,治疗4个月与治疗均6个月P<0.001,说明治疗不同时间的中医脾虚症状总分不同。治疗2个月OR=0.623,95%CI=(0.394,0.986);治疗4个月OR=0.257,95%CI=(0.138,0.477);治疗6个月OR=0.102,95%CI=(0.049,0.211)。表明随着治疗时间延长,对照组气短评分有恶化趋势。

2.3 治疗前后两组神疲评分广义估计方程比较结果

见表6,7。

表6 两组气短评分时间、组间及时间组间交互作用结果
变异来源 Wald卡方 df Sig.
组间变异 9.980 1 0.002
组内变异
时间 18.09 8 3<0.001
组间*时间 25.92 1 3<0.001

表6 两组气短评分时间、组间及时间组间交互作用结果

表7 两组气短评分时间效应广义估计方程结果
组别 参 数 B 标准误 95%CI 假设检验
下限 上限 Wald卡方 df Sig.
对照组 治疗6个月=4 -2.102 0.4235 -2.989 -1.2162 1.607 1 <0.001
治疗4个月=3 -1.196 0.3501 -1.882 -0.5101 1.674 1 0.001
治疗2个月=2 -0.663 0.2443 -1.142 -0.184 7.365 1 0.007
治疗前=1 0
治疗组 治疗6个月=4 0.586 0.3631 -0.126 1.297 2.604 1 0.107
治疗4个月=3 0.953 0.3636 0.240 1.655 6.865 1 0.009
治疗2个月=2 0.733 0.2870 0.171 1.296 6.523 1 0.011
治疗前=1 0

表7 两组气短评分时间效应广义估计方程结果

经广义估计方程分析,治疗组和对照组比较结果:Wald χ2=9.980,P<0.05,组间差异有统计学意义,两组治疗对神疲症状的疗效不同。参数估计OR=0.214,95%CI=(0.082,0.557),可以认为治疗组临床疗效优于对照组。

重复测量时间比较结果:Wald χ2=18.098,P<0.001,随访时间差异有统计学意义,两组治疗不同时间的神疲评分不同。

重复测量时间和组间因素交互作用结果:Wald χ2=25.921,P<0.001,随访时间与组别间交互作有统计学意义,可认为两组间随时间延长而神疲评分变化趋势不同。因此,将组别进行拆分后,对组间趋势分别进行比较。

与治疗前相比,治疗组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=6.523,6.865和2.604,治疗2个月时P<0.05,治疗4个月P<0.05,治疗6个月P>0.05,说明治疗组在治疗2个月与治疗4个月时较治疗前神疲评分不同,治疗6个月时较治疗前神疲评分相同。治疗2个月OR=2.082,95%CI=(1.186,3.654);治疗4个月OR=2.592,95%CI=(1.271,5.287);治疗6个月OR=1.797,95%CI=(0.882,3.660)。表明在治疗开始的前4个月神疲评分有越好的趋势,但到治疗6个月时神疲评分又有所加重,但较治疗前相当,无明显恶化。

与治疗前相比,对照组治疗2个月、治疗4个月和治疗6个月的Wald χ2=7.365,11.674和21.607,治疗2个月时P<0.05,治疗4个月P<0.05,治疗6个月P<0.001,说明对照组治疗不同时间的神疲评分不同。治疗2个月OR=0.515,95%CI=(0.319,0.832);治疗4个月OR=0.302,95%CI=(0.152,0.600);治疗6个月OR=0.122,95%CI=(0.05,0.296)。表明随着治疗时间延长,对照组神疲评分有恶化趋势。

3 讨论

目前西医对该病缺乏特效治疗手段。许多在动物实验中被认为有效的药物,亦在II/III期临床试验中淘汰。目前唯一被美国FDA批准的用于ALS治疗确实有效的抗兴奋性氨基酸毒性药物——利鲁唑,也因其价格昂贵,且仅能使生存期延长2至3个月[6],很难普遍应用于临床。

在本研究中,笔者采用益气健脾的代表方“加味四君子汤”对ALS患者进行干预,应用广义估计方程的统计方法对数据进行统计分析,解决了重复测量资料的纵向数据的比较问题,并且有效控制重复测量因素及其它影响因素,将组间疗效是否有差异进行分析。最终发现在中医脾虚症状方面,治疗组对ALS患者中医脾虚症状的进展有延缓作用。并在气短及神疲症状的分项评价中,治疗组表现出了明确的优于对照组的疗效。因此,通过本次试验可以得出,在延缓ALS的脾虚症状进展方面,加味四君子汤联合西医基础治疗疗效优于单纯西医基础治疗。

但由于研究时间较短,暂未能对其生存期进行观察,且研究的主要评价方法为症状评分,存在较强的主观性,尚缺乏客观指标进行分析评价,且样本量较小,对于一些可能存在的差异,未能得到统计学检验的支持。尚待今后扩大样本量,完善统计学方法,延长观察随访时间,跟踪生存情况等,并按照循证医学的要求进一步进行临床试验,期望获得更为显著的研究结果。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
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[3] 上海卫生局.上海市中医病证诊疗常规[M]. 2版.上海: 上海中医药大学出版社,2003:87-89.
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[4] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则[M].北京: 中国医药科技出版社,2002:5.
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[5] ANDERSEN P M, BORASIO G D,DENGLER R,et al.Good practice in the management of amyotrophic lateral sclerosis: clinical guidelines. An evidence-based review with good practice points.EALSC Working Group[J]. Amyotroph Lateral Scler,2007,8(4):195-213.
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[本文引用:1]
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