胃癌是世界第四大肿瘤,也是肿瘤相关死亡的第二大原因,在亚太地区包括中国非常普遍^[1]。一般而言,胃腺癌通常经历炎症、肠上皮化生、异型增生、癌症等阶段,这种胃癌发展阶段被称为Corra极联^[2]。萎缩性胃炎和肠上皮化生被认为是胃癌发生的高危因子,而胃上皮内异型增生被认为是胃癌发展的倒数第二阶段^[3-4]。因此更好地理解胃癌的临床及病理学特点有助于更好的防治胃癌,随着内镜检查的普及,胃癌前病变的发现也增加^[5]。

胃腺癌的患病率具有明显的地区差异。据报道,西方国家的患病率为0.50%~3.75%,而亚洲胃癌高发国家为9%~20% ^[6-8]。有些胃癌前病变可发展为腺癌,而有些却在相当长的时期内保持不变^[9-10]。如果不考虑所使用的分类法,有些研究中观察者之间在胃上皮内异型增生的组织学评估上出现了分歧^[11-13]。因此针对本病的国际统一指南的出台出现了困难。笔者在本文中主要讨论近期胃低级别异型增生的最佳处理方案。

异型增生被明确定义为肿瘤性但是非浸润性损害,以区别于再生性改变^[14]。以前这一定义最初用于炎症性肠病,而现在被广泛用于整个消化道及其他的器官。GRUNDMANN^[15]首次使用了胃异型增生这一名词,世界卫生组织将异型增生定义为细胞异型性,异常分化以及结构紊乱^[6]。通常,将异型增生用来描述平坦或凹陷性的病变,而将腺瘤用来描述局限性有蒂或无蒂的隆起性病变。因此,WHO组织将腺瘤定义为包含了管状和/或绒毛状结构的并镶有异性增生上皮组织的轻度局限性新生物。另外,LEWIN^[16]将腺瘤定义为与炎症无关的且不论是否有蒂的,平坦或凹陷的局限性病变;而将异性增生定义为与潜在炎症相关的轻微瘤样病变。然而,大多数临床医生在实践中并不区分腺瘤与异型增生。

虽然胃上皮异型增生作为癌前病变的生物学潜在危险性已经清楚,但是这些病变的分级标准在不同的诊断方法中存在分歧。比如,日本研究将这些病变认定为临界点(Group 3 or 4),而胃腺瘤或异型增生在欧洲被广泛应用^[12,17]。因为在日本异型增生意味着癌,病理学家不愿意使用术语胃腺瘤与低级别胃异型增生^[18]。另外,具有低级和高级别异型细胞的上皮内瘤变被归入腺瘤或者癌^[19]。因此,在日本具有低级别异型性的腺瘤被用来取代异型增生。从日本学者观点出发,依据西方诊断标准诊断的具有低级别异型增生包括典型的小肠型及腺管结构的胃腺瘤在日本只能被诊断为无浸润性癌^[18]。维也纳胃黏膜异型增生分类标准被西方和亚洲国家推荐作为共识^[11,20]。在这一分类标准中,根据其异型细胞的程度或结构的复杂性,未侵入黏膜固有层的异型增生被归类为第3或4组^[9,11]。第3组为非侵入性的低级别瘤变,也称为低级别腺瘤或异型增生。现在,WHO建议使用非侵入性低级别和高级别上皮内瘤变等名称,并定义癌为侵入或超出固有层的病变。

尽管很多研究陈述了胃黏膜异型增生致癌危险性,但是其自然过程仍未明确^[21-23]。一项荷兰大型队列研究显示低级别异型增生的10年致癌危险性为3.9%^[24]。目前对于低级别异型增生自然过程的研究中的不同点主要因为所采用的诊断标准的不同,包括了分类及分级标准。其他的原因还包括活检标本的抽样误差,活检标本和内镜切除之间的差异,以及恶变率的变异等。正如之前提到的,具有高度细胞和结构异型性的非侵入性黏膜内瘤变在日本被定义为黏膜内癌,相同的病变在西方被诊断为高级别异型增生^[25]。在这些定义下,在日本被认为胃腺瘤的病变很少发展为癌^[18]。YAMADA等^[26]报道了一项48例胃腺瘤(38例低级别异型增生和10例高级别异型增生)平均4.7年的随访数据,37例低级别异型增生无组织学变化,剩下的发展为高级别异型增生。然而这样不活跃的进程可能受到选择偏倚以及在日本使用的不同低级别异型增生分类标准的影响。伴有侵入性癌的低级别异型增生在初次活检就被排除了。再有,一大批患者因为比较大的病变或者具有高度的恶变可能接受内镜或手术切除而被排除了。因此在此研究中一半的患者(19/38)病变<0.5 cm,大多数患者(76.3%,29/38)病变<1 cm。这一选择性偏倚导致低级别异型增生良好预后^[27]。相反,RUGGE等^[28]进行了一项前瞻性长程随访研究,目的是评估胃黏膜异型增生的临床病理特点。总共对118例非侵入性瘤变,包括了90例低级别异型增生进行了平均52个月的随访。在90例低级别异型增生的患者中,48例(53.3%)不再有病变,28例(31.1%)未有改变;然而14例(15.5%)进展为高级别异型增生和胃癌。

至今为止,少数研究确定胃黏膜异型增生作为癌变的预测因子^[29-31]。胃炎症是公认的胃癌危险因素^[32-33]。CORREA推准来评估低级别和高级别异型增生在内镜,病理及免疫表现中不同点的研究中确认胃黏膜病变的大小,颜色改变、溃疡损伤以及周围黏膜炎症指数和MUC6阳性表达是癌变的危险因素^[31]。因为不同诊断标准的运用和伦理的原因,目前很难确定低级别异型增生的自然过程。目前的观察性研究指出低级别异型增生致癌危险性相对很低^[26,28]。尽管如此,低级别异型增生能够发展为侵入性胃癌。因此,今后的研究需要了解低级别异型增生的自然史,从而确定其最佳治疗方法^[23,28,34]。

内镜活检在胃癌前病变分级和制定治疗方法时很重要。因为内镜活检标本并不能完全代表整个病变,所以在活检和内镜切除后做出的诊断之间存在明显的组织学差异,内镜技术的发展比如窄带放大内镜改进了胃病变的诊断准确率。然而内镜之前和内镜切除术后的诊断之间差异仍然存在^[35]。一些研究指出治疗前内镜活检对于获得准确的诊断不够。有研究回顾了285例最初被内镜活检诊断为低级别异型增生的患者^[36]。内镜切除术后,46例低级别异型增生(16.1%)表现为更高级别的病理学特征:22例(7.7%)高级别异型增生和24例高分化腺癌(8.4%)^[36]。在韩国的一项研究中,KIM等^[37]报道说运用活检诊断低级别异型增生的组织学差异率为18.7% (51/273)。在51例表现为更高级别病变的患者中,24例(8.8%)改为诊断腺癌。

内镜活检标本和内镜切除标本之间诊断差异导致经活检证实的低级别异型增生治疗方法并未最优化。因此,为制定低级别异型增生的最优治疗方法有必要明确导致这些差异的因素。当病变大小>2 cm,表面红斑以及凹陷型病变高度提示此病变高于低级别异型增生。多数研究报道了关于内镜诊断导致组织学差异相同的风险因素。KIM等 ^[37]报道内镜切除后病变的大小和自发性出血可以预测病理的越级;相反,黏膜发白是明确的阴性指标。CHO等^[27]认为病变大小>1 cm,凹陷性病变,出血与高级别异型增生和癌症高度相关。一项日本的研究显示,病变直径>2 cm以及凹陷性病变是癌症的独立预测指标^[38]。总之,较大的病变,自发性的出血以及凹陷性的被内镜活检证实为低级别异型增生的病变常预示内镜切除后会发现更高级别病理表现。因此,当选择如何治疗这些病变时,必须考虑收集这些可疑恶性病变的方法。内镜下切除用于诊断和治疗这些病变应被推荐。

在改进低级别异型增生的治疗方法时,必须认清其组织学上的致癌危险性。目前,内镜下切除包括内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜剥离术(ESD)被广泛运用于治疗胃腺瘤。根据改良的维也纳标准非侵入性第3级低级别异型增生推荐内镜下切除或随访,而第4级病变比如高级别异型增生,非侵入性癌和上皮内癌必须被内镜或手术切除^[20]。一些研究者建议,进行常规内镜监测及重复的活检,另一些建议内镜下切除作为诊断及治疗低级别异型增生的手段。如前所述,存在很多因素导致这些分歧,包括不同的诊断标准,低级别异型增生研究之间不同的结果,以及内镜下活检和内镜下切除之间的组织学差异。

目前内镜技术的发展能够切除和组织学诊断任何大小形态及位置的胃黏膜内病变^[39]。然而,对于低恶变风险的患者都进行切除会导致过高的费用,过长的治疗时间,并发症的增加以及更先进技术的要求。虽然EMR是一项简单及快速的治疗和诊断技术,但它有很多局限性。传统的EMR技术因为过高的正侧位和(或)深部切缘率而无法治疗>2 cm病变^[40-41]。即使<2 cm病变,EMR完全切除率只有33%~76%^[42-43]。病变的特点,比如肿瘤大小和位置导致完全切除的难度。为了避免这类问题,ESD的发展保证了不论病变大小和位置其切除的完全性。一项荟萃分析中比较ESD 及EMR在全局切除、完全切除、治愈性切除及复发上优于后者^[44]。然而,术中出血、穿孔风险、及手术时间上ESD不占优势,而总体出血及全因死亡率两者并无明显区别。一项荟萃分析显示,ESD的手术相关出血及穿孔率比EMR高^[45]。然而在另一项包括12个研究的荟萃分析中这些差异无显著性^[44]。两项研究都显示ESD耗费更多时间。

很多研究评估了内镜治疗低级别异型增生的技术。KIM等^[46]从组织学上比较了ESD和EMR在治疗低级别异型增生时的效果。EMR在全局切除率上明显低于ESD。然而在残留率及复发率上两者无明显差别。另外,CHOI等^[47]报道了ESD治疗内镜诊断低级别异型增生的完全切除率为96.1%,局部复发率为1.4%。在这一研究中无穿孔病例,4例有明显的术后出血。一项多中心研究分析了468例胃黏膜异型增生患者,结果显示完全切除率为97%,术后出血穿孔及严重并发症率分别为5.5%,4.7%和0.43%。 MIYAMOTO等^[48]报道了肿瘤大小和病变位置对于全局切除率至关重要。因为技术的难度决定了并非所有病变都能切除,因此其他治疗手段如消融术也可考虑^[49]。

因为低级别异型增生普遍被低估且很少出现黏膜内癌,随访策略可能导致错失内镜治疗良机。此外,重复内镜检查并且活检给患者带来精神及经济上的负担。出于效益和安全上的考虑,ESD应该作为低级别异型增生首选治疗方案。

不断普及的内镜检查提高了胃腺瘤的诊断率。尽管大多数研究者认为高级别异型增生因其较高的恶变潜力应该切除^[20],但是低级别异型增生的治疗仍然存在分歧。虽然先前的研究报道了低级别异型增生不同的导致侵入性癌症危险性。加之,被内镜诊断的低级别异型增生很多被证实病变级别被低估。考虑以上情况,运用内镜切除可以改善治疗和诊断,特别当病变具有危险因素如较大尺寸,表面出血或凹陷性形态。此外,ESD治疗具有优异的疗效及预后且其致命并发症出现率是很低的。因此,ESD较 EMR应优先选择。