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医药导报
医药导报, 2016, 35(增刊): 72-73
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.z1.033
抗血小板新药——硫酸沃拉帕沙
夏玲红, 安富荣, 王淑萍, 孙黎, 金冠钦
上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科,上海 200001

作者简介 夏玲红(1983-),女,上海人,主管药师,学士,主要从事医院药学工作。电话:021-53882129,E-mail:xialinghong37@163.com。

通信作者 孙黎(1972-),女,上海人,副主任药师,硕士,主要从事医院药学工作。电话:021-53882129,E-mail:yxdsl-1@163.com。
中图分类号: R973.2     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2016)08增-0072-02
摘要:

硫酸沃拉帕沙(vorapaxar sulfate)是蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗药,口服有效,具有高度选择性,可抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。2014年5月,硫酸沃拉帕沙获美国食品药品管理局(FDA)批准,用于有心肌梗死或外周动脉疾病史患者以减少血栓性心血管事件。该文对其药效学、药动学、临床研究及安全性等做一综述。
关键词: 沃拉帕沙 ; 硫酸 ; 抗血小板药 ; 凝血酶

Abstract:

抗血小板药物在防治威胁生命的血栓事件中发挥重要作用。血小板可被多种不同的激动剂激活,包括血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、胶原、凝血酶等。阿司匹林通过抑制环氧酶1(COX-1)而减少TXA2的合成;氯吡格雷不可逆地抑制P2Y12 ADP受体, 从而降低血小板活化和聚集[1]。

硫酸沃拉帕沙(vorapaxar sulfate)是一种全新的蛋白酶激活受体1(PAR-1)的拮抗药,口服有效,高度选择性,可抑制由凝血酶诱导的血小板聚集。2014年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准其用于有心肌梗死或外周动脉疾病史患者以减少血栓性心血管事件。硫酸沃拉帕沙的分子式为C29H33FN2O4·H2SO4,相对分子质量为590。

1 作用机制与药效学

凝血酶是一种强血小板激活因子,它通过血小板表面的蛋白酶激活受体(PAR)的蛋白酶解激活而发挥作用。人类共有4种PAR亚型:PAR-1、PAR-2、PAR-3及PAR-4。其中,PAR-1属凝血酶受体,在血小板上广泛表达,其在凝血酶介导的血小板激活中起着最主要的作用[1]。PAR-1受体拮抗药能阻断凝血酶介导的病理性血栓扩大的过程,由于并不影响止血过程中初始血小板的聚集,从理论上讲,被认为不应影响正常保护性止血途径[2]。

沃拉帕沙是一种新型的、口服速效的、高度选择性PAR-1拮抗药。它是一种可逆性凝血酶受体拮抗药,但是其半衰期很长,导致它有效的不逆转。沃拉帕沙能抑制凝血酶介导的血小板聚集,健康受试者单剂口服沃拉帕沙20,40 mg1 h后,能有效抑制凝血酶受体激活肽(TRAP)诱导的血小板聚集(>80%抑制)[3]。临床前研究证实,沃拉帕沙不影响由ADP、TXA2或胶原诱导的血小板聚集,也不影响凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间[4]。

2 药动学

健康受试者口服单剂量沃拉帕沙迅速吸收,呈现一个快速分布和慢速消除的药动学特征。给药后0.5~2.0 h达到最大血药浓度,消除缓慢,单剂口服沃拉帕沙20,40 mg后,消除半衰期长达173~269 h[3]。食物和抗酸药对沃拉帕沙的吸收及血药浓度参数影响甚微[5]。沃拉帕沙主要通过CYP 3A4酶代谢,酶抑制药(如酮康唑)能升高其血药浓度,酶诱导剂(如利福平)能降低其血药浓度[6]。沃拉帕沙主要通过粪便排泄,<5%的药物通过肾脏排泄 [1] 。

3 临床研究

2个大型多中心、随机、双盲、安慰药对照、III期临床试验考察了沃拉帕沙对多类心血管疾病的有效性和安全性。

3.1 TRACER试验

12 944例非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者参加了该试验,在进行基础治疗的同时服用沃拉帕沙2.08 mg或安慰药。主要疗效终点事件包括:心血管死亡,心肌梗死,卒中,复发性心肌缺血引起住院,紧急行冠状动脉血管重建术。

2年的主要疗效终点事件的发生率分别为沃拉帕沙组16.3%,安慰药组17%,差异无统计学意义。关键终点事件(心血管死亡,心肌梗死,卒中)的发生率为沃拉帕沙组13.4%,安慰药组14.9%。 沃拉帕沙组出血的发生率更高,为5.0%,安慰药组为3.1% [7]。

试验中,1 312例接受冠状动脉移植术(CABG)的患者,相比安慰药组,沃拉帕沙组主要终点事件的发生率降低了45%。同时,与CABG相关的心肌梗死溶栓治疗引起大出血的概率发生较高,但差异无统计学意义 [8]。

试验中,936例患者有外周动脉疾病(PAD)史。这些患者的缺血性事件发生率更高,为25.3%,无PAD患者为12.2%。服用沃拉帕沙的患者接受外周血管重建术的概率(8.1%)比安慰药组(9.0%)更低,下肢截肢率也更低(沃拉帕沙组0.9%,安慰药组1.5%),但需进一步大样本研究验证 [9] 。

试验中还发现,患者联用阿司匹林和沃拉帕沙,使用大剂量(>100 mg)阿司匹林的患者比小剂量 (≤100 mg)组具有更高的缺血及出血倾向,虽然数据显示差异无统计学意义,但出于安全性考虑,不支持沃拉帕沙与大剂量阿司匹林或其他抗血小板药物联合使用 [10] 。

3.2 TRA2°P-TIMI 50试验

共有26 449例患者参与试验,患者有动脉粥样硬化合并心肌梗死、缺血性脑卒中、或外周动脉疾病(PAD)病史,随机分组服用沃拉帕沙2.08 mg或安慰药。主要疗效终点事件包括:心血管死亡、心肌梗死、卒中。

试验中4 883例动脉粥样硬化合并缺血性脑卒中患者,服用沃拉帕沙后,主要疗效终点事件发生率并不降低,为13.0%,安慰药组为11.7%。3年内颅内出血的发生率比安慰药更高(沃拉帕沙组2.5%,安慰药组1.0%),故沃拉帕沙禁用于缺血性脑卒中患者 [11] 。

试验中,1 779例患者有心肌梗死既往史,在进行基础治疗的同时,使用沃拉帕沙或安慰药,平均随访2.5年。沃拉帕沙降低主要疗效终点事件,Kaplan-Meier法估算的3年主要疗效终点事件发生率为8.1%,安慰药组为9.7%,差异有统计学意义。中重度出血事件发生率沃拉帕沙组更高,为3.4%,安慰药组为2.1%,颅内出血的发生率分别为0.6%,0.4% [12] 。

试验中,3 787例患者动脉粥样硬化合并有外周动脉疾病。患者有间歇性跛行史,踝肱指数<0.85,或做过外周动脉血运重建手术。主要疗效终点事件的发生率与安慰药相比差异无统计学意义(11.3%,11.9%),但是沃拉帕沙显著降低因急性四肢缺血住院率(2.3%,3.9%)及外周动脉血管重建术的概率(18.4%,22.2%)[13]。

4 安全性

出血是沃拉帕沙最严重的不良反应。GUSTO严重出血被定义为致命性,颅内,或出血危及血液动力学要求干预;GUSTO中度出血被定义为出血需要输注全血或压缩红细胞未危及血液动力学。TRA2P-TIMI 50试验中,有心肌梗死既往史的患者,出血的概率均比安慰药组更高,包括GUSTO中重度出血(3.4%:2.1%),颅内出血(0.6%:0.4%);合并外周动脉疾病者出血事件的发生率相比安慰药也更高(7.4%:4.5%)。其他不良反应包括贫血、抑郁、皮疹,发生率>2%,大于安慰药的10%。发生率<2%但比安慰药至少大40%的不良反应有:铁缺乏,视网膜病变,复视/眼球运动障碍[12-13] 。

终末期肾病患者服用沃拉帕沙后,对其药动学及药效学参数并无显著影响,故肾功能不良者使用沃拉帕沙无需调整剂量[14]。肝功能损伤患者对沃拉帕沙的药动学参数无显著影响,轻度至中度肝功能损伤患者使用沃拉帕沙无需调整剂量,但是鉴于肝损伤患者的出血体质,沃拉帕沙不推荐使用 [15] 。

5 结束语

抗血小板新药沃拉帕沙是一种PAR-1拮抗药,适用于心肌梗死(MI)或有外周动脉疾病(PAD)史患者,临床研究证明其能有效降低血栓性心血管事件的发生。但是需警惕的是,沃拉帕沙增加出血风险,包括颅内出血和致命性出血,禁用于有卒中、短暂缺血发作、颅内出血或活性病理性出血史患者。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] ABDULSATTAR Y, TERNAS T, GARCIA D.Vorapaxar: targeting a novel antiplatelet pathway[J]. P T, 2011,36(9):564-568.
[本文引用:3]
[2] MACAULAY T E, ALLEN C, ZIAD K M.Thrombin receptor antagonism: The potential of antiplatelet medication SCH 530348[J]. Exp Opin Pharmacother, 2010,11:1015-1022.
[本文引用:1]
[3] KOSOGLOU T, REYDERMAN L, TIESSEN R G, et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the novel PAR-1 antagonist vorapaxar (formerly SCH 530348) in healthy subjects[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012 ,68(3):249-258.
[本文引用:2]
[4] SILLER-MATULA J M, KRUMPHUBER J, JILMA B. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular disease[J]. Br J Pharmacol, 2010,159:502-517.
[本文引用:1]
[5] KOSOGLOU T, REYDERMAN L, TSENG J, et al.Effect of food, antacid, and age on the pharmacokinetics of the oral thrombin receptor antagonist vorapaxar (SCH 530348) in healthy volunteers[J]. Clin Pharm Drug Dev, 2013, 2(3): 223-230.
[本文引用:1]
[6] KOSOGLOU T, STATKEVICH P, KUMAR B, et al.The effect of multiple doses of ketoconazole or rifampin on the single‐ and multiple‐dose pharmacokinetics of vorapaxar[J]. J Clin Pharmacol, 2013 ,53(5):540-549.
[本文引用:1]
[7] HELD C, TRICOCI P, HUANG Z, et al.Vorapaxar, a platelet thrombin-receptor antagonist, in medically managed patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the TRACER[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2014 ,3(3):246-256.
[本文引用:1]
[8] WHELLAN D J, TRICOCI P, CHEN E, et al.Vorapaxar in acute coronary syndrome patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: subgroup analysis from the TRACER trial (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome)[J]. J Am Coll Cardiol, 2014 ,63(11):1048-1057.
[本文引用:1]
[9] JONES W S, TRICOCI P, HUANG Z, et al.Vorapaxar in patients with peripheral artery disease and acute coronary syndrome: insights from Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER)[J]. Am Heart J, 2014 ,168(4) : 588-596.
[本文引用:1]
[10] MAHAFFEY K W, HUANG Z, WALLENIN L, et al.Association of aspirin dose and vorapaxar safety and efficacy in patients with none ST-segment elevation acute coronary syndrome (from the TRACER trial)[J]. Am J Cardiol, 2014,113(6):936-944.
[本文引用:1]
[11] MORROW D A, ALBERTS M J, MOHR J P, et al.Efficacy and safety of vorapaxar in patients with prior ischemic stroke[J].Stroke, 2013,44(3):691-698.
[本文引用:1]
[12] SCIRICA B M, BONACA M P, BRAUNWALD E, et al.Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction:a prespecifi ed subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial[J]. Lancet, 2012,380(9850): 1317-1324.
[本文引用:2]
[13] BONACA M P, SCIRICA B M, CREAGER M A, et al.Vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from TRA2°P-TIMI 50[J]. Circulation, 2013, 127(14): 1522-1529.
[本文引用:2]
[14] KOSOGLOU T, KRAFT W K, KUMAR B, et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel PAR-1 antagonist vorapaxar in patients with end-stage renal disease[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012,68(7):1049-1056.
[本文引用:1]
[15] STATKEVICH P, KOSOGLOU T, PRESTON R A, et al.Pharmacokinetics of the novel PAR-1 antagonist vorapaxar in patients with hepatic impairment[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2012 , 68(11): 1501-1508.
[本文引用:1]
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