缺血性脑血管疾病是神经系统常见病,具有极高的发病率、致残率和致死率,已成为危害人类生命与健康和生活质量的公共卫生问题^[1]。流行病学调查显示,在我国,脑血管疾病已成为导致国民死亡及长期严重伤残的首位疾病,因此,如何改善患者预后和减轻社会及家庭负担,就成为缺血性脑血管病治疗的重点。

人类脑组织主要通过颈内动脉系统(前循环)和椎-基底动脉系统(后循环)供血,当上述两血液循环系统的血管发生动脉粥样硬化改变或管腔狭窄后,便会引起脑血管的血流量减少,导致脑血流动力学的改变,发生缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)。前列地尔是多不饱和脂肪酸二高γ-亚油脂酸的氧化产物,在人体内具有广泛的生物活性作用,可通过增加血管平滑肌细胞内的环磷酸腺苷和抑制血小板活化达到扩张颅内血管、提高血流量、改善脑血流动力学的作用^[2]。因此,近年来前列地尔在治疗缺血性脑血管疾病发挥的良好疗效备受临床医务人员的关注。笔者对使用前列地尔治疗缺血性脑血管病时脑血流动力学的变化进行综述。

脑血流动力学的改变是缺血性脑卒中和TIA发生的一项重要危险因素,也是决定患者预后的重要因素之一。当颈内动脉系统和椎-基底动脉系统血管发生痉挛、狭窄或完全闭塞,或因全血黏度增高、红细胞变形能力下降、血小板活化等原因,导致患者患侧脑组织的血液灌注量明显下降、颅内外血管内血流速度异常、双侧脑组织前后循环动脉血流速度不对称、搏动指数改变等情况。目前临床上多采用全脑血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、经颅多普勒(transcranial doppler,TCD)、多层螺旋CT脑灌注成像(computer tomography perfusion,CTP)、磁共振脑灌注成像(magnetic resonance perfusion,MRP)等技术方法对缺血性脑血管病患者的脑血流动力学进行评价。全脑血管造影通过观察患者颈内动脉系统和椎-基底动脉系统颅外段和颅内段血管走行、狭窄或闭塞程度、侧支循环代偿是否建立的情况来评价脑血流动力学。经颅多普勒通过无创性的超声探头探测颅内血管的频谱、声频、收缩期峰值流速、舒张期末流速、平均流速和搏动指数对颅内血管血流动力学进行评价,缺血性卒中和TIA患者行TCD检查后发现患者双侧大脑半球血流速度、血管搏动指数(pulsatility index,PI)不对称,血流方向异常,血流频谱有低搏动性、峰形变钝、峰时延长的特征^[3]。多层螺旋CT脑灌注成像和磁共振脑灌注成像均可通过测量脑血流量(cerebral blood fluid,CBF)、脑血容量(cerebral blood volume,CBV)和达峰时间(time to peak,TTP)来定性和定量比较分析脑组织内血流动力学情况,脑缺血患者病灶部位灌注异常,表现为CBF、CBV降低,TTP延迟^[4]。

前列地尔是一种具有广泛生物活性的扩血管效能,兼具低剂量、高效能、靶向性及低副作用性质的药物,在临床上广泛应用于缺血性卒中和TIA患者的治疗。脑梗死患者急性期颅内血流动力学变化的一个很重要原因是全血比黏度和血浆黏度均有显著增高,对此类患者使用前列地尔并辅以阿司匹林治疗后,发现患者全血黏度高切值、全血黏度低切值、血浆黏度值较对照组下降更为明显^[5]。张春弛等^[6]通过对121例诊断为颈内动脉系统和椎-基底动脉系统短暂性脑缺血发作的患者治疗前后疗效对比和采用经颅多普勒检测大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)、大脑前动脉(anterior cerebral artery,ACA)、双侧椎动脉(vertebral artery,VA)和基底动脉(basilar artery,BA)的平均血流速度进行分析,发现加用前列地尔注射液组的患者症状消失、未遗留神经功能缺损体征,MAC、ACA、VA、BA血流速度改善程度明显优于未使用前列地尔的治疗组患者。陈泽谷等^[7]通过观察前列地尔注射液对急性脑梗死患者临床疗效和采用全脑磁共振灌注成像法对患者脑灌注水平进行血流动力学评估后显示,前列地尔治疗组患者治疗后神经功能缺损评分下降明显;同时还发现,治疗前急性脑梗死患者脑血流量(rCBF)和相对脑血容积(rCBV)较健康对照组明显降低,治疗7 d后脑血流量和相对脑血容积较常规治疗组显著增加,说明前列地尔可通过改善脑灌注水平发挥治疗作用。后循环缺血是指后循环供血区的TIA和脑梗死,此类患者因椎—基底动脉血流量供应或灌注不足出现一系列包括眩晕、共济失调、耳鸣在内的症状,是临床常见病,采用经颅多普勒分别探测左右侧椎动脉和基底动脉,发现后循环缺血患者椎动脉和基底动脉血流速度减慢。研究者使用前列地尔治疗32例临床诊断为后循环缺血的患者后发现,治疗组患者双侧椎动脉和基底动脉收缩期峰值流速及舒张末期流速均有增快,相比对照组,治疗组患者从症状出现到症状减轻或消失的时间间隔缩短,疗效明显^[8]。苏洲^[9]在对曼新妥(前列地尔制剂)治疗椎-基底动脉供血不足疗效及脑血流动力学进行观察后亦得出相似结论,提出前列地尔在临床上可有效治疗椎-基底动脉供血不足。除利用经颅多普勒、全脑灌注成像评价缺血性卒中和TIA患者颅内血流动力学变化外,赫智源^[10]还应用单光子发射计算机断层成像术(single photon emission computed tomography,SPECT)观察前列地尔脂微球制剂对急性脑梗死患者神经功能缺损和病变区脑血流量改善的情况。研究发现,前列地尔脂微球制剂可有效改善急性脑梗死患者的神经功能缺损症状和病变局部脑血流,并作用于病灶部位血管使平均放射性计数明显增加。此外,笔者在临床还发现部分缺血性卒中患者在病程急性期,由于自主神经中枢受累,引起急性冠脉综合征、心律失常或心力衰竭的脑心综合征。前列地尔在心肌缺血—再灌注损伤保护和维持心脏有效血流动力学方面也发挥着重要的作用。张松^[11]通过实验研究发现前列地尔可减轻心肌细胞内的脂质过氧化损伤,降低血栓素B₂和血液粘滞度,提高左心室功能,达到平衡心脏血液动力学的作用。

前列地尔的主要活性成分是前列腺素E₁(porstaglandin,PGE₁),化学结构为一个5碳环和2条侧链的二十碳脂肪酸骨架,具有极强的生物活性作用,人体正常组织细胞均能合成内源性PGE₁。PGE₁在调节脑血流动力学方面主要通过以下机制发挥作用^[12]: 前列地尔可直接舒张血管平滑肌和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素,使包括脑、肺、心、肾在内的全身的动脉、静脉的血管床,尤其是小动脉有效的扩张,呈现出良好的血流动力学效应。急性脑缺血发生时,大量血小板聚集诱导脑血栓形成,使脑血流量下降,细胞在微血管内的流速减慢(即发生滚动效应)。PGE₁在缺血性卒中和TIA发作时,可通过抑制血小板释放血栓烷A2(thromboxane,TXA2)、增加红细胞环磷酸腺苷的含量,达到抑制血小板聚集、降低血液黏度红细胞聚集性、改善红细胞变形能力使细胞在血管内的流动加快,从而达到改善微循环和血液流变学的作用。脑、心血管疾病患者多有动脉粥样硬化斑块形成,引起血管管腔狭窄甚至闭塞这一病理改变,PGE₁可通过抑制心脑血管平滑肌细胞增生, 降低血脂, 减少血液游离脂肪酸,达到抑制动脉粥样化形成和降低血液黏滞度的作用。此外,PGE₁还可通过激活PKC(protein kinase C)和PKA(protein kinase A)通路,使ATP(adenosine triphosphate)敏感性钾离子通道(K_ATP)磷酸化而开放。细胞膜K_ATP开放后,钾离子外流,抑制Na⁺/Ca²⁺反向转动,诱导心肌细胞膜电位超极化,降低细胞的兴奋性;线粒体K_ATP开放后,钾离子内流,减轻细胞内钙离子超载,避免线粒体内呼吸链功能障碍,维持心肌细胞能量供给,从而达到降低因心律失常、心肌缺血缺氧破坏心脏血液动力学后发生脑心综合征的可能性。

前列地尔通过其有效活性成分PGE₁使脑血管扩张,侧支循环增加,抑制血小板聚集,从而达到降低血液黏度和改善血液动力学,发挥治疗缺血性卒中和TIA的作用,临床疗效好,在今后的临床实践中还可继续对前列地尔在血液动力学的影响机制做进一步的深入研究。