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医药导报, 2017, 36(1): 102-104
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.01.026
拉莫三嗪联合丙戊酸钠疑致中毒性表皮坏死溶解症1例
苗秋丽, 闫荟羽, 李艳娇, 张晓荧, 李月阳

摘要:
关键词: 拉莫三嗪 ; 丙戊酸钠 ; 表皮坏死溶解症 ; 中毒性

Abstract:

1 病例介绍

患者,男,76岁。外院诊断癫痫间,给予拉莫三嗪片(葛兰素史克公司,规格:每片50 mg,批号:ZB2370)联合丙戊酸钠缓释片(杭州赛诺菲安万特民生制药公司,规格:每片0.5 g,批号:150313),致严重不良反应,主要表现为皮肤红斑融合并迅速累及全身,部分皮肤出现水疱、糜烂、结痂、脱屑,口腔溃疡伴发热。否认药物、食物过敏史,家族史无特殊。既往癫痫间病史3个月,药物治疗具体方案为:首2周拉莫三嗪25 mg,qod;丙戊酸钠0.5 g,qd。随后2周拉莫三嗪25 mg,qd;丙戊酸钠0.5 g,qd。第5周开始拉莫三嗪给予25 mg,bid;丙戊酸钠0.5 g,qd,该剂量应用10 d后发现双下肢红斑,立即停用拉莫三嗪及丙戊酸钠,口服阿司咪唑片,外院治疗3 d无效并进行性加重,于2015年2月28日入我院。体检:意识欠佳,嗜睡,呼之可应答,反应较慢。全身皮肤鲜红肿胀,躯干、双上肢见不规则扁平水疱、大疱,尼氏征阳性,伴触痛;双眼睑结膜处可见黄色炎性分泌物;唇、耳、外阴红斑,表面结痂、脱屑;口腔黏膜大面积破溃,张口受限。四肢肌力减弱,不能抵抗阻力;四肢间断不自主抽搐,平均5~6 h发作1次,每次持续数秒。辅助检查:血红蛋白110 g·L-1,血小板325×109·L-1,钠127 mmol·L-1,氯85.2 mmol·L-1,钙2.04 mmol·L-1,钾3.42 mmol·L-1,白蛋白28.8 g·L-1,葡萄糖8.18 mmol·L-1。临床诊断:中毒性表皮坏死溶解症,轻度贫血,低蛋白血症,电解质紊乱(低钙、低钠、低氯、低钾血症),糖尿病。给予抗过敏、抗感染、补充白蛋白、调节免疫治疗,症状未见明显好转。

2015年3月3日下午患者嗜睡加重,呼之不应,并出现尿失禁,腹泻,转入神经内科重症监护室进一步治疗。调整治疗方案:①监测血压及血氧饱和度;②皮肤换药,眼部及口腔护理,甲泼尼龙120 mg静脉滴注抗过敏,丙种球蛋白25 g静脉滴注调节免疫功能,利奈唑胺注射液静脉滴注预防皮肤感染;③结合肠内及肠外营养途径为患者提供能量,患者存在高血糖,必要时泵入胰岛素。2015年3月4日,患者皮肤症状进行性加重,甲泼尼龙加量为160 mg静脉滴注,2015年3月5日患者周身疼痛明显,考虑现处于过敏期,暂不予镇痛药物。2015年3月6日,外院皮肤科会诊,调整治疗方案如下:①激素加量,甲泼尼龙500 mg每天一次静脉滴注,根据病情逐渐减量并预防激素副作用。②抗过敏药物由阿司咪唑换为氯雷他定口服。③观察患者口腔情况,并注意预防真菌感染。④外用药物可给予丁酸氢化可的松乳膏、庆大霉素及维生素B12合剂涂全身,或用烫伤膏涂全身,并注意眼、鼻、口、耳、生殖器及肛门处护理。2015年3月8日,患者病情进行性加重,一般状态较差。血压下降至80/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),体温最高达39.1 ℃,血常规检查:白细胞1.31×109·L-1,中性粒细胞绝对值1.15×109·L-1,血红蛋白101 g·L-1,血小板62×109·L-1,血糖下降,白蛋白持续下降至11.6 g·L-1。请皮肤科、烧伤科、血液科、胃肠内科、重症监护室、内分泌科进行综合会诊。根据目前情况考虑:①不除外感染性休克、败血症可能;②血常规改变考虑与重症感染有关;③胃肠道不适及腹泻考虑与感染、激素应用及应激均有关;④低血糖与能量供给不足有关。根据会诊意见及患者情况调整治疗方案如下:①给予兰索拉唑静脉滴注,加用四联活菌维持胃肠道功能;②加用广谱抗菌药物美罗培南,并同时预防用抗真菌药物氟康唑;③加用乌司他丁抑制炎症反应;④加用粒细胞集落刺激因子升高白细胞;⑤给予白蛋白20 g静脉滴注;⑥维持液体入量;⑦创面注意保暖、换药。患者于2015年3月9日15:00出现呼吸浅快,面色发白,测血压约67/40 mmHg,血氧饱和度59%,给予氧气吸入及吸痰,告知家属患者病情危重,家属表示放弃治疗。患者于2015年3月9日15:30呼吸心跳停止,瞳孔散大固定,宣布临床死亡。

2 讨论

该患者既往否认食物过敏史,入院前因抗癫痫间服用拉莫三嗪及丙戊酸钠,未服用过其他药物,拉莫三嗪逐渐加量,丙戊酸钠用量始终为0.5 g,qd。拉莫三嗪是通过调控钠离子通道,稳定膜电位以及抑制谷氨酸的兴奋性而发挥药效的新型抗癫痫间药物[1]。常见不良反应有:头痛、头晕、嗜睡、视物模糊、共济失调和皮疹。其各类不良反应中,皮肤不良反应占首位[2],且皮疹发生率最高,可达10%[3],多发生在口服拉莫三嗪片治疗的前两个月,大多数皮疹是轻微的、自限的[4],但也有罕见的、严重的、危及生命的皮疹发生,包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症[5]。丙戊酸钠主要不良反应为消化不良、胃肠道痉挛,皮疹则极为罕见[6]

该患者拉莫三嗪与丙戊酸钠联合用药符合指南规定,拉莫三嗪首次剂量、剂量增加及总量均在正常范围[7],发生不良反应与相关文献[8-9]报道时间一致。拉莫三嗪导致中毒性表皮坏死溶解症的发病机制尚不清楚,其可能机制有如下几种:①遗传缺陷导致环氧化物羟化酶/谷胱甘肽转移酶缺乏,使芳香族毒性代谢产物大量堆积而导致[10];②芳香族毒性代谢产物改变细胞色素P450酶的氨基酸结构,形成新的抗原,导致自身免疫反应,引起多脏器损伤[10-11];③遗传易感性:芳香族抗癫痫间药物导致的药物高敏综合征与个体遗传易感性密切相关[12];④拉莫三嗪的药物性皮疹被认为是药物刺激T淋巴细胞引起的,T细胞激活的许多不同的途径可以解释药物皮疹的不同临床表现[13];⑤通过对基因多态性与药动学关系的研究,拉莫三嗪代谢的个体差异较大[14],也可能是一个重要原因。另外,对于该患者,并用的丙戊酸钠与拉莫三嗪竞争肝药酶,可降低拉莫三嗪的代谢,使拉莫三嗪的平均半衰期延长近2倍,易造成拉莫三嗪在体内蓄积[15],增加出现皮疹的危险。本患者出现皮疹是在拉莫三嗪剂量调整为25 mg,bid ,10 d以后,而在此期间丙戊酸钠剂量始终是0.5 g,qd,口服。根据此不良反应与药物使用时间及剂量的相关性,拉莫三嗪的关联性评价的结果为很可能,丙戊酸钠的关联性评价结果为可能无关。

中毒性表皮坏死溶解症是药物高敏综合征的一种重症表现,发病急骤,其临床表现为皮肤急性弥漫性潮红、肿胀导致皮肤松解、大疱、剥脱、炎症渗出、糜烂或浅表性溃疡等。广泛累及口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管黏膜等。如抢救不及时多因继发感染、肝肾功能障碍、电解质紊乱、内脏出血等而死亡,病死率高,为25%~50%[16]

回顾该患者整个病程:用药史明确,药物引起不良反应起病急骤,皮损迅速发展为弥漫性紫红或暗红斑片且迅速累及全身,在红斑处出现大小不等的松弛性水疱和表皮松解,尼氏征阳性,稍受外力即形成糜烂面,出现大量渗出,如烫伤样外观,皮损触痛明显。口腔、眼、呼吸道、胃肠道黏膜均累及,伴有显著内脏损伤,全身中毒症状较重,出现高热、恶心、腹泻、谵妄、昏迷等全身症状,继发严重感染、电解质紊乱、最后感染性休克合并低血容量性休克,最终导致多脏器衰竭而死亡。

拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫间药物,其生物利用度高,有良好耐受性,已广泛用于治疗各型癫 17 ,但其严重皮肤反应应引起高度的重视。中毒性表皮坏死溶解症发病率较低,但病死率高[18]。该病例提示,临床医师拉莫三嗪联合用药时应重视药物的相互作用,嘱患者用药后加强观察,减少不良反应发生。尽量避免与丙戊酸钠等可延长拉莫三嗪半衰期的药物联合应用[19]。另外,有研究指出,减少拉莫三嗪初始用药量可减少发生皮疹的危险,首次剂量不能太高,要缓慢加量,每周加量不能超过50 mg。医务人员应重视、警惕拉莫三嗪的严重不良反应并及时做好防护措施,确保临床用药安全有效。

The authors have declared that no competing interests exist.

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