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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
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日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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目的 评价使用替加环素的住院患者临床用药情况。方法 采用回顾性研究方法,收集浙江省丽水市中心医院2012年1月-2014年12月使用替加环素住院患者的临床资料(基础疾病、细菌学培养结果、联合用药、疗效、不良反应发生情况等),共40例,并对其应用进行合理性评价。结果 该院近3年使用替加环素患者的抗感染治疗有效率为42.5%,合理使用率17.5%,基本合理使用率77.5%,不合理使用率5.0%,出现不良反应6例(15.0%)。结论 该院住院患者替加环素的使用基本合理;替加环素对各类敏感菌引起的感染临床疗效较好,但不良反应发生率较高,临床应用过程中应引起关注。
Objective To evaluate clinical use of tigecycline in hospital patients. Methods Basic diseases, pathologic examinations, concurrent medication, therapeutic efficacy and side effects of 40 patients in
替加环素(tigecycline)是新一类甘氨酰四环素类抗菌药,于2005年6月经美国食品药品管理局(FDA)批准上市[1]。作为四环素类抗菌药物的衍生物,替加环素在D环上第9位置的侧链接上一个大的取代基(9-叔-丁基-甘氨酰氨基),从而产生空间位阻,躲避细菌对四环素类药物耐药的核糖体保护与药物外排的机制,且使抗菌谱更广[2]。体外实验显示除铜绿假单胞菌外,替加环素对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和其他多药耐药革兰阴性菌均具有良好活性,是迄今为止抗菌谱最广的抗菌药物之一。临床用于治疗社区获得性肺炎、复杂的腹腔内感染、复杂的皮肤组织感染等疾病[3-5]。目前,对替加环素的研究主要集中在体外抗菌活性、药物合成、有关物质含量测定等方面,临床疗效评价、临床应用方面的研究资料较少[6-7]。笔者通过对我院近3年来替加环素的临床使用情况进行回顾性分析,以期为临床合理用药提供参考依据。
采用回顾性研究方法,借助医院信息系统(hospital information system,HIS)和合理用药监测系统(prescription automatic screening system,PASS),收集我院2012年1月-2014年12月住院期间使用替加环素抗感染治疗的患者共40例作为研究对象。
利用院内局域网连接到HIS实施回顾性用药监测。首先制定替加环素用药调查表,包括患者基本信息(编号、病案号、性别、年龄、临床诊断、病情分级、住院时间);用药情况(药品名称、用药途径、单次用药剂量、用药频次、用药疗程、用药原因、联合用药);辅助检查(血常规、胸部X线片或CT片、细菌培养及药敏试验、肝肾功能等指标)以及不良反应等信息。然后查阅病历,逐一填写表格中的内容,将患者的基本病情及相关的药物治疗情况进行统计分析。
按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》中的痊愈、显效、好转、无效4个评定等级进行临床疗效评定。痊愈:感染的症状、体征、实验室检查及细菌学检查4项指标均恢复正常;显效:病情明显好转,但上述4项中有1项未完全恢复正常;好转:临床症状、体征有改善,实验室检查未恢复正常,细菌学检查仍为阳性;无效:用药72 h病情未改善或加重,需使用其他抗菌药物。痊愈、显效计为有效,据此计算有效率。临床应用合理性评价参照卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》为标准,并根据具体情况分为合理、基本合理、不合理3种,见
2.1.1 患者年龄、性别分布 我院近3年应用替加环素抗感染治疗资料完整病例共计40例,其中男30例(75.0%),女10例(25.0%);年龄40~88岁,平均(67.42±13.24)岁。
2.1.2 原患疾病及感染情况 40例患者分布在重症监护病房35例、血液科3例、呼吸科和神经外科各1例;合并基础疾病的情况为:高血压12例、糖尿病7例、脑梗死5例、脑出血2例、恶性肿瘤11例、慢性肾脏病8例、呼吸衰竭8例,所有患者都合并有2种或2种以上的基础疾病。40例患者中肺部感染30例,腹腔感染、血流感染各1例,肺部合并其他部位感染7例(合并血流感染2例,同时合并血流、腹腔感染3例,同时合并尿路、腹腔感染1例,同时合并血流、尿路感染1例),血流感染合并颅内感染1例。
2.1.3 病原学检查及药敏试验 40例患者中有39例做了病原学检查,占97.5%。送检标本包括血液、痰液、引流液、尿液等。各送检标本的病原菌检出情况、培养结果及对替加环素的敏感性见
2.2.1 替加环素用药情况 40例患者的替加环素用药方式均为静脉滴注,用药剂量为首剂100 mg,之后每12 h给予50 mg。用药时间2~29 d,平均(6.45±5.54) d。
2.2.2 联合用药情况 40例患者在使用该药物前都有抗菌药物暴露史。单独使用替加环素14例(35.0%),联用1种抗菌药物16例(40.0%),联用2种抗菌药物9例(22.5%),联用3种抗菌药物1例(2.5%)。
2.3.1 临床疗效 根据病程记录进行统计,治疗痊愈2例(5.0%),显效15例(37.5%)。根据治疗痊愈、显效计算有效率为42.5%。
表1 替加环素合理应用判断标准
Tab.1 Criteria of the rational use of tigecycline
表2 病原菌的检出及对替加环素敏感性
Tab.2 Pathogenic bacteria and the sensitivity to tigecycline
2.3.2 合理用药 根据替加环素合理应用判断标准进行合理用药的判断。除用药监测项外,替加环素应用的适应证、给药剂量、给药途径及联合用药项的合理性均高,结果合理7例(17.5%),基本合理31例(77.5%),不合理2例(5.0%),见
Tab.3 Rational evaluation of medication in 40 cases 例
40例患者中发生不良反应6例,发生率15.0%。其中4例与替加环素有较明显的因果关系,表现为全身瘙痒、腹泻、恶心、呕吐等不适,通过减慢滴速和抗过敏对症治疗后症状缓解,未对治疗产生影响。另2例患者表现为肝功能损伤:①例1,男,58岁,因“重症肺炎、呼吸衰竭、鼻咽癌放疗后”入院,痰培养为泛耐药肺炎克雷白杆菌感染,应用替加环素50 mg,q12h(首剂加倍)联合磷霉素4 g,bid,抗感染治疗。患者原肝脏转氨酶正常(ALT 23 U·L-1、AST 32 U·L-1)、胆红素水平正常(总胆红素水平10.4 μmol·L-1、直接胆红素6.0 μmol·L-1、间接胆红素4.4 μmol·L-1),在抗感染治疗9 d后,患者肝酶升高(ALT 241 U·L-1、AST 146 U·L-1),胆红素水平升高(总胆红素113.4 μmol·L-1、直接胆红素88.1 μmol·L-1、间接胆红素25.3 μmol·L-1),导致病情加重,属严重不良反应,经停药、降酶护肝治疗后患者肝酶、胆红素水平逐渐好转。②例2,男,40岁,因“外伤致全身多处挫伤、失血性休克”入院,重症支持治疗,患者右大腿截肢术、胸腰椎骨折固定术后11 d痰、血培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌,予替加环素50 mg,q12 h(首剂加倍)抗感染治疗。患者原肝酶正常(ALT 25 U·L-1、AST 20 U·L-1)用药后3 d患者的肝酶轻度升高(ALT 95 U·L-1、AST 71 U·L-1),未予特殊处理,用药4 d后患者肝酶进一步升高(ALT 164 U·L-1、AST 251 U·L-1),导致病情加重,属严重不良反应,经停药、降酶护肝等对症治疗后患者肝酶逐渐恢复正常。
替加环素临床上用于治疗成人复杂皮肤及软组织感染,包括阑尾炎、烧伤引起的感染、腹腔内的感染性脓肿、深部的软组织感染以及包括溃疡感染在内的成人复杂腹腔内感染等,都有较好疗效[8],目前替加环素适应证还增加社区获得性肺炎。本次回顾性调查分析结果显示替加环素抗感染治疗有效率42.5%。治疗无效的主要原因为:①患者病情严重,几乎所有患者本身疾病危重。由于危重患者病情复杂,免疫功能受损,合并多脏器功能衰竭,使得抗感染疗效不佳,病情难以有效控制;②疗程不足,多数患者因病情重、预后不佳而放弃治疗,使得替加环素抗感染治疗的疗程不足,难以获得满意疗效;③细菌耐药性,本研究中共检出耐替加环素的菌株4例,分别为阴沟肠杆菌1株和产KPC肺炎克雷白杆菌1株以及全耐药鲍曼不动杆菌2株,导致患者最终抗感染治疗失败。
替加环素对产β-内酰胺酶类的耐药性细菌具有较好的抗菌活性,但对于铜绿假单胞菌的抗菌活性较弱,本研究结果与相关文献记载一致[9]。检出的3株产ESBLs肺炎克雷白杆菌体外药敏试验均提示对替加环素敏感,其所致的肺部感染患者抗感染治疗有效。检出的2株铜绿假单胞菌株对替加环素均耐药。另有2例患者初始痰培养为多重耐药鲍曼不动杆菌,在使用替加环素抗感染治疗8,15 d后培养出铜绿假单胞菌,这有可能为使用替加环素后导致的二重感染[10]。因此,为了减少耐药细菌的出现并维持替加环素的有效性,我院规定替加环素仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染,在获取病原学及药敏试验结果时根据结果选择或调整抗菌药物治疗。
本调查研究结果显示,替加环素的临床使用基本合理。用药监测方面,尽管多数患者缺乏系统、全面的抗感染治疗监测目标,但进行相对及时全面的监测,根据合理应用判断标准判断为基本合理。虽然国内外有较多研究报道泛耐药鲍曼不动杆菌血流感染应用替加环素治疗有效的临床结果,由于说明书未记载血流感染的适应证,因此也判断不合理。不合理的因素主要有用药监测、联合用药和给药疗程,因不合理的因素是重叠的,因此不合理用药患者共2例,分别为:①1例患者无明确指征,联合使用4种抗菌药物,包括亚胺培南/西司他丁、莫西沙星、伏立康唑,而替加环素的用药疗程只有3 d,未有充分的更改抗菌药物理由而停用;②另1例患者泛耐药鲍曼不动杆菌血流感染,替加环素的用药时间为29 d,同时抗感染疗效监测不到位,最终患者感染仍未有效控制。根据抗感染药物用药合理性判断标准,笔者认为临床医师在进行抗感染疾病的治疗过程中可以从适应证、给药剂量、给药途径、给药频次、给药疗程、用药监测、联合用药等方面规范医疗行为,促使抗菌药物的合理使用。
替加环素说明书中指出胃肠道反应是替加环素最常见的不良反应,如恶心、呕吐,发生率为20%~45%[11];尚有变态反应、肝功能障碍及衰竭、胰腺炎及二重感染等不良反应,并指出替加环素相比其他感染治疗药物有更高的死亡风险。因此,本研究也特别关注替加环素在使用过程中的不良反应及死亡病例。有文献报道替加环素可引起严重腹泻[12]。本研究中有2例患者出现腹泻不良反应,且患者在治疗过程中使用肠内营养液和多种抗菌药物未发生腹泻,使用替加环素后出现腹泻,判断腹泻主要与替加环素相关。医嘱给予蒙脱石散等辅助止泻治疗后症状缓解,未导致住院时间延长。另2例患者使用替加环素后出现严重肝功能损伤,表现为肝转氨酶升高、胆红素升高,与使用替加环素有时间相关性,为可能相关,也可能是因为患者基础疾病较多、用药较多、病情进展等诸多因素叠加所致,经过停药和对症治疗后好转。有10例(25.0%)死亡病例,死亡原因不排除与重度感染及患者自身重度基础疾病有关。鉴于FDA两次对替加环素相关不良事件发出警告以及国内相关报道[11],建议临床在使用该药过程中应密切关注,对于高风险人群权衡利弊,降低风险。
The authors have declared that no competing interests exist.
