比索洛尔对中重度慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者心肺功能及生活质量影响

袁文胜, 孙洁民, 张念, 王东安

武汉市第一医院呼吸内科,武汉 430022

作者简介袁文胜(1972-),男,湖北武汉人,副主任医师,硕士,研究方向:慢性阻塞性肺疾病发病机制。电话:027-61871487,E-mail:wensheng_524@163.com。

基金资助: 湖北省卫生计生科研基金资助项目(WJ2015MB238)

中图分类号: R972.4 文献标识码: B 文章编号: 1004-0781(2017)10-1161-04

摘要:

目的观察比索洛尔对中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并慢性心力衰竭(CHF)患者心肺功能及其生活质量的影响。方法 50例中重度COPD合并CHF患者分成对照组和治疗组各25例,对照组予吸氧、抗感染、解痉平喘、化痰、扩管、利尿、强心等常规治疗,治疗组在常规治疗基础上给予比索洛尔。分别于治疗前、治疗后4个月经超声心动图及肺功能仪检测心肺功能,心率(HR)、左心射血分数(EF)、三尖瓣反流压差(TRPG)、左室舒张末期内径(LVED)、肺活量(VC)、一秒用力呼气容积(FEV₁)、呼气峰流速(PEF),并查血清B型脑钠肽(BNP)水平,采用访谈调查问卷的方式完成明尼苏达生活质量调查表(LiHFe)评分、健康调查简表(SF-36)评分。结果治疗组治疗后FEV₁占预计值为(66±12)%,对照组为(67±13)%;治疗组治疗后VC占预计值为(81±14)%,对照组为(82±13)%;治疗组治疗后PEF为(461±87) mL·s^-1,对照组为(455±79) mL·s^-1,两组治疗后较治疗前心肺功能指标及生活质量评分均明显改善(均P<0.05), 但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组治疗后HR分别为(68.6±12.0)和(75.5±13.6)次·min^-1;EF分别为(54.5±8.8)%和(48.8±13.2)%;LVED分别为(56.0±7.4)和(62.0±4.8)mm;TRPG分别为(31.7±12.6)和(34.4±14.5)mmHg;BNP分别为(2015.0±127.0)和(240.5±115.0)ng·L^-1;SFPCS分别为(38.3±7.2)和(35.6±4.5);SFMCS分别为(49.5±5.2)和(45.8±4.5);MLHFQ分别为(40.6±7.4)和(44.6±8.9);两组心功能指标与生活质量评分较治疗前明显改善(均P<0.05),治疗组较对照组明显改善(均P<0.05)。结论比索洛尔辅助治疗COPD合并CHF有效、安全。

关键词: 比索洛尔 ; 肺疾病 ; 阻塞性 ; 慢性 ; 心力衰竭 ; 慢性 ; 肺功能

Abstract:

心力衰竭是全球性难题,该病病死率和再住院率较高,给医疗经济带来沉重的负担。根据最新的临床试验和治疗指南,β受体阻断药等仍然是心力衰竭治疗的中坚力量。β受体阻断药通过抑制交感神经的活性,抑制神经内分泌系统的激活,从而逆转左室结构,改善左心功能,减少心脏猝死事件,在慢性充血性心力衰竭的治疗中发挥着重要作用。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一个进行性的气流受限为特征的肺部疾病,在老年人群的发病率与心力衰竭相近。临床上,COPD并发心力衰竭的人群众多,但目前治疗中仍存困境。临床医师的顾虑是:一方面,患者有使用β受体阻断药的适应证,另一方面,担心使用β受体阻断药造成气道阻力增加,支气管痉挛。目前国际心力衰竭指南推荐β受体阻断药的治疗。美国心力衰竭协会心力衰竭临床实践指南推荐在合并COPD的患者中使用β受体阻断药^[1]。但就临床医师而言,其应用仍需要有更多的临床试验支持。明尼苏达生活质量调查表(LiHFe)专门为心力衰竭患者设计,能够全面有效对心力衰竭患者进行充分有效的评估。健康调查简表(the MOS item short from health survey,SF-36)是世界各国普遍采取的一种量化手段,应用于心力衰竭患者的生命质量评价尤然。因此,本课题研究的重点不仅关注COPD合并慢性心力衰竭患者使用比索洛尔后心肺功能受到的影响,更重点评估患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取50例符合COPD稳定期^[2]合并慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)诊断标准的患者(参照Framingham标准确诊为心力衰竭)。所有入选对象排除下列情形 :支气管哮喘急性发作期、低血压、心动过缓、二度二型以上房室传导阻滞及严重糖尿病血糖控制不佳。采用简单随机分组法分为治疗组与对照组各25例。肺功能分级按COPD气流受限程度进行肺功能分级,中重度COPD患者的标准为吸入支气管扩张剂后1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV₁/FVC)<70%, 中度患者为50%预计值<FEV₁<80%预计值,重度患者为30%预计值<FEV₁<50%预计值。心功能按纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级,其中对照组COPD中度15例,重度10例,NYHA心功能分级Ⅱ级18例,Ⅲ级7例;治疗组COPD中度16例,重度9例,NYHA心功能分级Ⅱ级18例,Ⅲ级7例,两组差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方案

对照组予吸氧、扩管、利尿、解痉、祛痰、平喘、使用血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)类或血管紧张素受体拮抗药(angiotensin receptor blocker,ARB)类制剂、适当洋地黄制剂等常规治疗。治疗组在常规治疗基础上加用富马酸比索洛尔(商品名:康忻,德国默克雪兰诺制药公司,批准文号:H20100677),起始量2.5 mg,qd,po,逐渐缓慢加量至患者能够耐受的剂量,用药期间严密观察患者心率情况,耐受剂量以用药后清晨静息心率控制在55~60次·min^-1,观察周期总长为4个月。耐受剂量分别为2.5 mg 2例,3.75 mg 8例,5 mg 12例,10 mg 3例,比索洛尔平均剂量5 mg。

1.3 观察指标

各组患者在开始用药同时,用药4个月后监测:①心脏彩超检测左心射血分数(ejection fraction,EF)、三尖瓣反流压差(tricuspid regurgitation pressure gradient,TRPG)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVED);②肺功能仪检测肺功能,包括FEV₁、呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)、肺活量(vital capacity,VC)等;③B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)检测;④采用访谈调查问卷的方式完成LiHFe评分(MLHFQ)、SF-36评分。LiHFe由21个简单的问题组成,包括体力、社会、情绪和经济方面的限制项目。采用SF-36量表测定生命质量,主要包括36个问题,共分为8个维度,分别为生理功能(physical functioning,PF)、生理职能(role physical,RP)、躯体疼痛(body pain,BP)、总体健康(general health,GH)、活力(vitality,VT)、社会功能

(social functioning,SF)、情绪角色(role emotional,RE)、心理健康(mental health,MH),将每个维度原始分按量表转换公式计算为各自得分,各维度轮换得分=[(原始分-理论最低分)×100)]/[(理论最高分-理论最低分)],其中SFPCS得分是前4个维度(PF、RP、BP和GH)的平均值,而SFMCS是后4个维度(VT、SF、RE和MH)的平均值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0版统计软件进行统计学处理,计量资料以均数±标准差( $\begin{matrix} \bar{x} \end{matrix}$ ±s)表示,组间均数比较采用独立样本t检验,组内治疗前后数据比较用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺功能变化

两组治疗后肺功能较治疗前均明显改善,差异有统计学意义(P<0.05),但治疗后治疗组与对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。

组别与时间	FEV₁占预计值	VC占预计值		PEF/ (mL·s^-1)
对照组
治疗前	58±12	74±16	434±168
治疗后	67±13^*1	82±13^*1	455±79^*1
治疗组
治疗前	57±11	73±15	424±172
治疗后	66±12^*1	81±14^*1	461±87^*1
t	0.074	0.051	0.038
P	0.27	0.55	0.65

表1 两组患者治疗前后肺功能指标变化 x¯±s,n=25

2.2 心功能指标变化

两组治疗后HR、EF、LVED、TRPG、BNP等心功能指标均较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组在治疗4个月后心功能指标均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

组别与时间	HR/(次·min^-1)	EF/%	LVED/mm	TRPG/mmHg	BNP/(ng·L^-1)
对照组
治疗前	88.2±11.3	45.8±16.8	67.0±5.8	38.4±21.3	305.8±235.0
治疗后	75.5±13.6^*1	48.8±13.2^*1	62.0±4.8^*1	34.4±14.5^*1	240.5±115.0^*1
治疗组
治疗前	86.5±12.3	45.2±18.7	68.0±4.9	36.9±15.8	313.4±185.0
治疗后	68.6±12.0^*1	54.5±8.8^*1	56.0±7.4^*1	31.7±12.6^*1	205.0±127.0^*1
t	1.37	5.45	3.24	3.68	2.49
P	0.035	0.012	0.028	0.024	0.034

表2 两组患者治疗前后心功能指标的变化 x¯±s,n=25

2.3 生活质量评分变化

两组治疗后SFPCS、SFMCS、MLHFQ均较治疗前改善,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组治疗后SFPCS、SFMCS分别较对照组增加MLHFQ积分减少,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

组别与时间	SFPCS	SFMCS	MLHFQ
对照组
治疗前	32.4±8.5	42.4±7.6	48.8±18.5
治疗后	35.6±4.5^*1	45.8±4.5^*1	44.6±8.9^*1
治疗组
治疗前	32.7±5.2	43.5±6.2	49.2±17.6
治疗后	38.3±7.2^*1	49.5±5.2^*1	40.6± 7.4^*1
t	3.23	2.45	2.89
P	0.015	0.034	0.025

表3 两组患者治疗前后SFPCS,SFMCS,MLHFQ测定值 x¯±s,n=25

2.4 不良反应

治疗组在治疗过程中出现严重心率减缓2例,1例由5 mg加量至7.5 mg,1例由3.75 mg加量至5 mg,心率低于50次·min^-1,但时间都较短暂,经药物减量后恢复至目标心率。

3 讨论

现代心力衰竭的治疗观念已从传统的血流动力学模式转变到神经内分泌模式。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》建议:有症状或曾经有症状的NYHAⅡ-Ⅲ级、LVEF下降、病情稳定的CHF患者必须终身应用β受体阻断药,除非有禁忌证或不能耐受。这不仅源于CHF时肾上腺素的过度激活促进心力衰竭恶性循环,加速心肌的损伤及重构;而且源于循证医学(3个大型里程碑研究)强有力地证实:规范应用β受体阻断药降低总死亡率34%,降低心性猝死约40%。β受体阻断药是CHF药物治疗的基石,长期充分地应用β受体阻断药可显著降低CHF患者心血管事件风险、再住院率以及病死率。

由于有共同的危险因素,COPD往往与心血管疾病共存,在COPD合并心血管疾病中使用β受体阻断药能够降低病死率。长期以来,使用选择性β受体阻断药或非选择性β受体阻断药一直存在争论。非选择性β受体阻断药能够导致FEV₁下降增加COPD气道高反应性的风险^[3]。但既往试验是回顾性较多,缺乏COPD合并心力衰竭患者使用β受体阻断药的前瞻性研究。但就最近的一个临床试验而言,35例COPD合并心力衰竭患者使用卡维地洛后FEV₁显著下降,但患者均耐受很好^[4]。大多数临床试验趋向于使用选择性β受体阻断药,尤其是高选择性比索洛尔,其对β₁和β₂阻滞强度比高达120:1,对β₂受体作用轻微。

越来越多证据表明,选择性β受体阻断药并不导致COPD病情恶化、肺功能减退。国内的临床试验证实^[5-6],使用比索洛尔能够极大改善患者心功能,而对肺功能无不利影响,主要与比索洛尔的下列作用有关:拮抗儿茶酚胺的心脏毒性;抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ生成,通过降低心率、心脏收缩力和收缩压,降低心肌耗氧量;改善左心室的结构和功能,使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数。国外的临床试验证明,在心力衰竭患者中使用选择性β受体阻断药能够带来更多的生存受益。RUTTEN等^[7]研究表明,β受体阻断药能够减少COPD死亡率及恶化的风险。TASHKIN等^[8]一项队列研究表明,β受体阻断药能显著降低全因死亡率,并减少心肌梗死或COPD 引起的死亡,同时减少 COPD 的恶化和与其相关的住院治疗。获益的机制可能与β受体数量上调,改善对于β受体激动药的效果有关。基于国内外对COPD并心力衰竭患者的研究,除带来更多的生存受益外,是否能对COPD并心力衰竭患者的生活质量评分改善成为需要关注的新的课题。

健康定义为身体、心理和社会活动均处于正常状态,然而 COPD 合并心力衰竭这种慢性难治愈的疾病严重影响患者身体、情感、社会交往等。既往临床试验往往只是从临床症状,心肺功能等方面做出评价,很少对此类患者健康水平作出评价。疾病产生的长期呼吸费力伴随而生的受挫感随着时间的推移,对患者生理和心理产生复杂的交互影响。目前国内外临床试验的共性是缺乏对COPD合并心力衰竭患者生活质量的综合评估。HAWKINS等^[9]研究表明,使用比索洛尔可能导致COPD患者FEV₁的轻微下降,但对患者生活质量无影响。本临床研究证实COPD合并心力衰竭患者使用比索洛尔后患者肺功能并无明显差异,但心功能相关指标差异有统计学意义,从而导致患者生活质量评分SF-36、MLHFQ积分的增加,可能是患者心功能受益导致患者生活质量评分的改变。提示同改善患者预后一样,需要更多的策略来改善患者症状。本研究结果显示治疗组患者生活质量明显提升,推测可能是:比索洛尔并不导致COPD合并心力衰竭患者肺功能相关指标恶化,相反通过β受体阻断作用,避免因长期使用β受体激动药导致β受体密度下降,从而增强对β受体对β受体激动药的反应性,从而更好发挥其支气管扩张作用。同时β₁受体阻断产生其心血管保护效应,导致患者心脏结构、心功能甚至活动耐力方面产生更好的受益,从而导致患者生活质量评分改善。

因此,笔者认为,除合并支气管痉挛的患者外,多数情况下,COPD并非是选择性β₁受体阻断药治疗的禁忌证。当然,COPD患者可能对于β受体阻断药的治疗更为敏感。与无呼吸道疾病的患者比较,此类患者应用β受体阻断药治疗时,要更密切监测呼吸道的症状与体征,以及心率和血压,以更小的剂量开始治疗,并根据治疗反应,缓慢增加到患者所能耐受的最大剂量或指南所推荐的目标剂量。受本实验研究时间的限制,随着时间延长,β受体阻断药对气流受限的影响是否随着剂量的增加会产生不良影响,联合使用β受体激动药及胆碱能受体阻断药能否抵消β受体阻滞作用,这需要今后更多前瞻性的实验进一步论证。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

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HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Pratice Guideline

2010

... 心力衰竭是全球性难题,该病病死率和再住院率较高,给医疗经济带来沉重的负担.根据最新的临床试验和治疗指南,β受体阻断药等仍然是心力衰竭治疗的中坚力量.β受体阻断药通过抑制交感神经的活性,抑制神经内分泌系统的激活,从而逆转左室结构,改善左心功能,减少心脏猝死事件,在慢性充血性心力衰竭的治疗中发挥着重要作用.慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是一个进行性的气流受限为特征的肺部疾病,在老年人群的发病率与心力衰竭相近.临床上,COPD并发心力衰竭的人群众多,但目前治疗中仍存困境.临床医师的顾虑是:一方面,患者有使用β受体阻断药的适应证,另一方面,担心使用β受体阻断药造成气道阻力增加,支气管痉挛.目前国际心力衰竭指南推荐β受体阻断药的治疗.美国心力衰竭协会心力衰竭临床实践指南推荐在合并COPD的患者中使用β受体阻断药^[1].但就临床医师而言,其应用仍需要有更多的临床试验支持.明尼苏达生活质量调查表(LiHFe)专门为心力衰竭患者设计,能够全面有效对心力衰竭患者进行充分有效的评估.健康调查简表(the MOS item short from health survey,SF-36)是世界各国普遍采取的一种量化手段,应用于心力衰竭患者的生命质量评价尤然.因此,本课题研究的重点不仅关注COPD合并慢性心力衰竭患者使用比索洛尔后心肺功能受到的影响,更重点评估患者的生活质量. ...

慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 修订版)

2007

... 选取50例符合COPD稳定期^[2]合并慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)诊断标准的患者(参照Framingham标准确诊为心力衰竭).所有入选对象排除下列情形 :支气管哮喘急性发作期、低血压、心动过缓、二度二型以上房室传导阻滞及严重糖尿病血糖控制不佳.采用简单随机分组法分为治疗组与对照组各25例.肺功能分级按COPD气流受限程度进行肺功能分级,中重度COPD患者的标准为吸入支气管扩张剂后1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV₁/FVC)<70%, 中度患者为50%预计值<FEV₁<80%预计值,重度患者为30%预计值<FEV₁<50%预计值.心功能按纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级,其中对照组COPD中度15例,重度10例,NYHA心功能分级Ⅱ级18例,Ⅲ级7例;治疗组COPD中度16例,重度9例,NYHA心功能分级Ⅱ级18例,Ⅲ级7例,两组差异无统计学意义(P>0.05). ...

Detrimental effects of beta-blockers in COPD :a concern for nonselective β-blockers

2005

... 由于有共同的危险因素,COPD往往与心血管疾病共存,在COPD合并心血管疾病中使用β受体阻断药能够降低病死率.长期以来,使用选择性β受体阻断药或非选择性β受体阻断药一直存在争论.非选择性β受体阻断药能够导致FEV₁下降增加COPD气道高反应性的风险^[3].但既往试验是回顾性较多,缺乏COPD合并心力衰竭患者使用β受体阻断药的前瞻性研究.但就最近的一个临床试验而言,35例COPD合并心力衰竭患者使用卡维地洛后FEV₁显著下降,但患者均耐受很好^[4].大多数临床试验趋向于使用选择性β受体阻断药,尤其是高选择性比索洛尔,其对β₁和β₂阻滞强度比高达120:1,对β₂受体作用轻微. ...

Differ-ences between beta-blockers in patient with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease

2010

比索洛尔治疗冠心病合并肺源性心脏病心力衰竭的临床观察

2014

... 越来越多证据表明,选择性β受体阻断药并不导致COPD病情恶化、肺功能减退.国内的临床试验证实^[5-6],使用比索洛尔能够极大改善患者心功能,而对肺功能无不利影响,主要与比索洛尔的下列作用有关:拮抗儿茶酚胺的心脏毒性;抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ生成,通过降低心率、心脏收缩力和收缩压,降低心肌耗氧量;改善左心室的结构和功能,使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数. 国外的临床试验证明,在心力衰竭患者中使用选择性β受体阻断药能够带来更多的生存受益.RUTTEN等^[7]研究表明,β受体阻断药能够减少COPD死亡率及恶化的风险.TASHKIN等^[8]一项队列研究表明,β受体阻断药能显著降低全因死亡率,并减少心肌梗死或COPD 引起的死亡,同时减少 COPD 的恶化和与其相关的住院治疗.获益的机制可能与β受体数量上调,改善对于β受体激动药的效果有关.基于国内外对COPD并心力衰竭患者的研究,除带来更多的生存受益外,是否能对COPD并心力衰竭患者的生活质量评分改善成为需要关注的新的课题. ...

比索洛尔在CHF合并慢性阻塞性肺病患者中的应用观察

2013

Beta-blockers may reducemortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease

2010

β-blockers associated with reduced all-cause mortality in COPD

2012

Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to sever chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial

2009

... 健康定义为身体、心理和社会活动均处于正常状态,然而 COPD 合并心力衰竭这种慢性难治愈的疾病严重影响患者身体、情感、社会交往等.既往临床试验往往只是从临床症状,心肺功能等方面做出评价,很少对此类患者健康水平作出评价.疾病产生的长期呼吸费力伴随而生的受挫感随着时间的推移,对患者生理和心理产生复杂的交互影响.目前国内外临床试验的共性是缺乏对COPD合并心力衰竭患者生活质量的综合评估.HAWKINS等^[9]研究表明,使用比索洛尔可能导致COPD患者FEV₁的轻微下降,但对患者生活质量无影响.本临床研究证实COPD合并心力衰竭患者使用比索洛尔后患者肺功能并无明显差异,但心功能相关指标差异有统计学意义,从而导致患者生活质量评分SF-36、MLHFQ积分的增加,可能是患者心功能受益导致患者生活质量评分的改变.提示同改善患者预后一样,需要更多的策略来改善患者症状. 本研究结果显示治疗组患者生活质量明显提升,推测可能是:比索洛尔并不导致COPD合并心力衰竭患者肺功能相关指标恶化,相反通过β受体阻断作用,避免因长期使用β受体激动药导致β受体密度下降,从而增强对β受体对β受体激动药的反应性,从而更好发挥其支气管扩张作用.同时β₁受体阻断产生其心血管保护效应,导致患者心脏结构、心功能甚至活动耐力方面产生更好的受益,从而导致患者生活质量评分改善. ...