尼拉帕尼(niraparib) 最初由美国默克公司研制,授权美国Tesaro生物制药公司负责在美国上市和销售,随后Tesaro公司授权给比利时杨森制药公司(Janssen Pharmaceutica N.V.)和再鼎医药(上海)有限公司负责除美国之外的全世界各国开发上市、生产和销售。尼拉帕尼是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)和聚合酶-2(PARP-2)抑制药。2017年3月27日获美国食品药品管理局(FDA)批准,商品名为Zejula®。用于复发性上皮细胞卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌及对铂化疗完全或部分应答的成人患者维持治疗。该文对尼拉帕尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,尽管发病率不高,但病死率高居所有女性生殖系统癌症之首。其中,上皮细胞卵巢癌是最常见的卵巢癌,发病后5年生存率<50%。目前,对于严重危害女性身心健康的卵巢癌仍无成熟的预防和筛查方法,常规超声检查或肿瘤指标检测,对预防和筛查卵巢癌的效果均不佳,复发后治疗效果更差。一旦诊断为卵巢癌,75%已经是晚期患者。近期,卵巢癌诊疗研究的突破点是多指标筛查和基因检测。而以基因检测最重要,10%~25%卵巢癌与遗传易感基因突变密切相关,绝大部分(65%~85%)遗传性卵巢癌是由人体一对抑癌基因——乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene1/2,BRCA1/2)突变所引起。携带这种突变基因的个体,发生卵巢癌的风险是一般人群的20~50倍。而携带这种基因的卵巢癌患者,有望通过新的药物治疗延长生存期,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PRAP-1)和聚合酶-2(PRAP-2)抑制药就是针对细胞内两种BRCA1/2基因突变重要的DNA修复药物。PRAP-1抑制药主要修复DNA单链损伤,而PRAP-2抑制药主要修复DNA双链损伤,双重守护细胞健康,促使细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。Niraparib暂译名为尼拉帕尼,代号为MK-4827,ZL-2306,尼拉帕尼的活性组分是游离碱,稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐 (niraparib tosylate monohydrate)或盐酸盐(niraparib hydrochloride,英文化学名为2-{4-[(3
在体外,尼拉帕尼与多巴胺转运蛋白(dopamine transporter,DAT),去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter,NET)和5-羟色胺转运体(serotonin transporter,SERT)结合,并抑制细胞摄取去甲肾上腺素和多巴胺,其半数抑制浓度(IC50)低于患者接受临床推荐剂量在稳态时药物浓度谷值(
在体外,尼拉帕尼对PARP-1和PARP-2酶均有很强的选择性抑制作用,IC50分别为3.8和2.1 nmol·L-1,比PARP族其他成员,如PARP-3、v-PARP和TANK-1的选择性强100倍。与BRCA1和BRCA2基因缺陷细胞系一起孵化,尼拉帕尼能选择性抑制癌细胞增殖,而对正常细胞无抑制作用。在BRCA基因缺陷细胞系中,尼拉帕尼诱导细胞毒性,使细胞增殖周期停滞在G2/M期,导致细胞凋亡和有丝分裂突变。在体内,尼帕拉尼对患者衍生的异种移植物(patient-derived xenograft,PDX)所致高级浆液性卵巢癌(high grade serous ovarian carcinoma,HGSOC)有抗肿瘤效应。尼拉帕尼剂量≥80 mg·d-1有抗肿瘤活性,抑制外周血单核细胞的PARP酶活性>50%。患者接受尼拉帕尼治疗后,能使其匹配样品中的肿瘤组织DNA双链的标记物γH2AX foci发生断裂[1-4]。
单次口服尼拉帕尼300 mg,血浆
2.3.1 吸收 口服尼拉帕尼的绝对生物利用度约73%,达到
研发公司为评价尼拉帕尼对复发性上皮细胞卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌及对铂化疗药完全应答或部分应答成人患者维持治疗的疗效,计划开展22项临床试验,因故取消2项,实际进行20项,累计纳入患者2 405例,其中Ⅰ期11项307例,Ⅰ/Ⅱ期2项222例,Ⅱ期4项643例,Ⅲ期3项1 233例。至FDA批准尼拉帕尼上市之际,15项临床试验已结束,尚有5项临床试验正在进行[1-6]。
3.1.1 临床实验的入选标准
3.1.2 临床实验的排除标准
3.1.3 临床疗效主要观察指标 卵巢癌患者35个月无疾病进展生存期(progression free survival,PFS);通过尼拉帕尼维持治疗,评估对铂化疗药敏感的卵巢癌患者延长PFS,对于非生殖细胞系BRCA基因突变的患者群,PFS的指标可分层评价同源重组缺陷(homologous recombination deficient,HRD)阳性患者和所有非生殖细胞系BRCA基因突变携带者的疗效[2-6]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标
临床试验编号为NCT00749502,是一项剂量递升的I期临床试验,纳入100例富含抗癌基因BRCA突变的HGSOC散发性患者及其转移性癌,分为2个独立的试验组,A组(
临床代号为NOVA,临床试验编号为NCT 01847274,是一项跨国多中心、随机、双盲、关键性的Ⅲ期临床试验,纳入553例对铂化疗药敏感的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,所有受试者之前至少接受2次含铂化疗药的治疗方案,对于在倒数第二个铂化疗药方案(6~<12个月或≥12个月)后疾病进展,或倒数第二个或最末一个铂化疗方案与贝伐珠单抗(bevacizumab)联用,不论疾病是否进展,以及最近铂化疗方案获得完全缓解和部分缓解的最佳应答患者进行随机分组治疗。A组(
处置药物不良反应,可考虑中断治疗、减小剂量或终止服药。起始服药剂量为300 mg·d-1(3粒),首次减小剂量为200 mg·d-1(2粒),第2次减小剂量为100 mg·d-1(1粒)。若需要再次减小剂量,低于100 mg·d-1,应停止治疗[2-4]。
5.3.1 发生非血液学不良反应需调整服药剂量及处置方法 按照CTCAEv3.0非血液学不良反应≥3级,考虑其预防为不可行或已接受处置仍持续发生,可停药最长达28 d或直至不良反应缓解;若患者已经将剂量减小至100 mg·d-1,仍然发生与治疗相关的CTCAE≥3级不良反应,应终止服药。
5.3.2 发生血液学不良反应需调整服药剂量及处置方法 治疗第1个月,每周检测全血细胞计数,其后的11个月治疗,每个月定期检测。①血小板计数(PLT),若PLT <100×109·L-1,第1次发生,可停药长达28 d,每周检测PLT,直至恢复PLT≥100×109·L-1。也可通过逐级减低服药剂量使PLT恢复。若PLT<75×109·L-1,可在低一级剂量恢复服药。第2次发生PLT<100×109·L-1,应停药最长达28 d,并每周检测血细胞计数直至恢复PLT≥100×109·L-1,也可通过逐级减低服药剂量使PLT恢复,若在28 d中断服药期间内,PLT未能恢复到可接受的水平或患者已将服药剂量减低至100 mg,每天1次,应终止服药。PLT≤100×109·L-1,可考虑输注血小板,若同时服抗凝药或抗血小板药等其他高危因素,应停服此类药物,输注高血小板计数,并减小剂量后恢复服药。②嗜中性粒细胞与血红蛋白 若嗜中性粒细胞<1×109·L-1或血红蛋白<80 g·L-1,可停药最长达28 d,并每周检测血细胞计数直至恢复嗜中性粒细胞≥1.5×109·L-1或血红蛋白≥90 g·L-1,也可通过逐级减小服药剂量恢复服药,若在28 d中断服药期间内,嗜中性粒细胞和(或)血红蛋白未能恢复到可接受的水平,或患者已将服药剂量减小至100 mg,每天1次,应终止服药。
此项试验纳入553例对铂化疗药敏感的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,并按是否携带生殖细胞系BRCA基因突变(germline BRCA mutation)的患者分为A和B两组,其中,接受尼拉帕尼300 mg,每天1次的单药尼拉帕尼组372例,2组有5例未参与服药治疗,可统计不良反应的实际病例数为367例。试验过程中,有68.9%(253/367)患者因不良反应需要减小剂量或中断治疗,永久终止率为15.0%(55/367),患者接触尼拉帕尼的中位时间为250 d。不良反应的临床表现所有等级、3~4级划分如下。尼拉帕尼组恶心分别为73.6%(270/367),3.0%(11/367),安慰药组分别为35.2%(63/179)和1.1%(2/179);尼拉帕尼组血小板减少症(含血小板计数减少)分别为61.3%(225/367),33.8%(124/367),安慰药组分别为5.6%(10/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组疲乏(含乏力、倦怠、嗜睡)分别为59.4%(218/367),8.2%(30/367),安慰药组分别为41.3%(74/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组贫血(含血红蛋白计数减少)分别为50.1%(184/367),25.3%(93/367),安慰药组分别为6.7%(12/179)和0%;尼拉帕尼组便秘分别为39.8%(146/367),0.5%(2/367),安慰药组分别为20.1%(36/179) 和0.6%(1/179);尼拉帕尼组呕吐分别为34.3%(126/367),1.9%(7/367),安慰药组分别为16.2%(29/179) 和0.6%(1/179);尼拉帕尼组嗜中性白细胞减少症(含中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少)分别为30.2%(111/367),19.6%(72/367),安慰药组分别为6.1%(11/179)和1.7%(3/179);尼拉帕尼组头痛分别为25.9%(95/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为9.5%(17/179)和0.0%;尼拉帕尼组食欲下降分别为25.3%(93/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为14.5%(26/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组失眠24.3%(89/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为7.3%(13/179)和0.0%;尼拉帕尼组腹痛22.6%(83/367),1.1%(4/367),安慰药组分别为29.6%(53/179)和1.7%(3/179);尼拉帕尼组呼吸困难19.3%(71/367),1.1%(4/367),安慰药组分别为8.4%(15/179)和1.1%(2/179);尼拉帕尼组高血压19.3%(71/367),8.2%(30/367),安慰药组分别为4.5%(8/179)和2.2%(4/179);尼拉帕尼组腹泻19.1%(70/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为20.7%(37/179)和1.1%(2/179);尼拉帕尼组眩晕16.6%(61/367),0.0%,安慰药组分别为7.3%(13/179)和0.0%;尼拉帕尼组咳嗽15.0%(55/367),0.0%,安慰药组分别为4.5%(8/179)和0.0%;尼拉帕尼组背痛13.4%(49/367),0.5%(2/367),安慰药组分别为11.7%(21/179)和0.0%;尼拉帕尼组关节痛11.7%(43/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为12.3%(22/179)和0.0%;尼拉帕尼组消化不良11.4%(42/367),0.0%,安慰药组分别为9.5%(17/179)和0.0%;尼拉帕尼组鼻咽炎11.2%(41/367),0.0%,安慰药组分别为7.3%(13/179)和0.0%;尼拉帕尼组泌尿道感染10.4%(38/367),0.8%(3/367),安慰药组分别为6.1%(11/179)和1.1%(2/179);尼拉帕尼组心悸10.4%(38/367),0.0%,安慰药组分别为1.7%(3/179)和0%;尼拉帕尼组味觉障碍10.1%(37/367),0.0%,安慰药组分别为3.9%(7/179)和0.0%;尼拉帕尼组肌痛8.2%(30/367),0.3%(1/367),安慰药组分别为10.1%(18/179)和0.0%;尼拉帕尼组腹胀7.6%(28/367),0.0%,安慰药组分别为12.3%(22/179)和0.6%(1/179)。≥25%实验室检测异常,按所有等级、3~4级依次顺序如下。尼拉帕尼组血红蛋白减少分别为85.0%(312/367),25.1%(92/367),安慰药组分别为55.9%(100/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组血小板计数减少分别为71.9%(264/367),34.9%(128/367),安慰药组分别为21.2%(38/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组白细胞计数减少分别为65.9%(242/367),7.1%(26/367),安慰药组分别为36.9%(66/179)和0.6%(1/179);尼拉帕尼组嗜中性粒细胞绝对计数减少分别为53.1%(195/367),21.0%(77/367),安慰药组分别为25.1%(45/179)和2.2%(4/179);尼拉帕尼组天冬氨酸氨基转移酶升高分别为36.0%(132/367),1.1%(4/367),安慰药组分别为22.9%(41/179)和0.0%;尼拉帕尼组丙氨酸氨基转移酶升高分别为28.1%(103/367),1.1%(4/367),安慰药组分别为15.1%(27/179)和2.2%(4/179)[2-4,6]。
美国FDA给予研发单位在美国的“排他性”保护期至2022年3月22日期满。英国默沙东公司申请美国专利US8436185已授权,专利期至2029年4月24日期满,相应中国专利CN106008460正在实审中,若获得授权,将于2029年1月8日期满,其分案专利CN101932572已被撤销。转让给上海合全药业股份有限公司再鼎医药(上海)有限公司已于2017年3月1日以“ZL-2306对甲苯磺酸盐一水合物”的名称向国家食品药品监督管理总局申请原料药及其胶囊的化学一类新药临床验证,尚在审评中。国内有十多家药企已申请30多份制备工艺、中间体合成新工艺、新晶型及新制剂专利,均在实审中。
The authors have declared that no competing interests exist.