香菇多糖对卡维地洛增强扩张型心肌病大鼠模型心功能的影响

盛蕾, 祝聪聪, 洪李锋

武汉市第五医院心血管内科,武汉 430050

SHENG Lei^,, ZHU Congcong^,, HONG Lifeng

Division of Cardiology,the Fifth Hospital of Wuhan City,Wuhan 430050,China

作者简介盛蕾(1979-),女,湖北武汉,主治医师,硕士,主要研究方向:心脏急危重症。电话:027-84812640,E-mail:ss9977@sina.com。

通信作者祝聪聪(1977-),男,湖北人,主治医师,硕士,主要研究方向:心血管疾病诊断与治疗。电话:027-84812640,E-mail:360023785@qq.com。

中图分类号: R972 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2017)02-0167-04

摘要: 目的研究香菇多糖对卡维地洛增强扩张型心肌病大鼠模型心功能的作用机制。方法采用盐酸多柔比星建立扩张型心肌病模型SD大鼠,随机分为空白对照组、卡维地洛组、香菇多糖组、卡维地洛+香菇多糖组。空白对照组灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;卡维地洛组灌胃卡维地洛10 mg·kg^-1和0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;香菇多糖组腹腔注射香菇多糖1 mg·kg^-1,灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;卡维地洛+香菇多糖组给予卡维地洛10 mg·kg^-1,灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,腹腔注射香菇多糖1 mg·kg^-1,每天1次。比较4组SD大鼠心功能、炎症因子及T淋巴细胞的差异。结果卡维地洛+香菇多糖组和卡维地洛组左室射血分数(LVEF)显著高于空白对照组和香菇多糖组(均P<0.05),Tei指数显著低于空白对照组和香菇多糖组(均P<0.05);卡维地洛+香菇多糖组LVEF显著高于卡维地洛组(P<0.05),Tei指数显著低于卡维地洛组(P<0.05)。卡维地洛+香菇多糖组和香菇多糖组高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6和IL-8显著低于空白对照组和卡维地洛组(均P<0.05),IL-10、CD3+、CD4+和CD8+显著高于空白对照组和卡维地洛组(均P<0.05);卡维地洛+香菇多糖组hs-CRP、TNF-α、II-6和IL-8显著低于香菇多糖组(均P<0.05),IL-10、CD3+、CD4+和CD8+显著高于香菇多糖组(均P<0.05)。结论香菇多糖可显著增强卡维地洛对扩张型心肌病心功能的改善作用,其机制与增强机体T淋巴细胞及降低炎症因子水平有关。

关键词: 卡维地洛 ; 香菇多糖 ; 心肌病,扩张型 ; 心功能

Abstract:

ObjectiveTo study the mechanism of lentinan's promotion on carvedilol's effects on dilated cardiomyopathy's heart function. MethodsSD rat model of dilated cardiomyopathy was established with doxorubicin hydrochloride. The rat model was divided into blank control group, carvedilol group, lentinan group, carvedilol +lentinan group.Rats in the blank control group were given 2 mL of 0.9% sodium chloride solution . Rats in the carvedilol group were given 10 mg·kg^-1of carvedilol and 2 mL of 0.9% sodium chloride solution. Rats in the lentinan group were given 1 mg·kg^-1 of lentinan , and 2 mL of 0.9% sodium chloride solution. Rats in the carvedilol +lentinan group were given10 mg·kg^-1of carvedilol, 1 mg·kg^-1 of lentinan, and 2 mL of 0.9% sodium chloride solution. The heart function, inflammatory factors and T lymphocytes were compared. ResultsThe left ventricular ejection fraction(LVEF) in carvedilol +lentinan group and carvedilol group were significantly higher than that in blank control group and lentinan group (P<0.05), while Tei index was significantly lower (P<0.05). The LVEF in carvedilol +lentinan group was significantly higher than that in carvedilol group (P<0.05), while Tei index was significantly lower (P<0.05). The hs-CRP, TNF-α, II-6 and IL-8 in carvedilol +lentinan group and lentinan group were significantly lower than that in blank control group and carvedilol group (P<0.05), while IL-10, CD3+, CD4+ and CD8+were significantly higher (P<0.05). The hs-CRP, TNF-α, II-6 and IL-8 in C+L group were significantly lower than in lentinan group (P<0.05), while IL-10, CD3+, CD4+ and CD8+ were significantly higher (P<0.05). ConclusionLentinan could significantly promote carvedilol's effects on dilated cardiomyopathy's heart function through lowering down inflammatory factors and increasing T lymphocytes.

Key words: Carvedilol ; Lentinan ; Cardiomyopathy,dilated ; Heart function

扩张型心肌病是原因不明的原发性心肌疾病,发病机制与自身免疫反应紧密相关,C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞及C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞在内的免疫细胞参与其发生、发展及转归,故调控机体免疫紊乱可能是扩张型心肌病的潜在治疗方法^[1-2]。卡维地洛为第3代β受体阻断药,可用于扩张型心肌病的治疗,但其有效率不高且远期疗效较差^[3]。香菇多糖是目前常用的免疫增强剂,可增强多种药物的疗效^[4],推测其可能具有增强卡维地洛治疗扩张型心肌病疗效的功能。笔者在本研究采用香菇多糖联合卡维地洛作用于扩张型心肌病大鼠模型,研究其可能的作用机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物

SD大鼠,体质量(250±50)g,购于华中科技大学实验动物中心。动物生产许可证号:SCXK(鄂)2014-0019,饲养于无特定病原体(SPF)级动物实验室,温度25 ℃,相对湿度40%。

1.2 试药

香菇多糖冻干粉剂(南京康海药业有限公司,批号:H10950078);盐酸多柔比星(批号:038K1349),卡维地洛(CAS:72956-09-3),均购于Sigma公司;高敏C反应蛋白(hs-CRP,上海康郎生物生物科技有限公司,批号:kl-R0506c),肿瘤坏死因子α(TNF-α,美国Abcam公司,批号:ab100785),白细胞介素(IL)-6(美国Abcam公司,批号:ab100772),IL-8(美国KAMIYA公司,批号:KT-60204),IL-10(美国Abcam公司,批号:ab108872)。

1.3 仪器

BD FACS流式细胞仪(BD Biosciences公司),抗体(BD Biosciences公司)。Logic7超声仪(GE公司)。

1.2 扩张型心肌病大鼠模型建立及分组

根据秦保锋等^[5]方法将SD大鼠腹腔注射盐酸多柔比星(3.0 mg·kg^-1,每周1次,连续注射8周)。对存活SD大鼠行彩色多普勒超声检测,筛查成功建立扩张型心肌病模型大鼠。将扩张型心肌病模型SD大鼠按数字表法随机分为空白对照组、卡维地洛组、香菇多糖组和卡维地洛+香菇多糖组。空白对照组灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;卡维地洛组灌胃卡维地洛10 mg·kg^-1和0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;香菇多糖组腹腔注射香菇多糖1 mg·kg^-1,灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,每天1次;卡维地洛+香菇多糖组给予卡维地洛10 mg·kg^-1,灌胃0.9%氯化钠溶液2 mL,腹腔注射香菇多糖1 mg·kg^-1,每天1次。

1.3 心功能评估

心功能采用左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)及Tei指数评估,LVEF越高、Tei指数越低表示心功能越好。SD大鼠均采用彩色多普勒超声检测LVEF及Tei指数。取心尖左室长轴切面,将后壁取样容积置于二尖瓣口舒张期血流和左室流出道收缩期血流交界处,使血流声束方向保持平行,得到二尖瓣口舒张期血流频谱和左室流出道收缩期血流频谱,测量等容收缩时间、等容舒张时间及射血时间,计算Tei指数。

1.4 炎症因子和T淋巴细胞检测

取SD大鼠颈动脉血,3 000 r·min^-1离心10 min,取血清,采用酶联免疫吸附法检测hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等炎症因子。另用乙二胺四醋酸(EDTA)抗凝采血管取颈静脉血10 mL,检测外周血C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞。

1.5 统计学方法

采用SigmaPlot 11.0进行统计学分析。心功能、炎症因子和T淋巴细胞差异的多重比较采用Student-Newman-Keuls法两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能比较

与空白对照组比较,香菇多糖组LVEF和Tei指数差异无统计学意义(均P>0.05);卡维地洛+香菇多糖组和卡维地洛组LVEF显著高于空白对照组和香菇多糖组(均P<0.05),Tei指数显著低于空白对照组和香菇多糖组(均P<0.05);卡维地洛+香菇多糖组LVEF显著高于卡维地洛组(P<0.05),Tei指数显著低于卡维地洛组(P<0.05)。见表1。

组别	LVEF/%	Tei指数
空白对照组	44.3±2.2	1.1±0.3
卡维地洛组	51.8±2.7^12	0.7±0.1^12
香菇多糖组	44.7±2.8	1.0±0.3
卡维地洛+香菇多糖组	56.2±3.5^12*3	0.5±0.1^12*3
F	82.773	30.333
P	<0.01	<0.01

表1 4组大鼠LVEF和Tei指数测定值比较

Tab.1 Comparison of LVEF and Tei index among four groups of ratsx¯±s,n=5

2.2 炎症因子比较

与空白对照组比较,卡维地洛组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10差异无统计学意义(均P>0.05);卡维地洛+香菇多糖组和香菇多糖组hs-CRP、TNF-α、II-6和IL-8显著低于空白对照组和卡维地洛组(均P<0.05),IL-10显著高于空白对照组和卡维地洛组(均P<0.05);卡维地洛+香菇多糖组hs-CRP、TNF-α、II-6和IL-8显著低于香菇多糖组(均P<0.05),IL-10显著高于香菇多糖组(P<0.05)(表2)。

组别	hs-CRP/ (mg·L^-1)	TNF-α	IL-6	IL-8	IL-10/ (μg·mL^-1)
空白对照组	5.1±1.4	26.7±3.5	10.4±2.1	18.6±3.1	4.5±1.2
卡维地洛组	4.9±1.2	26.5±3.6	10.2±2.4	18.5±2.9	4.4±1.3
香菇多糖组	3.8±0.9^12	19.2±3.1^12	7.3±1.7^12	12.4±2.2^12	6.8±1.5^12
卡维地洛+香菇多糖组	2.3±0.7^12*3	10.5±1.6^12*3	5.9±1.2^12*3	7.6±1.8^12*3	7.7±1.6^12*3

表2 4组大鼠炎症因子比较

Tab.2 Comparison of inflammation factors among four groups of ratsx¯±s,n=5

2.3 T淋巴细胞比较

与空白对照组比较,卡维地洛组C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ / C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 均差异无统计学意义(均P>0.05);卡维地洛+香菇多糖组和香菇多糖组C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 显著高于空白对照组和卡维地洛组(均P<0.05),C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ / C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 差异无统计学意义(均P>0.05);卡维地洛+香菇多糖组C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 显著高于香菇多糖组(均P<0.05),C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ / C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 差异无统计学意义(均P>0.05)(表3)。

组别	CD3+	CD4+	CD8+	CD4+/CD8+
空白对照组	53.2±3.3	30.5±2.7	24.4±2.1	1.3±0.2
卡维地洛组	53.3±3.6	30.9±2.9	24.6±2.5	1.3±0.3
香菇多糖组	58.5±4.5^12	36.1±3.1^12	28.7±2.7^12	1.3±0.4
卡维地洛+香菇多糖组	62.1±4.7^12*3	41.5±3.4^12*3	32.3±2.9^12*3	1.3±0.3

表3 4组大鼠T淋巴细胞比较

Tab.3 Comparison of T lymphocytes among four groups of ratsx¯±s,n=5

3 讨论

扩张型心肌病以左心室或双心室扩张及收缩功能明显降低为主要特征,可伴有不同程度的心肌舒张或顺应性下降,呈逐年上升的趋势,病死率极高且无有效的治疗方法,是目前我国心血管疾病常见的死亡原因^[5]。扩张型心肌病发病机制尚未完全明确,目前认为可能与自身免疫损伤紧密相关,自身抗体及淋巴细胞参与其发生、发展及转归。与扩张型心肌病细胞免疫功能有关的淋巴细胞包括C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞,检测扩张型心肌病患者外周血C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞,发现C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞相对升高,C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞相对降低,C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ / C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 比值显著升高^[6]。C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞至少可分为3个不同的亚群,包括Th0、Th1和Th2。Th0细胞主要分泌白细胞介素,可使B细胞激活,增殖和分泌抗体;Th1细胞主要参与细胞免疫,Th2细胞主要参与体液免疫^[7]。扩张型心肌病患者C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞水平升高,促进细胞毒性T淋巴细胞发挥细胞毒性效应,刺激B淋巴细胞活化并产生抗心肌抗体产生心肌损伤。C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ T淋巴细胞的主要作用是通过启动细胞裂解和细胞凋亡两种机制特异性地直接损伤心肌。基于扩张型心肌病与免疫的关系,有学者提出免疫调控可能是潜在的最佳治疗方法,目前临床上丙种球蛋白等免疫疗法均取得较好的疗效^[8-9]。

卡维地洛是第3代β受体阻断药,可用于扩张型心肌病的治疗,但其有效率不高且远期疗效较差,极大限制了其在临床中的广泛应用^[10-11]。卡维地洛自身可改善扩张型心肌病的心功能,但目前尚无研究表明其可改善扩张型心肌病患者免疫状态,本研究结果也证实这点。香菇多糖是目前最常用的免疫调节药物,其功能主要为刺激T淋巴细胞增殖与分化,体内外均可促进细胞毒性T淋巴细胞产生,与心血管活性药物联合应用可提高其疗效。本研究中,卡维地洛+香菇多糖组和卡维地洛组LVEF显著高于空白对照组和香菇多糖组,Tei指数显著低于空白对照组和香菇多糖组;卡维地洛+香菇多糖组LVEF显著高于卡维地洛组,Tei指数显著低于卡维地洛组;卡维地洛+香菇多糖组和香菇多糖组hs-CRP、TNF-α、II-6和IL-8显著低于空白对照组和卡维地洛组,IL-10、C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 显著高于空白对照组和卡维地洛组;卡维地洛+香菇多糖组hs-CRP、TNF-α、II-6和IL-8显著低于香菇多糖组,IL-10、C $\begin{matrix} D_{3}^{+} \end{matrix}$ 、C $\begin{matrix} D_{4}^{+} \end{matrix}$ 和C $\begin{matrix} D_{8}^{+} \end{matrix}$ 显著高于香菇多糖组,这些证据表明香菇多糖可显著改善扩张型心肌病免疫状态,但其自身对扩张型心肌病的心功能无明显改善作用,但其与卡维地洛联用后可显著改善扩张型心肌病患者心功能,表明香菇多糖对卡维地洛具有协同作用,其具体机制有待于进一步研究。

香菇多糖是目前最常见的增强免疫药物,体内外实验表明其可促进淋巴细胞增殖、分化成熟,间接辅助或抑制B细胞产生抗体,但无相关证据表明香菇多糖自身可调控包括CRP、TNF-α和IL在内的炎症因子^[12-13],但本研究的结果表明香菇多糖对扩张型心肌病患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等炎症因子具有调控作用,基于T淋巴细胞与炎症因子间的相互调节作用,推测香菇多糖可能通过间接调控T淋巴细胞从而改善扩张型心肌病患者炎症因子紊乱状态,其具体作用机制有待于进一步研究。值得注意的是,香菇多糖自身对扩张型心肌病无治疗作用或其疗效极小,故临床中香菇多糖应作为卡维地洛的辅助用药而不应取代卡维地洛的治疗作用。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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The shiitake mushroom-derived immuno-stimulant lentinan protects against murine malaria blood-stage infection by evoking adaptive immune-responses

2009

... 香菇多糖是目前最常见的增强免疫药物,体内外实验表明其可促进淋巴细胞增殖、分化成熟,间接辅助或抑制B细胞产生抗体,但无相关证据表明香菇多糖自身可调控包括CRP、TNF-α和IL在内的炎症因子^[12-13],但本研究的结果表明香菇多糖对扩张型心肌病患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等炎症因子具有调控作用,基于T淋巴细胞与炎症因子间的相互调节作用,推测香菇多糖可能通过间接调控T淋巴细胞从而改善扩张型心肌病患者炎症因子紊乱状态,其具体作用机制有待于进一步研究.值得注意的是,香菇多糖自身对扩张型心肌病无治疗作用或其疗效极小,故临床中香菇多糖应作为卡维地洛的辅助用药而不应取代卡维地洛的治疗作用. ...

Sulfated modification can enhance the adjuvanticity of lentinan and improve the immune effect of ND vaccine

2009

组别	hs-CRP/ (mg·L^-1)	TNF-α	IL-6	IL-8	IL-10/ (μg·mL^-1)
组别	hs-CRP/ (mg·L^-1)	(pg·mL^-1)			IL-10/ (μg·mL^-1)
空白对照组	5.1±1.4	26.7±3.5	10.4±2.1	18.6±3.1	4.5±1.2
卡维地洛组	4.9±1.2	26.5±3.6	10.2±2.4	18.5±2.9	4.4±1.3
香菇多糖组	3.8±0.9^12	19.2±3.1^12	7.3±1.7^12	12.4±2.2^12	6.8±1.5^12
卡维地洛+香菇多糖组	2.3±0.7^12*3	10.5±1.6^12*3	5.9±1.2^12*3	7.6±1.8^12*3	7.7±1.6^12*3