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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 王晓玲
, WANG Xiaoling
隐球菌病是全球泛发的侵袭性真菌病,治疗成败的关键, 在于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和患者的基础疾病[1]。为了协助医师合理应用抗菌药物,减少药物不良反应,笔者就临床药师参与1例全身播撒性隐球菌病患儿药学监护报道如下。
患儿,男,4岁2个月,体质量14.5 kg,2015年1月12日入院。主因入院前20 d患儿出现咳嗽,2 d后发热,外院给予阿奇霉素3 d、头孢他啶4 d、地塞米松5 d,患儿仍高热不退,最高体温40 ℃,换用美罗培南抗感染4 d无好转。予以头孢哌酮/舒巴坦6 d、氟康唑4 d、异烟肼及利福平2 d、丙种球蛋白5 g×3 d,患儿最高体温升至40.5 ℃,并出现呼吸急促,予以哌拉西林/舒巴坦及亚胺培南/西司他丁钠联合治疗2 d ,仍无缓解,转至我院急诊,临床以发热、咳嗽为主要表现,伴有喘息、气促,轻度呼吸困难,体检:体温38.2 ℃,呼吸45次·min-1,脉搏125次·min-1,血压88/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),面部、右肩部、右腰背部各见一枚绿豆大小的红色丘疹,无明显痒感,皮下脂肪厚度正常,卡介苗接种后疤痕阳性,呼吸急促,可见鼻翼扇动及吸气性三凹征,颈部可触及数枚黄豆大小的淋巴结,最大1.0 cm×1.0 cm,活动可,无压痛及粘连,边界清楚,咽部充血,双侧扁桃体无肿大,颈软,两肺呼吸音粗,可闻及细湿啰音及呼气相喘鸣音。肝右肋缘下4.5 cm,剑突下5.0 cm,质中等,边锐,肝区无叩击痛,脾左肋下3.0 cm。血常规:白细胞计数8.33×109·L-1,中性粒细胞比例63%,嗜酸性粒细胞比例9.4%,淋巴细胞比例16%,C反应蛋白 158 mg·L-1,降钙素原3.11 ng·mL-1。入院诊断:重症肺炎、败血症。出院诊断:全身播散性隐球菌病。患儿既往无反复呼吸道感染史,无重症肺炎病史,无机械通气史。距家100 m的邻居家养有鸽子10余只,家中养狗1只,无手术、外伤输血史。否认食物药物过敏史。
患儿急性起病,病程20 d,以发热及咳嗽为主要表现,肺部可闻及湿啰音及喘鸣音,肝脾肿大,外周血常规指标升高,嗜酸性粒细胞增高,外院胸部CT提示弥漫性的大小不等的结节影及间质的改变,结合在外院使用过多种抗菌药物治疗效果不佳及患儿有鸽子接触史,不排除真菌感染,入院给予氟康唑90 mg,每日一次,联合头孢哌酮/舒巴坦1 g,q12 h,抗感染治疗,2015年1月18日骨髓真菌培养可见菌丝及孢子,2015年1月19日皮疹活检隐球菌属阳性。腹部B超提示肝脾大,脾内多发大小不等低回声灶。腹腔内多发异常淋巴结。患儿病因累及双肺、皮肤、淋巴结、肝脾及消化道,明确诊断为全身播散性隐球菌病,停用头孢哌酮/舒巴坦,调整为两性霉素B脂质体,起始剂量0.1 mg·kg-1·d-1,第2天开始增加0.25 mg·kg-1·d-1,剂量逐日递增至维持剂量1.35 mg·kg-1·d-1。2015年1月21日后患儿体温基本正常。2015年1月22日骨髓真菌培养:新型隐球菌,药敏试验提示对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑及两性霉素B敏感。2015年1月30日患儿发热,体温38.4 ℃,考虑合并细菌感染,给予头孢孟多0.5 g,静脉滴注,bid,用药3 d后面部出现皮疹,停药。2015年2月20日隐球菌抗原滴度为1∶40,继续之前方案治疗。2015年3月3日复查胸部CT肺内结节病变较前明显好转。2015年3月5日给予氟康唑胶囊、5-氟胞嘧啶出院带药序贯治疗。
患儿入院诊断为重症肺炎,由于病原菌暂不明确,根据美国2011年《婴幼儿及儿童社区获得性肺炎管理的临床实践指南》:当地区流行病数据支持侵袭性肺炎链球菌对青霉素严重耐药时,因社区获得性肺炎入院的免疫功能不全的婴儿或学龄儿童及患有威胁生命的感染疾病婴儿或儿童,应经验性肠外给予第3代头孢菌素类[2]。根据我国儿童社区获得性肺炎明确指出肺炎链球菌是导致儿童社区获得性肺炎最常见细菌病原,因此针对可能的细菌,选择头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗合理。由于头孢哌酮钠、舒巴坦钠可抑制肠道菌群引起维生素K缺乏,因此用药期间需要监测患儿凝血酶原时间并密切观察患儿有无出血倾向。当皮疹活检、真菌培养明确致病菌为新型隐球菌后,治疗方案由初始的经验性治疗转为目标性治疗,停用头孢哌酮/舒巴坦,改用抗真菌药治疗。
针对新型隐球菌的治疗,根据美国感染病学会2010年更新的《隐球菌病治疗临床实践指南》[1]推荐:对于儿童播散性疾病的诱导和巩固治疗方案为:两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周,之后序贯氟康唑治疗8周,对于不能耐受两性霉素B患者,可给予两性霉素B脂质体。若无法获得氟胞嘧啶,可采用两性霉素B诱导治疗2周,或两性霉素B联合氟康唑诱导治疗2周,之后序贯氟康唑巩固治疗8周。
药师建议:由于我院无氟胞嘧啶,可给予患儿两性霉素B脂质体联合氟康唑抗真菌治疗。我院有注射用两性霉素B和注射用两性霉素B脂质体两个品种,价格分别为48.48元与159元。普通两性霉素B毒副作用是由于两性霉素B与某些哺乳动物细胞膜上的胆固醇相结合,破坏动物细胞的细胞膜所致[3],而两性霉素B脂质体是以双层脂质体的形式包合两性霉素B,脂质体的形式增加其对真菌膜内麦角固醇的亲和力,降低对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力,从而增加药物在真菌感染病变部位的浓度,提高抗真菌活性[4-5];同时改变药物在体内的分布,两性霉素B脂质体在肾组织的分布浓度最低,同时在血液中游离的浓度非常低,所以就大大降低两性霉素B的肾毒性和血液系统的毒性,降低对宿主器官的损伤,提高安全性,所以从药物使用安全有效的方面来看,药师推荐使用脂质体剂型,但是在使用过程中,仍需要密切关注肝肾功能及血钾浓度,医生采纳意见。
鉴于两性霉素B脂质体在与药物输注有关的不良反应,包括发热、寒战、头痛、恶心等,与普通两性霉素B相似或稍低[6],药师叮嘱医师、护士在用药期间需注意:①从小剂量开始逐渐加量,起始剂量0.1 mg·kg-1·d-1,第2天开始增加0.25 mg·kg-1·d-1,剂量逐日递增至维持剂量1.35 mg·kg-1·d-1;②用注射用水稀释溶解,并振荡摇匀后加至等渗葡萄糖内静脉滴注(不可用其他溶媒稀释,防止产生沉淀),输液浓度以不大于0.15 mg·mL-1为宜;③滴速不得超过30滴·min-1;④滴注开始后2 h内每小时测体温、脉搏、呼吸、血压各1次;⑤输注过程中需要避光,防止药物的效价降低。护士采纳建议。
2015年1月28日,患儿第9天应用两性霉素B脂质体,夜间出现呕吐,为胃内容物,无咖啡样液体,偶有单声咳嗽,无其余不适,生命体征平稳。药师考虑当日两性霉素B脂质体的累积剂量达到111.8 mg,不能排除与其胃肠道反应有关。两性霉素B脂质体引起的不良反应,消化系统不良反应发生率为8%,主要表现为恶心、呕吐、腹泻、厌食等反应[7]。建议医生加用磷酸铝凝胶保护胃黏膜,并定期监测肝、肾功能及电解质,医生采纳意见,复查肝肾功能指标正常,血钾为3.11 mmol·L-1。给予氯化钾口服液7.5 mL,po,tid,2015年2月5日,血钾4.41 mmol·L-1,恢复正常,之后患儿未再出现呕吐症状。
2015年2月3日,药师参与临床查房时,患儿面部可见散在皮疹,伴有痒感,无发热,咳嗽较前好转,患儿既往无药物过敏史,并且入院过程中已经应用头孢哌酮/舒巴坦并未出现任何不良反应,经审核医嘱发现,2015年1月30日新增加头孢孟多,根据皮疹的发生时间,与头孢孟多应用之后存在因果关系,并且头孢孟多既往有皮疹的报道,判定皮疹可能由头孢孟多引起,给予停用。患儿暴露于变应原或出现变态反应的临床症状或体征,应及早用H1受体拮抗药[8]。本患儿处理:加用西替利嗪滴剂,早上和晚上各服用0.25 mL(2.5 mg,约5滴)治疗,2 d后患儿皮疹逐渐消退。
喘息多由气道炎症引起气道反应性增高,支气管平滑肌痉挛相关的气流受限所致,患儿存在喘息症状, 2015年1月12日—1月27日,联合雾化吸入异丙托溴铵雾化液250 μg,与吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2 mg,每日4次;同时雾化吸入布地奈德混悬液0.5 mg,q12 h。支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气,从而缓解喘息的主要治疗药物[9-11]。吸入用异丙托溴铵为抗胆碱能药物,吸入后15~30 min起效,支气管舒张效应达峰时间为60~90 min,维持时间4~6 h。沙丁胺醇为短效β2受体激动药,吸入后5~10 min起效,作用最强时间在1~1.5 h,作用维持时间为3~4 h;二者联合雾化吸入用于中重度急性喘息发作时的治疗[12]。布地奈德为吸入性糖皮质激素与支气管舒张剂联合使用有协同作用。
患儿无发热,偶有咳嗽,无喘息,病情好转,血常规恢复正常,准予出院。出院带药氟康唑胶囊90 mg(每次6 mg·kg-1),po,每日一次,联合氟胞嘧啶0.5 g(每次50 mg·kg-1),每天3次。
出院用药指导:氟康唑为目前最常用的三唑类抗真菌药,在儿童体内清除比成人快,平均血浆半衰期儿童约20 h[8]。所以每天服药一次即可,需要每天固定时间服用。氟康唑口服吸收良好,口服吸收不受进食影响,可饭后服用。儿童患者对氟康唑的耐受性良好,即使是需要长期治疗的患儿亦有良好耐受性,但需要定期监测肝、肾功能。氟胞嘧啶是作用于核酸合成的抗真菌药,但我院无此药需外购,用药期间应定期检查血常规。2周后复查血常规、肝肾功能,呼吸科复诊。
隐球菌病是由隐球菌感染引起的侵袭性真菌疾病,隐球菌为条件致病菌,可侵犯各年龄阶段儿童,主要感染免疫功能低下或存在基础疾病的人群,但近年有文献报道隐球菌在免疫功能正常且无基础疾病儿童中的感染呈增高趋势[16]。侵袭性真菌感染的治疗与用药十分棘手,该患儿为全身播散性隐球菌病,病情危重,病因累及双肺、皮肤、淋巴结、肝脾及消化道,临床药师参与患儿的整个治疗过程,密切关注患儿的病情变化及药物治疗效果。当患儿初始经验治疗效果不佳时,明确诊断后,临床药师根据隐球菌病的疾病特点,结合相关指南推荐以及药物特性,协助医师制定合理的个体化给药方案;同时根据药物潜在的毒性,提醒临床医师和护士有针对性地采取有效、积极的措施,监测药物不良反应,为患儿提供了全方位的药学服务。在“医、护、药”团队的联合协助下,最终患儿病情好转出院。
药学监护是对临床工作的补充,临床药师是临床治疗团队中重要成员。临床药师从药学特有专业的角度提供科学的依据,协助医师做好药物鉴别遴选,在临床实践中发现、解决用药问题,对用药难度大的患儿给予药学监护,发挥医疗团队的协同作用,使患儿获得优良的医疗服务,也提高医院的整体医疗水平,实现临床药师的价值[17]。
The authors have declared that no competing interests exist.
