中国科技论文统计源期刊 中文核心期刊
美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
, 徐珽
1例肾移植患者他克莫司医嘱录入错误致转氨酶升高后,临床药学部在医院信息系统中对其添加超剂量与适应证的提示框,从而进行安全用药管控。管控后,调剂药师审方时发现医院信息系统提示他克莫司超适应证用于狼疮性肾炎患者,临床药师查阅文献发现有指南支持该用法。经处方点评工作组讨论,认为有证据支持该超说明书用药,并由临床科室向医院药事管理和药物治疗学委员会提出超说明书用药申请。药事管理和药物治疗学委员会讨论并形成决议:他克莫司可用于狼疮性肾炎,以0.05 mg·kg-1·d-1作为起始剂量滴定至血药谷浓度达到5~10 ng·mL-1。临床药学部依据决议,对他克莫司治疗狼疮性肾炎的处方不再弹出超适应证用药提示框。医师、药师及管理部门密切协作,有利于医疗机构的安全用药管控与持续改进。
患者,男,47岁。肾移植术后1个月,采用他克莫司胶囊,每次1 mg,bid,吗替麦考酚酯分散片1 g,qd,醋酸泼尼松片30 mg,qd,三联免疫抑制方案治疗。肝、肾生化指标正常,他克莫司血药谷浓度10~12 ng·mL-1。本次复诊时医嘱录入错误,即他克莫司胶囊2粒(每粒0.5 mg)口服,每天2次录成2 mg,口服,每天 2次,服用1周后被发现,他克莫司立即减量恢复至1 mg,口服,每天 2次,并查生化指标,结果显示:ALT 221 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)89 U·L-1,胆红素、肌酐、血糖、电解质正常,血常规正常,他克莫司减量8 d后肝生化指标恢复正常。期间联用药物未做调整,排除病毒性肝炎可能,考虑他克莫司所致肝毒性。
处方差错造成患者暂时性肝损伤,医师希望临床药学部加强处方审核及信息系统管控。临床药学部内部已较早开发仅供药师审方用的医嘱审核软件(医师处方时不能提示与限制),能对超最大日剂量、超给药途径、配伍不当、重复给药等不合理医嘱进行提示,但本例患者他克莫司即使用到2 mg,每天2次也未超过最大日剂量,故药师审方时未发现剂量录入错误。除此之外,临床药学部还在医院信息系统(hospital information system,HIS)中开发另一个面向医师的安全用药管控软件,医师开具处方时可看到不合理医嘱提示框,以此提醒修改差错处方。根据临床需求,在安全用药管控软件中限制他克莫司胶囊的适应证为器官移植(即诊断中须含字段“移植”)及最大单次剂量为10 mg(因说明书无最大剂量信息,参考初始最大剂量每次0.15 mg·kg-1而定),若超限制则弹出提示框,提示医师修改或再次确认医嘱。其实,临床治疗中他克莫司单次剂量常远低于设置的10 mg,故在最大限制剂量范围内的药物剂量调整,还需靠医师处方时仔细核对医嘱。
超说明书用药是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法,具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法[3]。
进行适应证管控后,医师反馈他克莫司胶囊可用于非器官移植疾病的免疫抑制[4-6],调剂药师审方发现其超适应证用于狼疮性肾炎、肾小管肾炎等,咨询临床药师。临床药师查阅文献发现,2012年美国风湿病协会发布的狼疮性肾炎筛查、治疗及管理指南[7]指出,对于诱导治疗效果不佳的患者,可考虑使用他克莫司。前瞻性临床试验证据支持环孢素或他克莫司用于治疗狼疮性肾炎,该指南中文献[8]提及给药剂量:初始剂量0.05 mg·kg-1·d-1,调整至血药谷浓度为5~10 ng·mL-1。2012年KDIGO发布的肾小管肾炎临床实践指南[9]指出,①成人微小病变性肾病:使用激素有相对禁忌证或不能耐受最大剂量激素的患者建议口服钙调磷酸酶抑制药(他克莫司属于此类药物),对于环磷酰胺治疗后仍复发或要求保留生育能力的反复复发和激素依赖患者,建议用钙调磷酸酶抑制剂治疗1~2年(他克莫司0.05~0.1 mg·kg-1·d-1);②局灶节段性肾小球硬化:使用激素有相对禁忌证或不能耐受最大剂量激素的患者建议口服钙调磷酸酶抑制药;③特发性膜性肾病:初始治疗的替代方案,推荐他克莫司0.050~0.075 mg·kg-1·d-1;④狼疮性肾炎:各型分类均推荐使用免疫抑制药。
我院每周召开一次处方点评会议,有医教部、临床药学部、医院感染管理科、门诊部、临床科室相关人员参加,会上讨论临床药学部提交的不合理用药问题并形成决议。临床药师在会议上汇报他克莫司超适应证用药的现状与证据,会议一致认为有合理的医学实践证据支持,需与临床科室沟通,建议临床科室向医院药事管理和药物治疗学委员会提出超说明书用药申请。
在申请结果回示之前,仍按照《处方管理办法》第6条 “处方书写应当符合下列规则:药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用,特殊情况需要超剂量使用时,应当注明原因并再次签名”的规定,临床超说明书用药时,处方医生应注明超说明书用药原因,并再次签名确认;调剂部门按《处方管理办法》第6条进行审方和调剂。
我院超说明书用药管理制度要求,按照《医疗机构药事管理规定》第18条 “医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物;对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核”的规定,临床超说明书用药时,应由临床科室提交超说明书用药申请,并附支持超说明书用药的高质量证据,如临床诊疗指南,报医院药事管理和药物治疗学委员会审批,若审批通过则在医教部进行备案;医生在取得患者同意并在知情同意书上签字后,方可开具处方;调剂部门留存“备案”,并按“备案”内容进行审方和调剂。
风湿免疫科向医院药事管理和药物治疗学委员会提交他克莫司超适应证用于狼疮性肾炎的申请,临床药师对提交的文献证据进行整理,在医院药事管理和药物治疗学委员会上汇报,委员会21位专家投票,对超适应证投票,结果同意20票,反对1票,对给药剂量投票,结果同意20票,弃权1票,票数过半通过,最终形成决议:可用于狼疮性肾炎,以0.05 mg·kg-1·d-1为起始剂量滴定至血药谷浓度达到5~10 ng·mL-1。
经医院药事管理和药物治疗学委员会和伦理委员会批准,他克莫司用于狼疮性肾炎后,临床药学部修改安全用药管控软件,对其治疗狼疮性肾炎的处方不再弹出不合理用药提示框。
另外,肾脏内科也向医院药事管理和药物治疗学委员会提交他克莫司超适应证用于肾小管肾炎的申请,将在下次委员会上讨论并形成决议。若有合理的医学实践证据,如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等,经医院药事管理和药物治疗学委员会和伦理委员会批准同意,临床药学部将进一步修改安全用药管控软件,不再对其用于肾小管肾炎的处方进行提示。
由于免疫抑制药他克莫司不良反应多,1例他克莫司医嘱录入错误致肝毒性的案例引起临床科室和临床药学部的高度重视,根据临床需求,临床药学部通过安全用药管控软件限制他克莫司的适应证与给药剂量。但引入新的问题:临床反馈他克莫司有证据支持超适应证用于狼疮性肾炎等,药师将“争议”处方提交处方点评会议讨论,会议认为该超说明书用药证据充分,建议临床科室向医院药事管理和药物治疗学委员会提出超说明书用药申请。委员会接到申请后讨论形成决议:同意申请。临床药学部根据批准结果修改安全用药管控软件,对该超适应证用药处方不再提示。该案例说明医师、药师及管理部门密切协作,有利于医疗机构的安全用药管控与持续改进。
同时,该案例给我们提供一种医嘱干预方法。因为,从医嘱审核结果来看,临床用药与说明书推荐用法不合的医嘱,大多是用药与诊断不符或医嘱录入错误,其次是证据不足的经验用药,少数是证据充分的超说明书用药。然而,用药与诊断不符或医嘱错误可以通过安全用药管控软件在医师处方时被提示,证据不足的经验用药处方可以通过处方点评会议讨论形成处理意见,证据充分的超说明书用药建议临床科室向医院药事管理和药物治疗学委员会提出申请。
The authors have declared that no competing interests exist.
