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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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, 栗芳
目的 总结哺乳期甲状腺功能亢进(甲亢)患者的药物选择及用药经验。方法 回顾1例哺乳期甲亢患者药物治疗的过程。临床药师与临床医生密切配合,以患者为中心,充分考虑患者和乳儿的用药安全性和有效性,根据循证医学进行药物选择,分析出现过敏和粒细胞减少的可能原因,制定解决方案,对患者进行用药教育,患者出院后进行随访。结果 根据最终治疗方案,患者应用甲巯咪唑治疗18 d后血常规正常。多次复查血常规均正常。没有对乳儿造成任何不良影响。结论 临床药师加入临床治疗团队,提供药学服务,可以提高临床药物治疗效果。
母乳喂养的重要性已经被广泛认识。对于处于哺乳期的甲状腺功能亢进(甲亢)患者,在应用抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)治疗时要兼顾患者和乳儿的用药安全,充分考虑用药的风险和收益。由于过去一直首选丙硫氧嘧啶治疗哺乳期甲亢,医生对该药有丰富的临床用药经验。最新的美国和国内指南均推荐首选甲巯咪唑治疗哺乳期甲亢。在临床经验,最新循证医学证据的基础上,药师根据这两种药物的药学特点,结合患者和乳儿对两种药物的不同反应,以患者为中心,协助医生制定和调整治疗方案,取得较好的治疗效果。
患者,女,34岁,体重指数18.14 kg·(m2)-1。因精神受刺激,于就诊前半个月出现心悸、手抖、双下肢无力、怕热、多汗伴体质量下降,偶有气短、腹泻,未重视,上述症状呈进行性加重。主因“心悸、手抖、无力、怕热伴多汗半个月”于2014年9月25日入院,入院前未用任何药物治疗,自发病以来,患者睡眠欠佳,体质量下降约4 kg,患者产后5个月,目前正处于哺乳期。既往体健,有磺胺类药物过敏史。有甲状腺结节家族史。入院体检,体温36.8 ℃,脉搏108次·min-1,呼吸20次·min-1,血压100/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。甲状腺Ⅱ度肿大,手颤(±)。2014年9月24日门诊检查结果如下,甲状腺功能:总三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)>248.6 ng·L-1,总甲状腺素(thyroxine,T4)>6 510 ng·L-1,游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)为32.55 pg·mL-1,游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)为77.7 ng·L-1,促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)<0.005 μU·mL-1,抗甲状腺过氧化物酶抗体<5.0 U·mL-1,抗甲状腺球蛋白抗体405.50 U·mL-1。甲状腺彩超:甲状腺弥漫性病变。肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)66 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)42 U·L-1。入院时查心电图:窦性心律,心率108次·min-1,心动过速。入院诊断:甲亢,肝损伤,窦性心动过速。
2014年9月25日,患者入院时诊断甲亢,肝损伤,窦性心动过速。患者目前正在哺乳,医生向患者说明应用ATD药物的利弊,建议患者不要继续哺乳。患者决定停止哺乳,给予患者甲巯咪唑片10 mg,tid,po,抗甲状腺素治疗,给予酒石酸美托洛尔片 25 mg,bid,po,控制心率。给予双环醇片25 mg,tid,po,联合注射用还原型谷胱甘肽 0.6 g,bid,静脉滴注,治疗肝损伤。药师审核医嘱用药适宜性和用法用量,均适宜。药师向患者说明每种药物的适应证,用药注意事项和可能起效时间。
2014年9月26日,患者仍然有心悸、手抖、无力、怕热伴多汗等症状。体检:体温为36.7 ℃,呼吸为20次·min-1,心率100次·min-1,血压110/70 mmHg。全血细胞分析(五分类)结果:中性粒细胞2×109·L-1,白细胞4.86×109·L-1。因为乳儿拒绝进食母乳外其他食物,夜间不入睡,患者坚决要求继续哺乳,医生和药师再次向其说明继续哺乳对乳儿可能的不良影响,患者表示知情同意。医生遂将ATD由甲巯咪唑片更改为丙硫氧嘧啶片,每次100 mg,tid,po,并嘱患者服药2 h后才可哺乳。药师建议继续甲巯咪唑治疗,并提供相关文献,医生未采纳。考虑患者既往体健,入院前未用药,目前患者肝损伤的原因可能是甲亢,随着甲亢症状的缓解,患者肝功能会恢复。鉴于医院现有的保肝药对哺乳期妇女用药缺少相关安全性资料,从乳儿和患者的安全性角度,药师提出两点建议:①停用保肝药物;②考虑抗甲状腺药物对患者肝功能可能的进一步影响,建议定期监测肝功能。医生均采纳。
2014年9月27日,患者心悸、手抖、无力、怕热伴多汗症状略有缓解,有咽痛症状。体检:体温36.7 ℃,呼吸19次·min-1,心率 98次·min-1,血压110/70 mmHg。扁桃体Ⅱ度肿大,手颤(±)。诊断为“上呼吸道感染”。给予头孢羟氨苄片0.5 g,bid,po。晚上患者发现乳儿出现皮疹,皮肤科就诊,诊断为发疹型药疹,给予氯雷他定糖浆1.5 mL,qd,po。医生与药师讨论甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶的药动学、药效学和不良发应的特点,最终采纳药师建议,将其ATD重新调整为甲巯咪唑片 10 mg,tid,po,并同意患者继续哺乳,给药与哺乳间隔至少4 h。药师向患者说明换药的原因,两种药物的差别,目前应用甲巯咪唑治疗哺乳期甲亢的相关安全性证据,消除患者顾虑,提高用药依从性。
2014年9月30日,患者心悸、手抖、无力、怕热伴多汗症状明显缓解,咽痛症状明显缓解。体检:体温36.7 ℃,呼吸20次·min-1,心率90次·min-1,血压115/75 mmHg。神清,精神可。实验室检查结果:ALT37 U·L-1,AST36 U·L-1。白细胞3.08×109·L-1,中性粒细胞1.2×109·L-1,诊断:粒细胞减少症。给予盐酸小檗胺片 112 mg,tid,po,联合利可君片20 mg,tid,po。当日出院。药师进行用药监护,交代用药注意事项,饮食和生活注意事项。乳儿连续用药3 d后皮疹消失,已停药。
患者出院后,药师每周电话随访一次,患者出院后用药依从性较好,未出现新的药物不良反应,乳儿也未出现药物不良反应。2014年10月15日,患者出院后复诊,患者心悸、手抖、无力、怕热伴多汗症状有所缓解,无咽痛症状。体检:呼吸率19次·min-1,心率90次·min-1,血压110/70 mmHg。检查结果回报:ALT40 U·L-1,AST 35 U·L-1。白细胞4.59×109·L-1,中性粒细胞2.3×109·L-1。甲状腺功能测定: FT3 7.64 pg·mL-1,FT4 16.8 ng·L-1,TSH<0.005 μU·mL-1。2014年10月29日门诊复查患者血常规正常。2014年12月3日门诊复查,患者甲亢症状基本缓解,ALT12 U·L-1,AST 16 U·L-1。血常规正常。甲状腺功能示: FT3 3.56 pg·mL-1,FT4 16.1 ng·L-1,TSH 0.244 μU·mL-1。
针对甲亢的治疗,主要采用以下3种方式:①抗甲状腺药物;②131I治疗;③甲状腺次全切除手术。3种疗法各有利弊。ATD治疗是甲亢的基础治疗,但是单纯ATD治疗的治愈率仅约50%,复发率高达50%~60% [1]。ATD也用于手术和131I治疗前的准备阶段。ATD治疗可以保留甲状腺产生激素的功能,副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。131I和甲状腺次全切除都是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌,疗程短,治愈率高,复发率低,但是甲减的发生率显著增高。患者初发甲亢,病情中度,甲状腺Ⅱ度肿大,处于哺乳期,血常规白细胞正常,肝功能ALT 66 U·L-1,升高1.5倍。因此适合首选ATD治疗。
3.2.1 治疗药物的比较 硫脲类ATD是一类临床上广泛使用治疗甲亢药物。目前国内使用只有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。①作用机制:两者均能抑制甲状腺激素的合成,药物通过抑制甲状腺内过氧化物酶,阻止摄入到甲状腺内的碘化物氧化及络氨酸耦联,从而阻止T4的合成;有轻度免疫抑制作用,可抑制B淋巴细胞合成抗体,降低血循环中甲状腺刺激性抗体水平,使抑制性T细胞功能恢复正常,这些作用可能是促使Graves病中免疫紊乱得到缓解的原因。两者均不能阻断储存的甲状腺激素释放,也不对抗甲状腺激素的作用,故只有当体内甲状腺激素被耗竭后,才产生明显的临床效应。另外丙硫氧嘧啶可抑制T4在外周组织中脱碘生成T3,故可以在甲状腺危象时起到减轻病情的即刻效应。②药效学和药动学:甲巯咪唑抑制甲状腺激素合成的作用略强于丙硫氧嘧啶。甲巯咪唑持续时间也较长,血浆半衰期约为3 h,可以每天给药一次,丙硫氧嘧啶在血中半衰期很短(1~2 h),每天需要多次给药[2],甲巯咪唑应用较方便,用药依从性较好。甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均可由乳汁分泌,甲巯咪唑的乳汁排泌量是丙硫氧嘧啶的7倍[3]。③药物不良反应:甲巯咪唑的副作用是剂量依赖性的;丙硫氧嘧啶的副作用则是非剂量依赖性的。两药交叉不良反应发生率50%。硫脲类ATD相关药物不良反应,以皮肤系统、血液系统和免疫系统不良反应最常见[4]。最危重不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、重度肝损伤、肝坏死和抗中性粒细胞胞质抗体(ANAC)相关性血管炎等。药疹发生率约为5.0%。粒细胞缺乏发生率较低,为0.1%~0.5%。国内报道甲巯咪唑引起粒细胞缺乏多于丙硫氧嘧啶,而国外报道丙硫氧嘧啶多于甲巯咪唑。丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑虽均可引发肝损伤,但存在差异。从不良反应程度来看,重度肝损伤发生率丙硫氧嘧啶高于甲巯咪唑,死亡或需肝移植报道均来自于丙硫氧嘧啶。从类型上分,丙硫氧嘧啶多为肝细胞性肝损伤,表现为肝酶异常,而甲巯咪唑多为胆汁淤积性肝损伤。2009年美国食品药品管理局就ATD致肝损伤发布警示公告[5],提醒重视硫脲类ATD,特别是丙硫氧嘧啶引起的重度肝损伤问题。硫脲类ATD引起ANCA相关性血管炎的特点几乎都与丙硫氧嘧啶相关。胚胎发育不良几乎都与甲巯咪唑相关。综上所述,丙硫氧嘧啶的严重不良反应发生率高,但是生殖毒性低。
3.2.2 治疗药物的选择 在该患者停止哺乳时,考虑甲巯咪唑的药效学、药动学和药物安全性方面的优势,首选甲巯咪唑治疗甲亢。在患者继续哺乳时,根据2007年《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症》部分推荐哺乳期治疗甲亢,首选丙硫氧嘧啶,这主要是考虑丙硫氧嘧啶的半衰期短,经乳汁排泄少。该指南推荐母亲在哺乳完毕后服用ATD,之后要间隔3~4 h再进行哺乳。同时该指南推荐的安全给药剂量为丙硫氧嘧啶150 mg·d-1或甲巯咪唑10 mg·d-1。而2012年发布《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[6]指出,因为丙硫氧嘧啶的肝脏毒性,哺乳期抗甲状腺药物首选甲巯咪唑,20~30 mg·d-1剂量是安全的。丙硫氧嘧啶作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用(推荐级别A)。剂量小不代表安全性高,丙硫氧嘧啶虽然消除半衰期短,通过乳汁分泌少,但丙硫氧嘧啶的副作用是非剂量依赖性,小剂量也可能产生严重的不良反应,因此哺乳时,推荐选择甲巯咪唑治疗甲亢。
患者发生白细胞减少(<4.0×109·L-1),但中性粒细胞>1.5×109·L-1,通常不需要停药,减少ATD剂量,加用一般升白细胞药物,如维生素B4等。粒细胞缺乏症(外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109·L-1)是ATD的严重并发症。患者的主要临床表现是发热、咽痛、全身不适等,严重者出现败血症,病死率较高。故治疗中出现高热、咽痛均要立即检查白细胞,以便及时发现粒细胞缺乏。2007年版《指南》与说明书一致认为,最严重的不良反应为粒细胞缺乏症,故用药期间应定期检查血常规,白细胞数低于4×109·L-1或中性粒细胞低于1.5×109·L-1时,应按医嘱停用或调整用药。因此建议在治疗中定期检查白细胞,若中性粒细胞<1.5×109·L-1应立即停药。因为丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑都可引起粒细胞缺乏,如其中一种药物引起粒细胞缺乏症,不要换用另一种药物继续治疗。患者入院前后没有应用能够引起粒细胞减少的药物,患者入院第2天血常规结果中性粒细胞值为2×109·L-1,入院第3天出现咽痛,入院第6天复查血常规,中性粒细胞值为1.2×109·L-1。此时患者粒细胞减少一定和甲亢有关,可能与ATD有关,可能与病毒感染有关(病毒感染引起咽痛),也可能是三者共同作用的结果。考虑患者目前坚决要求哺乳,无法进行手术或131I治疗,目前无法确定粒细胞减少的原因,因此在应用升白细胞药物盐酸小檗胺的同时,继续目前治疗方案,注意复查血常规,确定患者随着甲巯咪唑发挥作用,上呼吸道感染治愈,血常规的变化情况。出院后继续治疗,门诊定期复查。患者2015年10月15日,10月29日,12月3日门诊复查,上呼吸道感染已经痊愈,血常规正常。由复查结果可知,患者用药3 d后的粒细胞缺乏与甲巯咪唑无关。
对于哺乳期的甲亢患者,ATD是首选。目前国内常用的ATD是甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。ATD在发挥治疗作用的同时存在皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等副作用。对于哺乳期甲亢患者,选择治疗药物很重要,在出现不良反应时要仔细甄别,加强监测,不要轻易停药,使幼儿丧失继续母乳喂养的机会。由于国内过去一直首选丙硫氧嘧啶治疗哺乳期甲亢,一些医生对该药有丰富的用药经验,在临床上目前仍习惯首选该药。药师通过及时更新用药知识,为临床提供循证医学证据,帮助该患者调整治疗药物。在出现类似不良反应时与医生共同分析,制定治疗方案,很好发挥临床药师的作用。
The authors have declared that no competing interests exist.
