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医药导报
医药导报, 2017, 36(7): 794-797
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.07.018
对照提取物在银杏叶制剂特征图谱中的应用*
Applications of Reference Eextract in Determining the Characteristic Spectrum of Ginkgo Leaf Preparations
黄琴伟, 赵维良, 严爱娟, 张文婷
浙江省食品药品检验研究院中药所,杭州 310052
HUANG Qinwei,, ZHAO Weiliang, YAN Aijuan, ZHANG Wenting,
Zhejiang Institute for Food and Drug Control,Hangzhou 310052,China
通信作者 张文婷(1963-),女,浙江天台人,主任中药师,博士,主要从事中药质量分析工作。电话:0571-87180337,E-mail:leozhwt@163.com。

作者简介 黄琴伟(1983-),女,浙江瑞安人,主管中药师,硕士,主要从事中药质量分析工作。电话:0571-87180337,E-mail:qingwei-h@163.com。
基金资助: 浙江省食品药品监管系统科技计划项目(2014005)
中图分类号: R286     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2017)07-0794-04
摘要:

目的 建立银杏叶片、胶囊、滴丸特征图谱的评价方法。方法 以对照提取物为参照,采用高效液相色谱-蒸发光散射检测器(HPLC-ELSD)法,色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-C18(150 mm×4.6 mm,2.7 μm),流动相为甲醇-0.1%甲酸梯度洗脱,流速为0.8 mL·min-1;ELSD检测器:漂移管温度105 ℃;氮气(N2)流速:2.5 L·min-1。结果 以银杏叶对照提取物和银杏叶总内酯对照提取物为参照,确立12个共有峰作为银杏叶制剂的特征峰,建立了银杏叶制剂的特征图谱。结论 该方法简单、重复性良好,可为银杏叶制剂的质量控制提供有效鉴别方法。
关键词: 银杏叶片 ; 银杏叶胶囊 ; 银杏叶滴丸 ; 对照提取物 ; 特征图谱

Abstract:

Objective To establish the characteristic spectrum of ginkgo leaf tablets,ginkgo leaf capsules,and ginkgo leaf dropping pills. Methods HPLC-ELSD analysis was performed on an Agilent Poroshell 120 EC-C18 column(150 mm×4.6 mm,2.7 μm)with the methanol-0.1% formic acid as mobile phase at the gradient elution mode,flow rate was 0.8 mL·min-1. Results Referring to the reference extract,a total of 12 peaks were established in the characteristic spectrum and selected as the characteristic common peaks. Conclusion The established method was simple and sensitive with good reproducibility,so it could be used to control the quality of ginkgo leaf preparations.
Key words: leaf tablets ; leaf capsules ; leaf dropping pills ; Reference extract ; Characteristic spectrum

以银杏叶提取物为原料的银杏叶制剂活性成分主要为黄酮类和萜类内酯类成分,具有活血、化瘀、通络作用,广泛应用于临床。银杏叶制剂包括银杏叶片、银杏叶胶囊、银杏叶滴丸、银杏叶分散片、银杏叶软胶囊、银杏叶颗粒、银杏叶丸、银杏叶口服液、银杏叶酊剂等。更经济科学地构建银杏叶制剂质量标准对规范银杏叶制剂市场有至关重要的意义。中药指纹图谱/特征图谱作为中药内在质量控制的手段越来越多地应用于制剂 [1-4]。近年来,对银杏叶及其制剂的指纹图谱研究报道较多[5-8],但大多为针对单一有效部位的考察。笔者以2015年版《中华人民共和国药典》品种银杏叶片、银杏叶胶囊和银杏叶滴丸为研究对象,以银杏叶对照提取物和银杏叶总内酯对照提取物为参照,采用高效液相色谱-蒸发光散色检测器(high performance liquid chromatography-evaporative light scattering detector,HPLC-ELSD)法建立统一、多靶点的特征图谱,以期为银杏叶系列制剂的质量控制提供新方法。

1 仪器与试药
1.1 仪器

Thermo Ultimate 3000 RSLC高效液相色谱仪,包括Ultimate 3000 RS 四元泵,Ultimate 3000 RS 自动进样器,Ultimate 3000 RS 柱温箱,Ultimate 3000 RS 二极管阵列检测器,Alltech 2000ES蒸发光散射检测器。

1.2 试药

芦丁(批号:100080-201409,供含量测定用,含量:91.9%)、银杏叶对照提取物(批号:110866-200803,供鉴别用)由中国食品药品检定研究院提供;银杏叶总内酯对照提取物[批号:N120713,白果内酯(bilobalide,BB):39.54%,银杏内酯A(ginkgolide A,GA):29.03%,银杏内酯B(ginkgolide B,GB):15.96%,银杏内酯C(ginkgolide C,GC):11.69%]由浙江康恩贝制药股份有限公司提供。银杏叶片分别由浙江康恩贝制药股份有限公司(批号:150309,150413)、上海信谊百路达药业有限公司(批号:1262060,1262064,1262065)和石家庄以岭药业股份有限公司(批号:130301,130303)提供;银杏叶胶囊分别由杭州康恩贝制药有限公司(批号:20150303,20121001,20121101,20121204)和上海信谊百路达药业有限公司(批号:1352001,1352002,1252034)提供;银杏叶滴丸由万邦德制药集团股份有限公司(批号:A01150134,A01150136,A01150138,A01150139,A01150421,A01150422,A01150423)提供。甲醇、甲酸为色谱纯,水为重蒸水,其余为分析纯。

2 方法与结果
2.1 参照物溶液的制备

取芦丁对照品适量,精密称定,加50%甲醇制成每毫升含60 μg的溶液,即得。

2.2 对照提取物溶液的制备

取银杏叶对照提取物80 mg,精密称定,加50%甲醇25 mL,超声处理(功率300 W,频率50 kHz)使溶解,离心,取上清液,作为对照提取物溶液①;取银杏叶总内酯对照提取物适量,精密称定,加50%甲醇制成每毫升含1.0 mg的溶液,作为对照提取物溶液②。

2.3 供试品溶液的制备

取银杏叶片、银杏叶胶囊、银杏叶滴丸适量,研细,取约相当于银杏叶提取物80 mg,精密称定,加50%甲醇25 mL,超声处理(功率300 W,频率50 kHz)使溶解,离心,取上清液,即得。

2.4 色谱条件

色谱柱为Agilent Poroshell 120 EC-C18(150 mm×4.6 mm,2.7 μm);流动相为甲醇(A)-0.1%甲酸(B)线性梯度洗脱(0~30 min,25%→40%A,75%→60% B;30~45 min,40%→60%A,60%→40% B);柱温:30 ℃;流速:0.8 mL·min-1;ELSD检测器:漂移管温度105 ℃;氮气流速(N2):2.5 L·min-1。色谱图见图1。


图1 6种溶液的HPLC色谱图
A.芦丁对照品溶液;B.银杏叶对照提取物溶液;C.银杏叶总内酯对照提取物溶液;D.供试品溶液(银杏叶片);E.供试品溶液(银杏叶胶囊);F.供试品溶液(银杏叶滴丸);1.白果内酯;2.银杏内酯C;3.银杏内酯A;4.银杏内酯B;5.芦丁

Fig.1 HPLC chromatogram of six kinds of solution
A.the solution of rutin reference;B.the solution of the extract of ginkgo leaf reference;C.the solution of total lactone extracted from ginkgo leaf reference;D.test solution of ginkgo leaf tablet; E.test solution of ginkgo leaf capsules;F.test solution of ginkgo leaf dropping pills;1.bilobalide;2.ginkgolide C;3.ginkgolide A;4.ginkgolide B;5.rutin

2.5 精密度实验

精密吸取“2.2”项下对照提取物溶液①10 μL,在“2.4”项色谱条件下重复进样6次。以5号芦丁峰为S峰,指定其α值为1.000,计算各特征峰的相对保留时间,考察仪器精密度,各特征峰的相对保留时间RSD介于0.02%~0.07%,表明仪器进样精密度良好。

2.6 重复性实验

分别取一批银杏叶片(批号:150309)、银杏叶胶囊(批号:20150303)、银杏叶滴丸(批号:A01150134)各6份,按“2.3”项方法制备。以5号芦丁峰为S峰,指定其α值为1.000,计算各特征峰的相对保留时间,考察方法重复性,银杏叶片、胶囊、滴丸的各特征峰的相对保留时间RSD分别介于0.02%~0.08%,0.04%~0.11%,0.03%~0.11%,结果表明方法重复性良好。

2.7 溶液稳定性实验

精密吸取同一份银杏叶片、胶囊、滴丸供试品溶液,分别在0,8,15,26,33,40 h进样分析。以5号芦丁峰为S峰,指定其α值为1.000,计算各特征峰的相对保留时间,考察方法重复性,银杏叶片、胶囊、滴丸的各特征峰的相对保留时间RSD分别介于0.04%~0.35%,0.02%~0.36%,0.08%~0.43%,结果表明样品溶液在40 h内稳定。

2.8 HPLC-ELSD特征图谱的建立与分析

将收集的21批银杏叶制剂,按“2.3”项方法制备,在“2.4”项色谱条件下进行分析,同时将芦丁对照品、银杏叶对照提取物和银杏叶总内酯对照提取物按上述色谱条件进行分析,记录色谱图,见图1。由于5号芦丁色谱峰稳定,重复性好,特征性较强,保留时间居中,故选择其作为特征图谱的参照峰;由于银杏叶制剂原料相同,故统一以银杏叶对照提取物的特征图谱为参照,通过测定21批银杏叶制剂特征图谱,并与其进行比较,确定了12个特征峰;另与银杏叶总内酯对照提取物的特征图谱进行比较,明确了1~4号色谱峰为萜内酯类成分。

以5号芦丁峰为S峰,指定其α值为1.000,计算各特征峰的相对保留时间,见表1,银杏叶片、胶囊、滴丸各特征峰的相对保留时间RSD分别介于0.05%~0.46%,0.08%~0.66%,0.05%~0.35%。

表1 21批银杏叶制剂特征图谱共有峰的相对保留时间
Tab.1 Relative retention time of common peaks in characteristic chromatogram for 21 batches of ginkgo leaf preparation
批号 1 2 3 4 S 6 7 8 9 10 11 12
150309 0.358 0.513 0.853 0.925 1.000 1.126 1.264 1.351 1.446 1.565 1.622 1.850
150413 0.355 0.506 0.843 0.916 1.000 1.125 1.267 1.352 1.446 1.573 1.623 1.862
1262060 0.356 0.507 0.844 0.918 1.000 1.125 1.266 1.352 1.446 1.571 1.625 1.862
1262064 0.357 0.507 0.845 0.917 1.000 1.125 1.266 1.352 1.446 1.571 1.624 1.862
1262065 0.356 0.507 0.844 0.916 1.000 1.124 1.265 1.352 1.446 1.572 1.624 1.862
130301 0.357 0.509 0.848 0.920 1.000 1.126 1.265 1.353 1.449 1.570 1.625 1.863
130303 0.357 0.508 0.848 0.920 1.000 1.125 1.265 1.353 1.448 1.569 1.627 1.863
20150303 0.359 0.514 0.854 0.927 1.000 1.126 1.265 1.352 1.448 1.566 1.623 1.853
20121001 0.355 0.506 0.840 0.913 1.000 1.123 1.265 1.350 1.442 1.575 1.622 1.860
20121101 0.355 0.505 0.841 0.914 1.000 1.124 1.267 1.351 1.444 1.577 1.625 1.863
20121204 0.355 0.505 0.841 0.914 1.000 1.125 1.267 1.352 1.445 1.575 1.623 1.862
1352001 0.356 0.506 0.840 0.913 1.000 1.123 1.265 1.351 1.443 1.576 1.622 1.862
1352002 0.357 0.510 0.849 0.921 1.000 1.127 1.267 1.355 1.450 1.570 1.628 1.866
1252034 0.357 0.509 0.848 0.921 1.000 1.127 1.267 1.355 1.450 1.571 1.628 1.866
A01150134 0.358 0.512 0.850 0.923 1.000 1.125 1.264 1.351 1.446 1.567 1.621 1.852
A01150136 0.356 0.508 0.844 0.916 1.000 1.119 1.265 1.351 1.445 1.574 1.623 1.857
A01150138 0.357 0.508 0.844 0.917 1.000 1.123 1.264 1.350 1.444 1.572 1.621 1.854
A01150139 0.357 0.509 0.848 0.921 1.000 1.119 1.266 1.352 1.447 1.573 1.623 1.858
A01150421 0.356 0.509 0.847 0.921 1.000 1.125 1.265 1.352 1.446 1.571 1.623 1.856
A01150422 0.355 0.506 0.842 0.915 1.000 1.124 1.265 1.351 1.443 1.574 1.622 1.858
A01150423 0.356 0.509 0.846 0.919 1.000 1.123 1.265 1.351 1.446 1.573 1.623 1.857

表1 21批银杏叶制剂特征图谱共有峰的相对保留时间

Tab.1 Relative retention time of common peaks in characteristic chromatogram for 21 batches of ginkgo leaf preparation

3 讨论
3.1 检测器的选择

笔者在本实验采用HPLC-ELSD联用方法进行分析,ELSD检测器的灵敏度略低于紫外检测器,但其所反映的色谱信息更全,紫外检测器主要反映了黄酮类成分的信息,ELSD不仅涵盖了黄酮类成分(5~12号峰),还包含了萜内酯类成分(1~4号峰)的色谱信息,故选择HPLC-ELSD作为银杏叶制剂多靶点特征图谱建立的分析手段。

3.2 参照物的选择

芦丁、槲皮素、山奈素、异鼠李素为银杏叶系列中黄酮类成分的代表性成分,但正常情况下游离槲皮素、山奈素和异鼠李素的含量较低,且保留时间偏后,故不适宜作为参照峰,芦丁色谱峰稳定,重复性好,特征性较强,保留时间居中,故选择其作为参照峰。

3.3 特征图谱的评价

多数特征图谱的评价通过采用国家药典委员会中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件生成的共有模式为对照进行评价分析[9~12],但是由于目前的银杏叶市场尚不规范,采用共有模式的评价方式存在一定的风险,再者银杏叶制剂原料相同且已有国家标准物质银杏叶对照提取物提供,故为统一系列制剂的标准,采用对照提取物为对照进行评价。

3.4 对照提取物的应用

所建立的银杏叶制剂特征图谱,以银杏叶对照提取物为对照可整体定性评价银杏叶制剂的质量,以银杏叶总内酯对照提取物为对照既可对色谱峰进行确认又避免了单一化学对照品造成的资源浪费,节约了检验成本。

3.5 特征图谱的应用

以银杏叶片、胶囊、滴丸为实验对象建立了统一的、多靶点的特征图谱,与对照提取物特征峰比较,21样品均有12个特征峰,该方法简单、重复性良好,可为银杏叶系列制剂的质量控制提供思路,为标准统一提供依据。此外从特征图谱分析可见,不同剂型各特征峰高低有差异,为今后银杏叶提取物及制剂质量-工艺相关性研究提供了分析手段。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
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目的:建立柴胡的化学成分特征 指纹图谱,为柴胡的质量控制及品种鉴定提供依据。方法:采用UPLC-MS联用技术,通过质谱信息结合文献报道,分离鉴定柴胡中化合物成分,在此基础上建 立柴胡药材的特征指纹图谱,分析比较特征指纹图谱峰的相对峰面积;并使用柴胡皂苷c、a、d的对照品计算柴胡药材中相应成分的含量。结果:根据质谱信息共 分离鉴定了7个皂苷类化合物并作为柴胡药材的特征指纹图谱峰,各个柴胡样本其特征峰的相对峰面积有显著差异,柴胡皂苷c、a、d的含量也有明显差别。结 论:不同产地柴胡药材中各个化学成分含量不呈相关性,说明差异很大;利用该方法可以作为柴胡药材整体质量评价的依据,并能为柴胡药材建立其"身份卡片", 从而达到临床用药的安全、可控,为实现中药现代化提供理论基础。
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目的 研究白花土元胡药材的高效液相色谱（HPLC）法指纹图谱。方法 采用反相高效液相色谱（RP—HPLC）法，Symmetry C18色谱柱（4．6mm×150mm，5μm），以乙腈为流动相A，以0．1％磷酸溶液（用三乙胺调节pH6．00）为流动相B，梯度洗脱，检测波长 220nm。结果 共标出9个共有峰，方法学考察表明，本研究建立的分析方法有较好的重复性；不同部位的白花土元胡药材指纹图谱差异有显著性。结论建立的方法用于白花土元胡 药材的鉴别和质量评价简便、准确，为深入研究白花土元胡药材的质量标准提供了实验基础。
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目的:建立舒血宁注射液、银杏叶提取物以及银杏叶的指纹图谱,以控制其质量。方法:以芦丁为参照物,采用 HPLC 法分析总黄酮类成分,并用计算机辅助相似性评价系统对指纹图谱进行了相似度分析。色谱柱为 Inertsil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相为水-乙腈-异丙醇-柠檬酸系统,进行梯度洗脱,流速1.0 mL·min~(-1);检测波长为360 nm。结果:建立舒血宁注射液、银杏叶提取物以及银杏叶指纹图谱检测方法,并且使三者具有较好的相关性。结论:本研究建立的方法简单、重复性良好,为舒血宁注射液、银杏叶提取物以及银杏叶的指纹图谱国家标准的确立提供了更为科学的依据和有效的鉴别方法。
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目的建立银杏叶药材的快速液相(UPLC)指纹图谱，并同时测定其中11种黄酮苷类成分的含量，从而对其进行全面的质量控制，而且大大缩短了检测时限。方法采用AgilentZORBAXEclipsePlusC<sub>18</sub>(4。6mm×50mm，1。8μm)色谱柱，流动相为乙腈-0。4%磷酸水溶液系统，进行梯度洗脱，流速0。6mL·min<sup>-1</sup>，检测波长为360nm，用国家药典委员会中药色谱指纹图谱相似度评价系统软件(2004A版)处理分析，建立银杏叶药材UPLC指纹图谱。结果指纹图谱中标定了21个共有峰，以1、4、7(S)、9、10、11、12、13、14、15、16号峰为标记，以银杏叶对照药材为对照，经指纹图谱软件计算相似度，分析的32批银杏叶药材样品与对照药材之间相似度均在0。84以上，表明有一定差异；11种黄酮苷类成分在含量测定条件下，分离度高，在本实验中所述进样量范围内线性良好，加样回收率在95%~105%。结论本实验建立的方法简单，结果准确可靠，灵敏度高，重复性好，专属性强，通过测定其中黄酮苷类原型化合物的含量，能够较为精确全面地反映银杏叶药材的内在质量，结合UPLC指纹图谱为银杏叶药材的质量控制研究提供科学依据。
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目的:为玄参饮片质量控制建立HPLC特征图谱。方法:采用HPLC法,色谱柱为Diamansil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)柱,流动相为甲醇-水,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min~(-1),检测波长为280 nm;建立了12批玄参饮片的HPLC特征图谱。结果:本研究所建立玄参饮片特征图谱的分析方法有较好的重复性、精密度和稳定性。结论:该方法简便、可靠,可用于玄参饮片的鉴别及质量评价。
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[10] 刘东辉,杨丽娥,黄月纯,等.铁皮枫斗HPLC特征图谱研究[J].中国现代应用药学,2013,30(4):390-394.
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[11] 陆静娴,祝明,陈勇,等.乌灵胶囊的HPLC化学成分特征图谱研究[J].药物分析杂志,2011,31(4):764-767.
目的：建立乌灵胶囊高效液相色谱化学成分特征图谱,为科学评价其质量提供可靠方法。方法：采 用Kromasil 100-5C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）色谱柱,以乙腈（A）-0.2%磷酸溶液（B）为流动相梯度洗脱（0～35 min,25%A→75%A）,流速1.0 mL·min-1,检测波长248 nm,柱温30℃。运用中药色谱指纹图谱相似度评价系统2004年版（国家药典委员会）进行分析。结果：构建了乌灵胶囊的特征图谱,提取分离得到其特征性 成分5-甲基蜂蜜曲霉素。结论：该方法准确,重复性好,可作为乌灵胶囊的质控方法。
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[12] 杨桃,陈新,李龙,等.鄂产竹节参高效液相特征图谱的建立和分析[J].医药导报,2013,32(11):1503-1507.
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leaf dropping pills
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作者
黄琴伟
赵维良
严爱娟
张文婷
HUANG Qinwei
ZHAO Weiliang
YAN Aijuan
ZHANG Wenting