伏立康唑是新一代三唑类抗真菌药物,抗菌谱广,抗菌作用强,常作为侵袭性真菌重症感染的一线用药^[1]。目前,侵袭性肺真菌感染患者常按照伏立康唑药品说明书规定的统一剂量使用,但该类患者往往基础疾病较多,个体差异较大,常规给药方案不能取得最佳疗效,且时有不良反应发生。研究发现,由于CYP2C19基因突变,引起酶变异及活性改变,导致伏立康唑在体内代谢及血药浓度产生个体差异,进一步影响伏立康唑在体内的有效性和安全性^[2]。因此,根据CYP2C19基因多态性个体化指导伏立康唑治疗方案,精准治疗以获得最佳疗效,并避免药物不良反应,显得尤为重要。笔者通过对1例CYP2C19中间代谢型患者使用伏立康唑致视觉障碍的病例,探讨该药物引起的视觉障碍的特点、基因多态性与药物疗效和不良反应的关系,以及临床药师在其中发挥的作用,现报道如下。

患者,男,69岁。因反复咳嗽1年,加重3个月余,于2015年4月20日入院。患者既往无特殊病史、无食物及药物过敏史。患者于1年前行支气管镜检查,见左主支气管新生物,活检标本病理确诊为鳞癌,临床分期为T₄N₂M₀,先后行“吉西他滨1.6 g(第1天,第8天)+洛铂50 mg(第1天)”化疗4个周期,放疗1个周期。末次化疗时间2014年9月。经上述治疗咳嗽症状改善。患者3个月前受凉后咳嗽,痰量较少,为白色泡沫痰,无痰中带血,无发热,给予抗感染及对症治疗未见明显好转。2015年4月15日于我院行支气管镜检查,见左主支气管开口处坏死改变,镜检见真菌菌丝和孢子,考虑继发真菌感染,门诊给予伊曲康唑抗真菌治疗,咳嗽未见明显好转而入院。入院诊断:支气管肺鳞癌放化疗后(肿瘤分期T₄N₂M₀);肺部真菌感染。

患者入院后完善相关检查,血常规、心肌酶谱、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、尿常规、大便常规等相关实验室检查均在正常范围。

2015年4月21日,给予伏立康唑注射液(0.3 g,q12h,静脉滴注)、细辛脑注射液(24 mg,q12h,静脉滴注)、二羟丙茶碱注射液(0.25 g,q12h,静脉滴注)、艾迪注射液(50 mL,qd,静脉滴注)等对症治疗。2015年4月22日将伏立康唑注射液调整为维持剂量(0.2 g,q12h,静脉滴注)。患者于2015年4月23日出现双眼视物色觉异常,将白色病房墙面视为黄色,复视,视物模糊,且进行性加重,无头痛、呕吐、四肢活动障碍。眼科会诊排除眼科疾病。临床药师考虑可能为伏立康唑所致,建议行CYP2C19基因检测,调整用药方案。即日加用标准桃金娘油肠溶胶囊0.3 g,tid,po;复方甲氧那明胶囊93 mg,tid,po。2015年4月24日,复查肝功能,提示丙氨酸氨基转移酶(ALT)由入院时8 U·L^-1上升至61 U·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)由18 U·L^-1上升至58 U·L^-1,考虑转氨酶升高可能与使用伏立康唑相关。同日,CYP2C19基因检测结果为*1/*2,酶活性中等,对药物代谢速度中等。临床药师综合患者视觉障碍及转氨酶上升等,建议将伏立康唑注射液剂量调整为0.1 g,q12h,静脉滴注,加用甘草酸二铵胶囊150 mg,tid,po。2015年4月28日,患者仍有咳嗽,痰量较少。视觉障碍较前减轻。5月2日患者咳嗽咯痰、视觉障碍均较前好转。ALT 24 U·L^-1,AST 20 U·L^-1。2015年5月7日,患者复查支气管镜见左主支气管坏死病灶较前好转,体温正常,轻度咳嗽,视觉障碍好转,出院。

引起视觉障碍的原因较多,眼科及相关临床科室会诊,先后排除眼部疾病、肿瘤进展等原因后,考虑引起该患者视觉障碍是否与药物相关。

临床药师详细了解患者症状、既往用药史及不良反应史后分析认为,化疗药物可能导致神经毒性,但该患者此次入院前曾连续接受化疗4次,均未出现眼部症状,因此可排除化疗药物所致视觉障碍。据文献报道,伏立康唑不良反应中视觉异常可高达30%^[3]。患者使用伏立康唑出现视觉异常,包括眼睛光敏性增加、视觉模糊、畏光、色觉改变等。该不良反应通常可逆,症状一般出现在初始用药1周内,随着用法和用量(停药、静脉给药更换为口服给药、降低剂量等) 改变,症状可减轻或者消失^[4]。从出现眼部症状与用药时间分析,患者使用伏立康唑3 d后出现视觉障碍,具有一定时间相关性。患者入院时肝酶正常,使用伏立康唑4 d后出现肝酶轻度上升。文献报道,伏立康唑所致肝功能异常约占19.79%,可能与其血药浓度和剂量较高有关^[5]。根据我国目前分析药品和不良反应/事件之间关联性原则,该患者出现视觉障碍及肝功能损伤可能与伏立康唑有关。

该患者支气管镜活检病理见真菌菌丝和孢子,肺部真菌感染诊断明确,需要继续使用抗真菌药物治疗。抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类等。多烯类两性霉素因严重的肝肾毒性等,限制了其临床使用。棘白菌素类价格昂贵,患者难以承受治疗。伊曲康唑与伏立康唑同属唑类抗真菌药,抗菌谱较广,但其口服吸收少、生物利用度低,静脉用药对溶媒有独特要求^[6],该患者门诊使用后效果不佳,因此临床药师建议不间断抗真菌治疗,继续使用伏立康唑。

临床药师首先排除与伏立康唑之间有无可能存在药物相互作用的药物。该患者住院期间使用的药物均与伏立康唑无相互作用。大多数引起视觉障碍的不良反应,通常可逆和一过性。即使不采取措施或减少剂量,1~3 d内绝大多数患者可自行恢复^[7],但该病例视觉障碍进行性加重,同时伴随肝功能轻度异常,结合患者基因型结果为中间代谢IM型( CYP2C19 *1/*2),建议医生将剂量调整为0.1 g,q12h,静脉滴注。调整后患者视觉障碍消失,复查支气管镜提示病灶较前好转。

伏立康唑在体内呈非线性药动学特性,个体差异较大,主要通过CYP2C19代谢。研究表明,CYP2C19基因型是影响伏立康唑代谢的主要因素^[8]。按照基因检测结果,伏立康唑基因型可分为超强代谢型(UM)、强代谢型(EM)、中间代谢型(IM)和弱代谢型(PM)4种表型^[9]。相同剂量下,IM与PM较EM患者代谢伏立康唑的酶能力减弱,导致清除率下降,半衰期延长,清除率下降,时间曲线下面积增大。国内有学者研究考察侵袭性肺真菌感染症患者CYP2C19基因多态性与伏立康唑血药浓度的关系,分析基因多态性对伏立康唑血药浓度的影响^[10]。结果显示3组之间差异有统计学意义;与EM组比较,IM和PM组稳态谷浓度和标准化血药浓度均显著升高;与IM组比较,PM组标准化血药浓度显著升高。此外,比较3组基因型患者的疗效和不良反应发现,基因对药物疗效和不良反应存在显著影响,这可能与基因影响伏立康唑血浆浓度有关。提示我国侵袭性真菌感染重症患者CYP2C19基因多态性可显著影响伏立康唑在体内的药动学和药效学特征,这为临床合理用药提供了重要依据。根据 CYP2C19基因多态性,制定以伏立康唑治疗真菌感染的个体化方案,不仅符合精准医学发展方向,也是向个体化药物治疗新模式的积极转变。鉴于此,目前我院药剂科面向临床已常规开展CYP2C19、CYP2C9、VKORC1、MTHFR、ALDH2等多种基因型的检测工作,临床药师针对不同检测结果向医生以及患者给予相应的给药方案的建议,从而使临床用药更具针对性,进一步提高药物治疗的安全性和有效性,以真正实现个体化给药的治疗目的。