治疗绝经后骨质疏松症新药——阿巴洛肽(abaloparatide)

陈本川编译

湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男, 福建厦门人,研究员 ,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628580-5110,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R977;R96 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2018)01-0138-05

摘要:

阿巴洛肽(abaloparatide)最初由法国Ipsen制药公司研制,授权给美国Radius Health生物制药公司开发,负责在美国上市和销售。阿巴洛肽是人工合成34个氨基酸的多肽,为甲状旁腺激素相关蛋白的类似物,通过选择性激活甲状旁腺素1型受体的信号通路,调节代谢,促进骨骼形成,用于治疗有骨质疏松症风险的绝经后女性。2017年4月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Tymlos^®。该文对阿巴洛肽的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 阿巴洛肽 ; abaloparatide ; 甲状旁腺激素相关蛋白 ; 甲状旁腺激素1型受体 ; 骨质疏松症,绝经后

Abstract:

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,POP)是与衰老有关的常见多发病。绝经后妇女体内雌激素水平下降,骨形成与骨吸收耦联失衡,导致以骨量减少和骨组织微结构破坏的一种全身代谢性骨病。随着我国人口老龄化,POP以其高发病率、高致残率逐渐成为严峻的公共卫生及社会问题。Abaloparatide暂译名为阿巴洛肽,最初由法国Ipsen制药公司研制,授权给美国Radius Health生物制药公司开发,负责在美国上市和销售。阿巴洛肽是人工合成的34个氨基酸多肽,代号BA058,为甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein,PTHrP)的类似物,与人PTH第1~34氨基酸hPTH(1-34)有41%同源性,与人PTH相关肽第1~34氨基酸hPTHrP(1-34)有76%同源性。英文化学名为L-alanyl-L-valyl-L-seryl- L-a-glutamyl-L-histidyl-L-glutaminyl-L-leucyl-L-leucyl-L-histidyl-L-a-asp-artyl-L-lysylglycyl-L-lysyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-a-aspartyl-L-leucyl-L-arginyl-L-arginyl-L-arginyl-L-a-gl-utamyl-L-leucyl-L-leucyl-L-a-glutamyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-2-methylalanyl-L-lysyl-L-leucyl-L-histidyl-L-threon-yl-L-alaninamide。中文化学名为L-丙氨酰基-L-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基L-组氨酰基- L-谷氨酰胺酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-L-组氨酰基-L-α-天冬酰基-L-赖氨酰甘氨酰基-L-赖氨酰基-L-丝氨酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-α-天冬酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-精氨酰基-L-精氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基-L-赖氨酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-2-甲基丙氨酰基- L-赖氨酰基-L-亮氨酰基-L-组氨酰基-L-苏氨酰基-L-丙氨酰胺。阿巴洛肽通过选择性激活PTH1型受体(parathyroid hormone 1 receptor,PTH1R)的信号通道,起到调节代谢、促进骨骼形成的作用。该药用于有骨质疏松症风险的绝经后女性。2017年4月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Tymlos^®[1-2]。

1 非临床药理毒理学

1.1 致畸、致突变

一项对Fischer大鼠进行为期2年的致癌研究,分别对雄、雌大鼠皮下注射阿巴洛肽10,25和50 μg·kg^-1,每天一次,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)推算,这些剂量分别相当于人用治疗推荐剂量(皮下注射80 μg)全身药物接触量的4,16和28倍。所有雄、雌大鼠骨肉瘤和成骨细胞瘤(osteoblastoma)发生率均明显上升,并与剂量呈正相关。大剂量组雄、雌大鼠骨肉瘤的发生率分别达到87%和62%,而未给药的对照组发生率仅0~2%。骨肿瘤随着骨量增加而明显增加,大鼠实验所观察到的现象与人体关系尚不确定,提示处于骨肉瘤风险增加的患者,应慎用或不用阿巴洛肽。阿巴洛肽无基因毒性或致突变性,Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变实验和小鼠微核实验均为阴性^[2]。

1.2 动物毒理药理学

大鼠和猴分别皮下注射阿巴洛肽26和39周,剂量≥10 μg·kg^-1·d^-1,观察到血管扩张,血钙增加,血磷减少和软组织矿化。给予大鼠和猴的剂量10 μg·kg^-1·d^-1,其全身的药物接触量分别相当于推荐人用皮下注射剂量80 μg的2和3倍。在12和16个月的研究期间内,用卵巢切除术后的雌性大鼠和猴模型进行评价皮下注射阿巴洛肽对骨架影响的药理学作用,按AUC推算给予的剂量,其药物接触量分别为人用推荐剂量80 μg的11倍和1倍,这2种POP动物模型经阿巴洛肽治疗后,椎体和(或)非椎体部位的骨质量增加,骨强度也相应增加,并与剂量呈正相关。阿巴洛肽的促骨合成代谢效应(anabolic effect)起主导作用的是成骨细胞增加以及通过骨内膜的骨沉积,证实骨小梁和(或)骨皮质厚度增加。阿巴洛肽能维持或改善所评价骨部位的骨质量,不引起任何矿物质化的缺损^[2]。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制

阿巴洛肽是PTHrP(1-34)的类似物,作为PTH1R的激动药,在靶细胞中使cAMP信号通路活化。在大鼠和猴POP动物模型实验中,阿巴洛肽显示出对骨骼有促骨合成代谢效应,在椎骨和(或)非椎骨部位能增加骨密度(bone mineral density,BMD)和骨矿物质的含量(bone mineral content,BMC),其骨骼的强度也相应增加^[1-2]。

2.2 药效学

2.2 1 对骨转换生物标记物的影响一项剂量探索的试验研究,给予阿巴洛肽,每天1次,为期24周。显示BMD和骨质形成的生物标记物增加与剂量呈正相关。临床研究对POP妇女每天皮下注射阿巴洛肽,检测到骨形成标记物:血清I型前胶原N-末端前肽(N-propeptide of type 1 collagen,PINP)增加,1个月后PINP达到峰值,高于基线的93%,其后,随时间的推移,缓慢下降。若治疗时间持续18个月,在整个治疗期间,PINP的增加保持在基线之上,其浓度约高于基线的45%。第3个月,骨吸收标记物血清1型胶原交联羧基末端肽( serum collagen type I cross-linked C-telopeptide ,sCTX)的峰值高于基线的43%,至第18个月,降低至基线上20%^[1-2]。

2.2 2 心脏电生理学一项纳入55例健康受试者接受单次给予安慰药、皮下注射阿巴洛肽80 μg、3倍临床推荐剂量240 μg和阳性对照药莫西沙星400 mg,通过4道交叉全程检测QT/QTc间期,观察到阿巴洛肽2个给药组,在第一个时间点(15 min),受试者心率峰值均数分别增加15和20次·min^-1,阿巴洛肽对经个体化校正后的QT间期(individually corrected QT intervals,QTcI)或心脏电生理学无临床意义的影响^[1-2]。

2.3 药动学

给绝经后妇女(n=8)皮下注射阿巴洛肽80 μg,7 d后,血中药物浓度峰值(C_max)均数与标准差为(812±118) pg·mL^-1,受试者接触药量的AUC_0-24为(1622±641) pg·h^-1·mL^-1[1-2]。

2.3.1 吸收健康妇女皮下注射阿巴洛肽80 μg,达到C_max的中位时间为0.51 h(0.25~0.52 h)。绝对生物利用度为36%^[1-2]。

2.3.2 分布在体外,阿巴洛肽与血浆蛋白的结合率约70%。分布容积约为50 L^[1-2]。

2.3.3 消除阿巴洛肽半衰期(t_1/2)为(1.7±0.7) h,多肽片段主要通过肾排泄消除^[1-2]。

2.3.4 代谢尚未对阿巴洛肽进行特异性代谢或排泄的研究。阿巴洛肽通过肾代谢是非特异性水解,降解为较小的肽片段,再通过肾清除^[1-2]。

2.3.5 特殊人群的药动学 ①老年患者:绝经后妇女的年龄范围为49~86岁,尚未观察到阿巴洛肽的药动学对年龄差异有相关的差别;② 肾损伤患者:给予男、女性肾损伤患者单次皮下注射阿巴洛肽80 μg,并与健康受试者比较药动学差异,其中,8例轻度肾损伤,肌酐清除率(CLCr)=60~89 mL·(min)^-1,7例中度肾损伤, CLCr=30~59 mL·(min)^-1,8例严重肾损伤,CLCr=15~29 mL·(min)^-1和8例健康受试者肾功能正常,CLCr≥90 mL·(min)^-1,按性别、年龄和体质量指数(BMI)匹配,结果表明轻度、中度和严重肾损伤患者,与正常肾功能的健康受试者比较,阿巴洛肽的C_max分别增加1.0,1.3和1.4倍;AUC分别增加1.2,1.7和2.1倍。研究不包括进行透析患者^[1-2]。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

研发公司已开展4项临床研究,共纳入4 135例患者,其中Ⅱ期临床试验2项472例,Ⅲ期临床试验2项3 663例。至美国FDA批准上市之际,已完成全部临床试验^[2-4]。

3.1.1 临床试验入选标准 ①绝经≥ 5年,能健康行走的妇女,年龄50~85岁,已诊断POP;②女性腰脊柱或髋(股骨颈)骨用双能X-线吸收仪(dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测定骨密度T-指数为(-5.0,-2.5]及影像学证据表明有≥2处轻微或≥1处中度腰椎或胸椎骨折,或者有前臂、肱骨、骨盆、骶骨、髋关节、股骨或胫骨低创伤骨折病史;在过去5年内,绝经后妇女>65岁,符合上述的骨折标准,但BMD T指数(-5.0,-2.0]也满足入选标准;若>65岁,不符合上述的骨折标准,但BMD T指数(-5.0,-3.0]也可入选临床试验;③体检时生命体征和心电图(ECG)正常,无其他病史;④实验室检查,血钙、PTH(1-84)、血磷和碱性磷酸酶均在正常值范围内^[2-4]。

3.1.2 临床试验排除标准 ①有超过4处轻度或中度脊柱骨折或任何严重骨折的病史;②脊柱或髋关节异常,被禁止评估骨密度:③不明原因的血清碱性磷酸酶升高;有骨疾病史,如Paget's病或在之前5年里已诊断患有癌症,皮肤基底细胞或鳞状细胞癌除外;④有甲状腺、甲状旁腺、肾上腺疾病或吸收不良综合征病史或任何慢性或复发性疾病或紊乱,将可能干扰研究数据的解释或危及患者的安全;⑤之前曾用PTH或PTHrP治疗过;⑥在之前的5年里,曾用双膦酸盐类、含氟或含锶的药物治疗过,或在之前的12个月,曾用雄激素、促骨质合成的类固醇、皮质类固醇或选择性雌激素受体调节药治疗过,激素替代疗法除外;⑦之前12个月里,曾试用在研的药物治疗过;⑧在之前5年里曾有肾结石或尿石症病史或任何时间里患有骨肉瘤^[2-4] 。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①在18个月内,参与临床试验的患者出现椎体新骨折的病例数;②安全性评价:6个月内,出现骨折和临床实验室检测指标变化的发生率和严重性^[2-4]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①从基线至18个月,腰椎骨密度变化的百分比;②从基线至18个月,髋关节骨密度变化的百分比;③从基线至18个月,股骨及颈骨密度变化的百分比;④在第18个月参与临床试验的患者不发生椎体骨折的病例数;⑤在18个月里出现与治疗有关的高钙血症不良事件病例数^[2-4]。

3.2 临床试验一

临床代号为003,临床编号为NCT01343004是一项为期18个月的随机、多中心、双盲、安慰药对照评价阿巴洛肽对平均年龄为59岁绝经后妇女降低骨折风险的疗效。共纳入1 645例,随机分为治疗组(n=824),接受阿巴洛肽80 μg及安慰药组(n=821),每天一次,皮下注射给药。患者在基线时,腰椎骨密度T-指数均值为-2.9,股骨颈T-指数均值为-2.1,总股骨T-评分均值为-1.9。有24%患者有至少一处椎体骨折和48%患者此前至少有一处非椎骨骨折。所有患者每日补充钙500~1 000 mg,维生素D 400~800 U。试验结果如下^[1-3]。

①对新椎体骨折的疗效:经18个月治疗后,修正意向治疗人群,从X线片观察到POP患者在治疗前后(0~18个月)新出现的椎体骨折,治疗组为0.6%(4/690),安慰药组为4.2%(30/711),绝对风险率降低3.64%,95%CI(-5.42%,-2.10%) ;相对风险率为0.14%,95%CI(0.05%,0.39%),P<0.01。

②对非脊椎骨折的疗效:经18个月治疗及1个月停药随访,治疗组非脊椎骨折的发生率显著下降,为2.6%(18/690),安慰药组为4.6%(33/711),相对风险降低43%,用对数秩检验,P<0.05,绝对风险降低2.0%。

③对BMD的影响:包括意向治疗人群在内POP患者在治疗结束后BMD增加的百分率,腰椎骨,治疗组为9.2%(76/824),安慰药组为0.5%(4/821),差异为8.7%,95%CI(8.2%,9.3%);全髋关节,治疗组为3.4%(28/824),安慰药组为-0.1%(-1/821),差异为3.5%,95%CI (3.3%,3.8%),股骨颈,治疗组为2.9%(24/824) ,安慰药组为-0.4% (-3/821),差异为3.3%,95%CI(3.0%,3.7%)。经阿巴洛肽治疗后,所有骨质疏松患者,不论年龄、种族、地区和停经后更年期的时间,是否此前有或无椎体或非椎体骨折,与基线比较,BMD均持续增加。

④对骨组织学的影响:经阿巴洛肽治疗12~18个月后,从骨质疏松症患者中获得71份骨活检样品,36份为治疗组,35份为安慰药组,适宜进行定量组织形态计量学评估的只有55份活检样品,27份为治疗组,28份为安慰药组。组织学定性和定量评估结果显示,活检样品显示骨折区属正常骨结构,无不规则骨(亦称编织骨)形成及骨髓纤维化或矿物质化缺陷^[1-3]。

3.3 临床试验二

临床代号为005,临床编号为NCT,01657162,是一项在“临床试验一“疗效研究的基础上进行开放性延伸研究,共纳入患者1 139例,92%为完成研究代号003的患者,治疗组(n=558)和安慰药组(n=581)均维持原来的随机分组,治疗组不再接受皮下注射阿巴洛肽,与安慰药组一起,所有患者都口服开放标签的阿仑膦酸(alendronate)70 mg,每周1次,以及钙和维生素D补充药,历时6个月。累计的25个月的疗效数据包括研究代号003的18个月阿巴洛肽及安慰药的治疗,6个月口服阿仑膦酸的延伸治疗和1个月停药的随访期。试验结果如下^[1-2,4]。

①对新椎体骨折的疗效:经24个月治疗及1个月停药随访,新出现的椎体骨折,治疗组为0.6%(3/544),安慰药组为4.4%(25/568),绝对风险率降低3.9%,95%CI(-5.9%,-2.1%) ;相对风险率为0.13%,95%CI(0.04%,0.41%), P<0.01。

②对非脊椎骨折的疗效:经仑膦酸钠治疗6个月后,治疗组非脊椎骨折累计发生率为2.76%(15/544)与安慰药组5.63%(32/568)比较,在25个月时,非脊椎骨折的相对风险降低52%(P=0.017),绝对风险降低2.87%。

③对BMD的影响:阿仑膦酸钠治疗6个月后,患者体内各部位骨骼,BMD增加的百分率,腰椎骨,治疗组为12.9%(72/558),安慰药组为3.6%(21/581),差异为9.3%,95%CI(8.6%,10.1%);全髋关节,治疗组为5.6%(31/558),安慰药组为1.4%(8/581),差异为4.1 %,95%CI (3.7%,4.5 %),股骨颈,治疗组为4.7%(26/558) ,安慰药组为0.5%(3/581),差异为4.2%,95%CI(3.6%,4.6%)。在25个月时,包括腰椎、髋关节和股骨颈在内,所有全身骨骼与安慰药比较,骨密度均显著增加(P<0.01)^[1-2,4]。

4 不良反应

已公开发表的2项临床试验结果所出现的不良反应数据,包括仅参与一个疗程的意向治疗人群,累计3 084例,因临床条件和患者病情各异,只按每项临床试验分别列举相关数据。

4.1 试验一

参与本项临床试验的意向人群为1 642例POP患者,分为治疗组(n=822)和安慰药组(n=820)。治疗过程发生所有不良反应的累计总数,治疗组为89.4%(735/822),安慰药组为87.6% (718/820);严重不良反应分别为9.7% (80/822)和11.0% (90/820);死亡病例分别为0.4% (3/822)和0.6% (5/820),治疗组3例死亡病因是败血症、支气管扩张和缺血性心脏病;安慰药组5例死亡病因是肠癌、肠梗阻、心肌梗死、夹层主动脉瘤和猝死。因不良反应而停止治疗分别为9.9% (81/822) 和6.1% (50/820);因骨密度降低>7.0%而停药分别为0.5 % (1/218)和6.5% (12/184);最常见的>5%的不良反应:高钙尿症分别为11.3%(93/822)和9.0%(74/820);眩晕分别为10.0%(82/822)和6.1%(50/820);关节痛分别为8.6%(71/822)和9.8%(80/820);背痛分别为8.5%(70/822)和10.0%(82/820);恶心分别为8.3%(68/822)和3.0%(25/820);上呼吸道感染分别为8.3%(68/822)和7.7%(63/820);头痛分别为7.5%(62/822)和6.0%(49/820);高血压分别为7.2%(59/822)和6.6%(54/820);流感分别为6.3%(52/822)和4.8%(39/820);鼻咽炎分别为5.8%(48/822)和8.0%(66/820);尿道感染分别为5.2%(43/822)和4.6%(38/820);心悸分别为5.1%(42/822)和0.4%(3/820);肢体疼痛分别为4.9%(40/822)和6.0%(49/820);便秘分别为4.5%(37/822)和5.1%(42/820);高钙血症分别为3.4%(28/820)和0.4%(3/817);直立性低血压分别为17.0%(140/822)和16.3%(134/820);良性或恶性和未定性的肿瘤分别为2.4%(20/822)和3.5%(29/820);跌倒分别为0.5%(4/822)和0.2%(2/820);药物变态反应均为0.2%(2/822);肾功能损伤分别为0.2%(2/822)和0.5%(4/820);心肌梗死分别为0.1%(1/822)和0.2%(2/820)^[3]。

4.2 试验二

本项试验是在“试验一”治疗18个月后的延伸治疗,在原治疗组(n=580)和安慰药(n=553)加服阿仑膦酸70 mg,每周1次,及钙和维生素D补充药,为期6个月。包括前期治疗发生的各种不良反应累计总数分别为80.9%(469/580)和80.8%(447/553);严重不良反应分别为4.3%(25/580)和3.8%(21/553);死亡病例分别为0.2%(1/580)和0.2%(1/553);因不良反应停止治疗分别为3.8%(22/580)和3.3%(18/553);6个月延伸治疗不良反应总数分别为55.0%(319/580)和54.4%(301/553);>2%常见不良反应:关节痛分别为4.7%%(27/580)和4.3%(24/553);上呼吸道感染分别为4.5%(26/580)和2.5%(14/553);消化不良分别为2.2%(13/580)和2.7%(15/553);上腹部疼痛分别为2.6%(15/580)和1.8%(10/553)^[4]。

5 适应证

阿巴洛肽适用于治疗处于高骨折风险的POP患者,这些患者曾有骨折病史,或有多种骨折的危险因素,对其他可获得的骨质疏松症治疗无效或不能耐受,阿巴洛肽对POP患者能减少脊椎骨折和非脊椎骨折的风险^[1-2]。

6 剂量和用法

6.1 剂型与规格

皮下注射液,每盒总量3 120 μg:1.56 mL,每毫升含2 000 μg阿巴洛肽,内装30支一次性注射使用的预充填笔,每支为40 μL的无色、无菌、清晰溶液,含阿巴洛肽80 μg。

6.2 推荐剂量与用法

推荐剂量为皮下注射阿巴洛肽80 μg,每天1次,注射区在脐周。旋转注射笔,每天尽量在大约相同时间给药。不能静脉滴注或肌内注射。最初几次注射,患者可能出现直立性低血压症状,必要时可让患者坐下或躺下注射。若每天膳食摄取不当,患者应接受补充性钙和维生素D。在患者的生命周期内,累计使用阿巴洛肽不得超过2年^[1-2] 。

7 用药注意事项与警示

7.1 骨肉瘤的风险

雄、雌性大鼠皮下注射阿巴洛肽,其全身药物接触量按AUC推算为人用临床推荐剂量80 μg的4~28倍,骨肉瘤的发生率与剂量增加呈正相关。尚不清楚给患者治疗是否也存在发生骨肉瘤风险性。对于处于骨肉瘤的风险增加的患者,包括有Paget氏骨病史或原因不明的碱性磷酸酶升高,尚未闭合的股骨头骨骺,癌细胞骨转移或骨恶性肿瘤,易诱发骨肉瘤的遗传性疾病或之前经外部束放射治疗或植入物放射治疗的患者建议不使用阿巴洛肽,也不推荐使用阿巴洛肽和甲状旁腺激素类似物累共超过患者的生命期的2年^[1-2]。

7.2 直立性低血压

皮下注射阿巴洛肽可能发生直立性低血压,尤其是注射后4 h内。相关症状包括眩晕、心悸、心动过速或恶心,让患者躺下可能缓解。必要时在最初几次注射时可让患者坐下或躺下给药^[1-2]。

7.3 高钙血症

阿巴洛肽可能引起高钙血症。对于之前已有高钙血症患者或有潜在的高钙血症的患者,如患有原发性甲状旁腺功能亢进,不推荐用药,有加重高钙血症的可能性^[1-2]。

7.4 高钙尿症和尿石病

阿巴洛肽可能引起高钙尿症。若有活动性尿石症或尿石症病史的患者,不清楚阿巴洛肽是否会使尿石症恶化,怀疑有活动性尿石病或此前有高钙尿症,应考虑测量尿钙排泄量^[1-2]。

7.5 免疫原性

所有治疗性蛋白都有潜在的免疫原性。检测抗体的形成高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,观测到抗体阳性发生率(包括中和抗体),分析过程可能受多种因子影响,包括分析方法学、样品处置、采样时机、合并用药和潜在的疾病。经阿巴洛肽治疗18个月的患者,49.2%(300/610)产生抗阿巴洛肽抗体,其中,67.7%(201/297)发展为对阿巴洛肽的中和抗体。对有抗阿巴洛肽抗体患者进行测试对交叉反应性,2.3%(7/298)发生对PTHrP交叉反应,42.9%(3/7)发生对PTHrP中和抗体,但无一例 (0/298)发生对PTH交叉反应性抗体。抗体形成对安全性或疗效终点无任何临床上意义影响,包括对BMD的影响,降低骨折发生率,与免疫相关变态反应或其他不良反应事件。在阿巴洛肽治疗期间产生抗阿巴洛肽抗体的患者占绝大多数,为85.3%(256/300),治疗结束后经6个月随访期再次检测抗体,仍有55.9%(143/256)患者抗体为阳性^[2]。

7.6 妊娠和哺乳期妇女用药

有生殖潜能的女性不是阿巴洛肽用药的适应证,尚无妊娠和哺乳期妇女用药的数据及指出药物的任何的风险,研发公司未进行阿巴洛肽对动物生殖毒性的研究,也不清楚在人乳汁中是否有阿巴洛肽存在,以及对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生影响的信息^[2]。

7.7 儿童用药

尚未在儿童患者中确定阿巴洛肽的安全性和有效性。暂不推荐用于尚未闭合的股骨头骨

垢及易发生骨肉瘤遗传病而增加基线骨肉瘤风险的儿童患者^[2]。

7.8 老年人用药

在阿巴洛肽治疗绝经后骨质疏松症的2项临床研究,患者年龄65~<75岁占82%,年龄≥75岁占18%。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性有总体差别,但不排除某些老年患者个体有较大敏感性^[2]。

7.9 肾损伤患者用药

轻度、中度或严重肾损伤患者无需调整剂量。一项研究对有正常肾功能或轻度、中度及严重肾损伤受试患者单次皮下注射阿巴洛肽80 μg,C_max和AUC分别增加1.4和2.1倍。严重肾损伤受试者与正常肾功能受试者比较,可能增加药物的接触量,使不良反应发生率和严重性存在相应增加的风险,应密切监控所出现的不良反应^[2]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA授予阿巴洛肽皮下注射液Tymlos^®排他性保护期至2022年4月28日。阿巴洛肽无品种专利,研发公司申请3份制剂专利US7803770、US8148333和US8748382均已授权,专利期于2027年10月3日—2028年3月26日期满;相应的中国专利CN102274492及其分案专利CN101578093于2027年10月3日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家食品药品监督管理总局申请阿巴洛肽皮下注射液Tymlos^®进口注册证的信息及国内药企仿制该产品的报道,有个别药企申请合成工艺研究专利,尚在实审中。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	SHIRLEY M.Abaloparatide:first global approval[J].Drugs,2017,77(12):1363-1368. Abaloparatide (Tymlos64) is a synthetic peptide analogue of human parathyroid hormone-related protein that was developed by Radius Health as an osteoanabolic agent for the treatment of postmenopausal o DOI:10.1007/s40265-017-0780-7 PMID:28624872 URL [本文引用:20]
[2]	FDA.Tymlos^TM(abaloparatide) injection,for subcutaneous use[EB/OL].[2017-04-28].. URL [本文引用:30]
[3]	MILLER P D,HATTERSLEY G,RIIS B J,et al.Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis:a randomized clinical trial.[J].JAMA,2016,316(7):722-733. DOI:10.1001/jama.2016.11136 URL [本文引用:3]
[4]	COSMAN F,MILLER PD,WILLIAMS G C,et al.Eighteen months of treatment with subcutaneous abaloparatide followed by 6 months of treatment with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis:results of the activextend trial.[J].Mayo Clin Proc,2017,92(2):200-210. To assess the efficacy and safety of 18 months of subcutaneous abaloparatide (ABL-SC) or placebo (PBO) followed by 6 months of alendronate (ALN) (preplanned interim analysis). ACTIVExtend, an extension of ACTIVE, enrolled patients who completed 18 months of ABL-SC or PBO in ACTIVE to receive up to 24 additional months of open-label ALN; there was 1 month between the studies to re-consent patients. Of 1243 eligible ACTIVE patients, 1139 (92%) were enrolled in ACTIVExtend beginning November 20, 2012. These results are from a prespecified 6-month interim analysis (cutoff date, June 2, 2015); the study is ongoing. Findings indicated percentages of patients with new morphometric vertebral fractures: PBO/ALN, 4.4% vs ABL-SC/ALN, 0.55%; relative risk reduction, 87% (relative risk, 0.13; 95%65CI, 0.04-0.41; P<.001). Kaplan-Meier estimated rates of nonvertebral fractures were PBO/ALN, 5.6% vs ABL-SC/ALN, 2.7%; risk reduction, 52% (hazard ratio [HR], 0.48; 95%65CI, 0.26-0.89; log-rank P=.02). There was also a 58% risk reduction of major osteoporotic fractures (HR, 0.42; 95%65CI, 0.21-0.85; log-rank P=.01) and a 45% risk reduction of clinical fractures (HR, 0.55; 95%65CI, 0.33-0.92; log-rank P=.02) in the ABL-SC/ALN group vs the PBO/ALN group. At 25 months, bone mineral density percentage change from ACTIVE baseline for ABL-SC/ALN vs PBO/ALN was as follows: lumbar spine, 12.8%; total hip, 5.5%; femoral neck, 4.5% vs 3.5%, 1.4%, 0.5%, respectively (group differences at all sites P<.001). Use of ABL-SC for 18 months followed by ALN for 6 months improved bone mineral density and reduced fracture risk throughout the skeleton and may be an effective treatment option for postmenopausal women with osteoporosis. clinicaltrials.gov Identifier: NCT01657162. DOI:10.1016/j.mayocp.2016.10.009 PMID:28160873 URL [本文引用:8]

Abaloparatide:first global approval

2017

... 绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,POP)是与衰老有关的常见多发病.绝经后妇女体内雌激素水平下降,骨形成与骨吸收耦联失衡,导致以骨量减少和骨组织微结构破坏的一种全身代谢性骨病.随着我国人口老龄化,POP以其高发病率、高致残率逐渐成为严峻的公共卫生及社会问题.Abaloparatide暂译名为阿巴洛肽,最初由法国Ipsen制药公司研制,授权给美国Radius Health生物制药公司开发,负责在美国上市和销售.阿巴洛肽是人工合成的34个氨基酸多肽,代号BA058,为甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein,PTHrP)的类似物,与人PTH第1~34氨基酸hPTH(1-34)有41%同源性,与人PTH相关肽第1~34氨基酸hPTHrP(1-34)有76%同源性.英文化学名为L-alanyl-L-valyl-L-seryl- L-a-glutamyl-L-histidyl-L-glutaminyl-L-leucyl-L-leucyl-L-histidyl-L-a-asp-artyl-L-lysylglycyl-L-lysyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-a-aspartyl-L-leucyl-L-arginyl-L-arginyl-L-arginyl-L-a-gl-utamyl-L-leucyl-L-leucyl-L-a-glutamyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-2-methylalanyl-L-lysyl-L-leucyl-L-histidyl-L-threon-yl-L-alaninamide.中文化学名为L-丙氨酰基-L-缬氨酰基-L-丝氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基L-组氨酰基- L-谷氨酰胺酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-L-组氨酰基-L-α-天冬酰基-L-赖氨酰甘氨酰基-L-赖氨酰基-L-丝氨酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-α-天冬酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-精氨酰基-L-精氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-L-α-谷氨酰胺酰基-L-赖氨酰基-L-亮氨酰基-L-亮氨酰基-2-甲基丙氨酰基- L-赖氨酰基-L-亮氨酰基-L-组氨酰基-L-苏氨酰基-L-丙氨酰胺.阿巴洛肽通过选择性激活PTH1型受体(parathyroid hormone 1 receptor,PTH1R)的信号通道,起到调节代谢、促进骨骼形成的作用.该药用于有骨质疏松症风险的绝经后女性.2017年4月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Tymlos^®[1-2]. ...

... 阿巴洛肽是PTHrP(1-34)的类似物,作为PTH1R的激动药,在靶细胞中使cAMP信号通路活化.在大鼠和猴POP动物模型实验中,阿巴洛肽显示出对骨骼有促骨合成代谢效应,在椎骨和(或)非椎骨部位能增加骨密度(bone mineral density,BMD)和骨矿物质的含量(bone mineral content,BMC),其骨骼的强度也相应增加^[1-2]. ...

... 2.2 1 对骨转换生物标记物的影响一项剂量探索的试验研究,给予阿巴洛肽,每天1次,为期24周.显示BMD和骨质形成的生物标记物增加与剂量呈正相关.临床研究对POP妇女每天皮下注射阿巴洛肽,检测到骨形成标记物:血清I型前胶原N-末端前肽(N-propeptide of type 1 collagen,PINP)增加,1个月后PINP达到峰值,高于基线的93%,其后,随时间的推移,缓慢下降.若治疗时间持续18个月,在整个治疗期间,PINP的增加保持在基线之上,其浓度约高于基线的45%.第3个月,骨吸收标记物血清1型胶原交联羧基末端肽( serum collagen type I cross-linked C-telopeptide ,sCTX)的峰值高于基线的43%,至第18个月,降低至基线上20%^[1-2]. ...

... 2.2 2 心脏电生理学一项纳入55例健康受试者接受单次给予安慰药、皮下注射阿巴洛肽80 μg、3倍临床推荐剂量240 μg和阳性对照药莫西沙星400 mg,通过4道交叉全程检测QT/QTc间期,观察到阿巴洛肽2个给药组,在第一个时间点(15 min),受试者心率峰值均数分别增加15和20次·min^-1,阿巴洛肽对经个体化校正后的QT间期(individually corrected QT intervals,QTcI)或心脏电生理学无临床意义的影响^[1-2]. ...

... 给绝经后妇女(n=8)皮下注射阿巴洛肽80 μg,7 d后,血中药物浓度峰值(C_max)均数与标准差为(812±118) pg·mL^-1,受试者接触药量的AUC_0-24为(1622±641) pg·h^-1·mL^-1[1-2]. ...

... 2.3.1 吸收健康妇女皮下注射阿巴洛肽80 μg,达到C_max的中位时间为0.51 h(0.25~0.52 h).绝对生物利用度为36%^[1-2]. ...

... 2.3.2 分布在体外,阿巴洛肽与血浆蛋白的结合率约70%.分布容积约为50 L^[1-2]. ...

... 2.3.3 消除阿巴洛肽半衰期(t_1/2)为(1.7±0.7) h,多肽片段主要通过肾排泄消除^[1-2]. ...

... 2.3.4 代谢尚未对阿巴洛肽进行特异性代谢或排泄的研究.阿巴洛肽通过肾代谢是非特异性水解,降解为较小的肽片段,再通过肾清除^[1-2]. ...

... 2.3.5 特殊人群的药动学 ①老年患者:绝经后妇女的年龄范围为49~86岁,尚未观察到阿巴洛肽的药动学对年龄差异有相关的差别;② 肾损伤患者:给予男、女性肾损伤患者单次皮下注射阿巴洛肽80 μg,并与健康受试者比较药动学差异,其中,8例轻度肾损伤,肌酐清除率(CLCr)=60~89 mL·(min)^-1,7例中度肾损伤, CLCr=30~59 mL·(min)^-1,8例严重肾损伤,CLCr=15~29 mL·(min)^-1和8例健康受试者肾功能正常,CLCr≥90 mL·(min)^-1,按性别、年龄和体质量指数(BMI)匹配,结果表明轻度、中度和严重肾损伤患者,与正常肾功能的健康受试者比较,阿巴洛肽的C_max分别增加1.0,1.3和1.4倍;AUC分别增加1.2,1.7和2.1倍.研究不包括进行透析患者^[1-2]. ...

... 临床代号为003,临床编号为NCT01343004是一项为期18个月的随机、多中心、双盲、安慰药对照评价阿巴洛肽对平均年龄为59岁绝经后妇女降低骨折风险的疗效.共纳入1 645例,随机分为治疗组(n=824),接受阿巴洛肽80 μg及安慰药组(n=821),每天一次,皮下注射给药.患者在基线时,腰椎骨密度T-指数均值为-2.9,股骨颈T-指数均值为-2.1,总股骨T-评分均值为-1.9.有24%患者有至少一处椎体骨折和48%患者此前至少有一处非椎骨骨折.所有患者每日补充钙500~1 000 mg,维生素D 400~800 U.试验结果如下^[1-3]. ...

... ④对骨组织学的影响:经阿巴洛肽治疗12~18个月后,从骨质疏松症患者中获得71份骨活检样品,36份为治疗组,35份为安慰药组,适宜进行定量组织形态计量学评估的只有55份活检样品,27份为治疗组,28份为安慰药组.组织学定性和定量评估结果显示,活检样品显示骨折区属正常骨结构,无不规则骨(亦称编织骨)形成及骨髓纤维化或矿物质化缺陷^[1-3]. ...

... 临床代号为005,临床编号为NCT,01657162,是一项在“临床试验一“疗效研究的基础上进行开放性延伸研究,共纳入患者1 139例,92%为完成研究代号003的患者,治疗组(n=558)和安慰药组(n=581)均维持原来的随机分组,治疗组不再接受皮下注射阿巴洛肽,与安慰药组一起,所有患者都口服开放标签的阿仑膦酸(alendronate)70 mg,每周1次,以及钙和维生素D补充药,历时6个月.累计的25个月的疗效数据包括研究代号003的18个月阿巴洛肽及安慰药的治疗,6个月口服阿仑膦酸的延伸治疗和1个月停药的随访期.试验结果如下^[1-2,4]. ...

... ③对BMD的影响:阿仑膦酸钠治疗6个月后,患者体内各部位骨骼,BMD增加的百分率,腰椎骨,治疗组为12.9%(72/558),安慰药组为3.6%(21/581),差异为9.3%,95%CI(8.6%,10.1%);全髋关节,治疗组为5.6%(31/558),安慰药组为1.4%(8/581),差异为4.1 %,95%CI (3.7%,4.5 %),股骨颈,治疗组为4.7%(26/558) ,安慰药组为0.5%(3/581),差异为4.2%,95%CI(3.6%,4.6%).在25个月时,包括腰椎、髋关节和股骨颈在内,所有全身骨骼与安慰药比较,骨密度均显著增加(P<0.01)^[1-2,4]. ...

... 阿巴洛肽适用于治疗处于高骨折风险的POP患者,这些患者曾有骨折病史,或有多种骨折的危险因素,对其他可获得的骨质疏松症治疗无效或不能耐受,阿巴洛肽对POP患者能减少脊椎骨折和非脊椎骨折的风险^[1-2]. ...

... 推荐剂量为皮下注射阿巴洛肽80 μg,每天1次,注射区在脐周.旋转注射笔,每天尽量在大约相同时间给药.不能静脉滴注或肌内注射.最初几次注射,患者可能出现直立性低血压症状,必要时可让患者坐下或躺下注射.若每天膳食摄取不当,患者应接受补充性钙和维生素D.在患者的生命周期内,累计使用阿巴洛肽不得超过2年^[1-2] . ...

... 雄、雌性大鼠皮下注射阿巴洛肽,其全身药物接触量按AUC推算为人用临床推荐剂量80 μg的4~28倍,骨肉瘤的发生率与剂量增加呈正相关.尚不清楚给患者治疗是否也存在发生骨肉瘤风险性.对于处于骨肉瘤的风险增加的患者,包括有Paget氏骨病史或原因不明的碱性磷酸酶升高,尚未闭合的股骨头骨骺,癌细胞骨转移或骨恶性肿瘤,易诱发骨肉瘤的遗传性疾病或之前经外部束放射治疗或植入物放射治疗的患者建议不使用阿巴洛肽,也不推荐使用阿巴洛肽和甲状旁腺激素类似物累共超过患者的生命期的2年^[1-2]. ...

... 皮下注射阿巴洛肽可能发生直立性低血压,尤其是注射后4 h内.相关症状包括眩晕、心悸、心动过速或恶心,让患者躺下可能缓解.必要时在最初几次注射时可让患者坐下或躺下给药^[1-2]. ...

... 阿巴洛肽可能引起高钙血症.对于之前已有高钙血症患者或有潜在的高钙血症的患者,如患有原发性甲状旁腺功能亢进,不推荐用药,有加重高钙血症的可能性^[1-2]. ...

... 阿巴洛肽可能引起高钙尿症.若有活动性尿石症或尿石症病史的患者,不清楚阿巴洛肽是否会使尿石症恶化,怀疑有活动性尿石病或此前有高钙尿症,应考虑测量尿钙排泄量^[1-2]. ...

Tymlos(abaloparatide) injection,for subcutaneous use

... 一项对Fischer大鼠进行为期2年的致癌研究,分别对雄、雌大鼠皮下注射阿巴洛肽10,25和50 μg·kg^-1,每天一次,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)推算,这些剂量分别相当于人用治疗推荐剂量(皮下注射80 μg)全身药物接触量的4,16和28倍.所有雄、雌大鼠骨肉瘤和成骨细胞瘤(osteoblastoma)发生率均明显上升,并与剂量呈正相关.大剂量组雄、雌大鼠骨肉瘤的发生率分别达到87%和62%,而未给药的对照组发生率仅0~2%.骨肿瘤随着骨量增加而明显增加,大鼠实验所观察到的现象与人体关系尚不确定,提示处于骨肉瘤风险增加的患者,应慎用或不用阿巴洛肽.阿巴洛肽无基因毒性或致突变性,Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变实验和小鼠微核实验均为阴性^[2]. ...

... 大鼠和猴分别皮下注射阿巴洛肽26和39周,剂量≥10 μg·kg^-1·d^-1,观察到血管扩张,血钙增加,血磷减少和软组织矿化.给予大鼠和猴的剂量10 μg·kg^-1·d^-1,其全身的药物接触量分别相当于推荐人用皮下注射剂量80 μg的2和3倍.在12和16个月的研究期间内,用卵巢切除术后的雌性大鼠和猴模型进行评价皮下注射阿巴洛肽对骨架影响的药理学作用,按AUC推算给予的剂量,其药物接触量分别为人用推荐剂量80 μg的11倍和1倍,这2种POP动物模型经阿巴洛肽治疗后,椎体和(或)非椎体部位的骨质量增加,骨强度也相应增加,并与剂量呈正相关.阿巴洛肽的促骨合成代谢效应(anabolic effect)起主导作用的是成骨细胞增加以及通过骨内膜的骨沉积,证实骨小梁和(或)骨皮质厚度增加.阿巴洛肽能维持或改善所评价骨部位的骨质量,不引起任何矿物质化的缺损^[2]. ...

... 2.3.1 吸收健康妇女皮下注射阿巴洛肽80 μg,达到C_max的中位时间为0.51 h(0.25~0.52 h).绝对生物利用度为36%^[1-2]. ...

... 2.3.2 分布在体外,阿巴洛肽与血浆蛋白的结合率约70%.分布容积约为50 L^[1-2]. ...

... 2.3.3 消除阿巴洛肽半衰期(t_1/2)为(1.7±0.7) h,多肽片段主要通过肾排泄消除^[1-2]. ...

... 2.3.4 代谢尚未对阿巴洛肽进行特异性代谢或排泄的研究.阿巴洛肽通过肾代谢是非特异性水解,降解为较小的肽片段,再通过肾清除^[1-2]. ...

... 研发公司已开展4项临床研究,共纳入4 135例患者,其中Ⅱ期临床试验2项472例,Ⅲ期临床试验2项3 663例.至美国FDA批准上市之际,已完成全部临床试验^[2-4]. ...

... 3.1.1 临床试验入选标准 ①绝经≥ 5年,能健康行走的妇女,年龄50~85岁,已诊断POP;②女性腰脊柱或髋(股骨颈)骨用双能X-线吸收仪(dual energy x-ray absorptiometry,DXA)测定骨密度T-指数为(-5.0,-2.5]及影像学证据表明有≥2处轻微或≥1处中度腰椎或胸椎骨折,或者有前臂、肱骨、骨盆、骶骨、髋关节、股骨或胫骨低创伤骨折病史;在过去5年内,绝经后妇女>65岁,符合上述的骨折标准,但BMD T指数(-5.0,-2.0]也满足入选标准;若>65岁,不符合上述的骨折标准,但BMD T指数(-5.0,-3.0]也可入选临床试验;③体检时生命体征和心电图(ECG)正常,无其他病史;④实验室检查,血钙、PTH(1-84)、血磷和碱性磷酸酶均在正常值范围内^[2-4]. ...

... 3.1.2 临床试验排除标准 ①有超过4处轻度或中度脊柱骨折或任何严重骨折的病史;②脊柱或髋关节异常,被禁止评估骨密度:③不明原因的血清碱性磷酸酶升高;有骨疾病史,如Paget's病或在之前5年里已诊断患有癌症,皮肤基底细胞或鳞状细胞癌除外;④有甲状腺、甲状旁腺、肾上腺疾病或吸收不良综合征病史或任何慢性或复发性疾病或紊乱,将可能干扰研究数据的解释或危及患者的安全;⑤之前曾用PTH或PTHrP治疗过;⑥在之前的5年里,曾用双膦酸盐类、含氟或含锶的药物治疗过,或在之前的12个月,曾用雄激素、促骨质合成的类固醇、皮质类固醇或选择性雌激素受体调节药治疗过,激素替代疗法除外;⑦之前12个月里,曾试用在研的药物治疗过;⑧在之前5年里曾有肾结石或尿石症病史或任何时间里患有骨肉瘤^[2-4] . ...

... 3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①在18个月内,参与临床试验的患者出现椎体新骨折的病例数;②安全性评价:6个月内,出现骨折和临床实验室检测指标变化的发生率和严重性^[2-4]. ...

... 3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①从基线至18个月,腰椎骨密度变化的百分比;②从基线至18个月,髋关节骨密度变化的百分比;③从基线至18个月,股骨及颈骨密度变化的百分比;④在第18个月参与临床试验的患者不发生椎体骨折的病例数;⑤在18个月里出现与治疗有关的高钙血症不良事件病例数^[2-4]. ...

... 所有治疗性蛋白都有潜在的免疫原性.检测抗体的形成高度依赖于分析的灵敏度和特异性.此外,观测到抗体阳性发生率(包括中和抗体),分析过程可能受多种因子影响,包括分析方法学、样品处置、采样时机、合并用药和潜在的疾病.经阿巴洛肽治疗18个月的患者,49.2%(300/610)产生抗阿巴洛肽抗体,其中,67.7%(201/297)发展为对阿巴洛肽的中和抗体.对有抗阿巴洛肽抗体患者进行测试对交叉反应性,2.3%(7/298)发生对PTHrP交叉反应,42.9%(3/7)发生对PTHrP中和抗体,但无一例 (0/298)发生对PTH交叉反应性抗体.抗体形成对安全性或疗效终点无任何临床上意义影响,包括对BMD的影响,降低骨折发生率,与免疫相关变态反应或其他不良反应事件.在阿巴洛肽治疗期间产生抗阿巴洛肽抗体的患者占绝大多数,为85.3%(256/300),治疗结束后经6个月随访期再次检测抗体,仍有55.9%(143/256)患者抗体为阳性^[2]. ...

... 有生殖潜能的女性不是阿巴洛肽用药的适应证,尚无妊娠和哺乳期妇女用药的数据及指出药物的任何的风险,研发公司未进行阿巴洛肽对动物生殖毒性的研究,也不清楚在人乳汁中是否有阿巴洛肽存在,以及对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生影响的信息^[2]. ...

... 垢及易发生骨肉瘤遗传病而增加基线骨肉瘤风险的儿童患者^[2]. ...

... 在阿巴洛肽治疗绝经后骨质疏松症的2项临床研究,患者年龄65~<75岁占82%,年龄≥75岁占18%.这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性有总体差别,但不排除某些老年患者个体有较大敏感性^[2]. ...

... 轻度、中度或严重肾损伤患者无需调整剂量.一项研究对有正常肾功能或轻度、中度及严重肾损伤受试患者单次皮下注射阿巴洛肽80 μg,C_max和AUC分别增加1.4和2.1倍.严重肾损伤受试者与正常肾功能受试者比较,可能增加药物的接触量,使不良反应发生率和严重性存在相应增加的风险,应密切监控所出现的不良反应^[2]. ...

Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis:a randomized clinical trial.

2016

... 参与本项临床试验的意向人群为1 642例POP患者,分为治疗组(n=822)和安慰药组(n=820).治疗过程发生所有不良反应的累计总数,治疗组为89.4%(735/822),安慰药组为87.6% (718/820);严重不良反应分别为9.7% (80/822)和11.0% (90/820);死亡病例分别为0.4% (3/822)和0.6% (5/820),治疗组3例死亡病因是败血症、支气管扩张和缺血性心脏病;安慰药组5例死亡病因是肠癌、肠梗阻、心肌梗死、夹层主动脉瘤和猝死.因不良反应而停止治疗分别为9.9% (81/822) 和6.1% (50/820);因骨密度降低>7.0%而停药分别为0.5 % (1/218)和6.5% (12/184);最常见的>5%的不良反应:高钙尿症分别为11.3%(93/822)和9.0%(74/820);眩晕分别为10.0%(82/822)和6.1%(50/820);关节痛分别为8.6%(71/822)和9.8%(80/820);背痛分别为8.5%(70/822)和10.0%(82/820);恶心分别为8.3%(68/822)和3.0%(25/820);上呼吸道感染分别为8.3%(68/822)和7.7%(63/820);头痛分别为7.5%(62/822)和6.0%(49/820);高血压分别为7.2%(59/822)和6.6%(54/820);流感分别为6.3%(52/822)和4.8%(39/820);鼻咽炎分别为5.8%(48/822)和8.0%(66/820);尿道感染分别为5.2%(43/822)和4.6%(38/820);心悸分别为5.1%(42/822)和0.4%(3/820);肢体疼痛分别为4.9%(40/822)和6.0%(49/820);便秘分别为4.5%(37/822)和5.1%(42/820);高钙血症分别为3.4%(28/820)和0.4%(3/817);直立性低血压分别为17.0%(140/822)和16.3%(134/820);良性或恶性和未定性的肿瘤分别为2.4%(20/822)和3.5%(29/820);跌倒分别为0.5%(4/822)和0.2%(2/820);药物变态反应均为0.2%(2/822);肾功能损伤分别为0.2%(2/822)和0.5%(4/820);心肌梗死分别为0.1%(1/822)和0.2%(2/820)^[3]. ...

Eighteen months of treatment with subcutaneous abaloparatide followed by 6 months of treatment with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis:results of the activextend trial.

2017

... 本项试验是在“试验一”治疗18个月后的延伸治疗,在原治疗组(n=580)和安慰药(n=553)加服阿仑膦酸70 mg,每周1次,及钙和维生素D补充药,为期6个月.包括前期治疗发生的各种不良反应累计总数分别为80.9%(469/580)和80.8%(447/553);严重不良反应分别为4.3%(25/580)和3.8%(21/553);死亡病例分别为0.2%(1/580)和0.2%(1/553);因不良反应停止治疗分别为3.8%(22/580)和3.3%(18/553);6个月延伸治疗不良反应总数分别为55.0%(319/580)和54.4%(301/553);>2%常见不良反应:关节痛分别为4.7%%(27/580)和4.3%(24/553);上呼吸道感染分别为4.5%(26/580)和2.5%(14/553);消化不良分别为2.2%(13/580)和2.7%(15/553);上腹部疼痛分别为2.6%(15/580)和1.8%(10/553)^[4]. ...