抗人巨细胞病毒新药——莱特莫韦(letermovir)

陈本川编译

抗病毒药物湖北省重点实验室,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R978.7;R511 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2018)08-1026-08

摘要:

Letermovir,暂译名莱特莫韦,由德国AiCuris anti-infective cures GmbH公司首先研制,2012年10月15日被美国默克(Merck)公司的子公司默沙东制药公司(Merck&Co)收购,负责临床试验、上市报批,生产与销售。2011年8月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)快速审批资格,2017年3月23日和11月9日先后获得欧盟和日本药政部门加速审批的待遇,用于预防与治疗成人巨细胞病毒(CMV)阳性接受异体基因造血干细胞移植(HSCT),从2011年1月12日—2017年3月15日先后获得欧盟、美国、日本和澳大利亚预防与治疗成人CMV阳性患者接受(HSCT)罕用药的资格认定。2017年11月1日和11月8日分别获得加拿大药品监督管理局(CDA)和美国FDA批准上市,商品名为Prevymis,该文对莱特莫韦的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 莱特莫韦 ; Letermovir ; 巨细胞病毒 ; 人 ; 造血干细胞 ; 移植 ; 异体

Abstract:

巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)属DNA病毒,疱疹病毒科,β疱疹亚科病毒。CMV有明显的种属特异性,人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)只能感染人体及在人纤维细胞中增殖。HCMV在细胞培养中增殖缓慢,复制周期长,初次分离培养需30~40 d才能出现细胞病变。从感染者的唾液、尿液、精液或子宫颈分泌液经离心后得到的脱落细胞,用Giemsa染色法镜检,可检查受CMV感染病变细胞的内核和浆液内的嗜酸性包涵体,作为初步诊断。快速诊断需将受感染病变细胞在人纤维细胞液中培养24 h后固定,用DNA探针进行原位杂交,检测CMVDNA或用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测lgM抗体和lgG抗体。IgG抗体可终身持续存在,lgM抗体与急性感染有关。HCMV感染对于免疫功能正常的个体可终身无症状潜伏在人体中;对免疫功能不全或免疫功能缺陷人群,会间歇性被激活,成为严重病毒传染病的病原体,使器官移植接受者在接受骨髓和实体器官移植后6个月内发病和死亡;也能使人免疫缺陷病毒(HIV)感染者发生症状性疾病或继发其他病原体机会性感染,进展为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),俗称艾滋病,使胃肠道、肺部和视网膜等器官发生严重损伤,使之加速病情恶化;而通过母婴垂直传播使新生儿感染包涵体病,引发先天性畸形。Letermovir是非核苷类新型抗巨细胞病毒药,暂译名莱特莫韦,其他译名为来特莫韦及乐特莫韦等,研究代号为AIC246,MK-8228,英文化学名为(4S)-2-{8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydroquinaolin-4-yl}acetic acid,中文化学名为(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸。由德国AiCuris anti-infective cures GmbH公司首先研制,2012年10月15日被美国默克(Merck)公司的子公司默沙东制药公司 (Merck & Co)收购,负责临床试验、上市报批,生产和全球销售。2011年8月29日获美国食品药品管理局(FDA)快速审批资格,2017年3月23日和11月9日先后获得欧盟和日本药政部门加速审批待遇,用于预防与治疗成人CMV阳性[R+]接受异体基因造血干细胞移植(an allogeneic hematopoietic stem cell transplant,HSCT),从2011年1月12日—2017年3月15日先后获得欧盟、美国、日本和澳大利亚预防与治疗成人CMV[R⁺]患者接受HSCT罕用药的资格认定。2017年11月1日和11月8日分别获得加拿大药品监督管理局(Canadian Drug Administration,CDA)和美国FDA批准上市,商品名为Prevymi $s^{[1 ⁃ 2]}$ 。2017年11月9日欧洲药品管理(EMA)人用医药产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)对莱特莫韦发布欧洲公共评估报告(European Public Assessment Report,EPAR)给予正面评价,建议EMA授权批准上市^[3]。

1 非临床药理毒理学

1.1 致畸、致突变

莱特莫韦在体内外试验无基因毒性;微生物诱变的Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均为阴性。尚未对莱特莫韦进行致癌试验研究^[1,2]。

1.2 对生殖能力的影响

大鼠生殖能力及胚胎早期发育研究表明,按药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,给予雌性大鼠约5倍人用推荐剂量(recommended human dose,RHD),不影响雌鼠的生育能力;给雄性大鼠≥180 mg·kg^-1·d^-1(≥3倍RHD),出现与可逆性睾丸毒性相关的生育能力降低。而给予1倍RHD,不影响其生育能力,也无睾丸毒性^[1,2]。

1.3 动物毒理药理学

给雄性大鼠喂饲莱特莫韦≥180 mg·kg^-1·d^-1(≥3倍RHD),出现睾丸毒性,表现为睾丸体质量下降、双侧精小管变性、精子数减少、活动力降低,导致雄性大鼠生育能力下降。给雄性猴喂饲240 mg·kg^-1·d^-1(>2倍RHD)未观察到睾丸毒性。对小鼠一般毒理学实验,喂饲250 mg·kg^-1·d^-1(>3倍RHD),也不出现雄性动物的生殖毒性^[1,2]。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制

莱特莫韦具有新型抗CMV的作用机制,通过抑制CMV DNA末端酶复合物 (terminase complex)pUL51、pUL56和pUL89的活性,阻止病毒DNA的加工和包装,而发挥抗病毒的作用。末端酶是双链DNA病毒在原核及真核细胞内包装过程中普遍存在的所必需的功能性蛋白,调控病毒单体的组装过程。末端酶内含有大亚基和小亚基2个重要的亚单位结构,两者共同完成包装蛋白的功能。在病毒开始包装时,由150~200个氨基酸残基构成的小亚基,如pUL89,是识别病毒基因组中包装基因位点cos或pac的功能蛋白,暴露出大亚基单位DNA结合的基因位点,随后,由400~750个氨基酸残基构成的大亚基,如pUL51和pUL56,与包装位点结合,剪切出单拷贝的基因组,并锚定到门蛋白上,通过水解ATP提供能量,将病毒基因组泵入前衣壳中,特异性地切除多余基因,完成病毒包装。同时,大亚基单位携带多余基因组寻找下一个空的衣壳,重复包装过程。生物化学特征和电子显微镜均显示莱特莫韦能影响基因组正常单位长度的产生,干扰病毒DNA多联体断裂,防止子代病毒成熟。从莱特莫韦耐药株基因型的表征也证实其靶向终止酶复合物^[1,2]。

2.2 药效学

2.2.1 抗病毒活性 ①用细胞病变减少试验和绿色荧光蛋白还原法评价莱特莫韦的抗病毒活性:对HCMV 的AD169、Davis、AD169-GFP和RV-HG变异株,莱特莫韦的活性比更昔洛韦(ganciclovir,GCV)强约1 000倍,50%有效抑制浓度(EC₅₀)分别约为4.5 nmol·L^-1和2 μmol·L^-1;EC₉₀分别约为6.1 nmol·L^-1和14.5 μmol·L^-1[4]。

②在细胞培养内对临床分离株的抑制活性:莱特莫韦对临床分离的CMV病毒株(n=74)在细胞培养感染模型的中位EC₅₀为2.1 nmol·L^-1,范围(0.7~6.1) nmol·L^-1,与CMV gB基因亚型:gB1=29、gB2=27、 gB3=11和gB4=3的EC₅₀差异无统计学意义^[1,2]。

③与其他作用机制的抗CMV药联用的抑制活性:莱特莫韦与抗CMV DNA聚合酶抑制药联用,如西多福韦(cidofovir)、膦甲酸(foscarnet)或更昔洛韦(GCV)联用无拮抗作用^[1,2]。

2.2.2 耐药性 ①细胞培养液筛选莱特莫韦耐药病毒株:大亚基UL56突变耐药株在第231和369位氨基酸发生V231A/L、V236L/M、E237D、L241P、T244K/R、L257I、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/Y、M329T和R369G/M/S氨基酸取代,降低莱特莫韦对CMV病毒的敏感性,其EC₅₀比野生参照病毒株增加13~5870倍^[1,2]。

②临床试验分离鉴定耐药病毒株:Ⅱb期临床试验纳入131例成人CMV[R⁺]患者,接受HSCT后评价莱特莫韦与安慰药的疗效比较,从12例接受莱特莫韦预防性治疗病毒学失败获得的血样,选择UL56第231~369位氨基酸片段进行DNA序列分析,发现1例患者pUL56有V236M莱特莫韦耐药氨基酸取代。代号为P001的Ⅲ期临床试验,从28例接受≥1剂和预防性治疗病毒学失败的患者中,获得的血样,对UL56和UL89整个编码区进行DNA序列分析,发现2例患者在pUL56出现V236M或C325W对莱特莫韦耐药氨基酸取代。第3例患者接受莱特莫韦预防性治疗发生病毒学失败,出现pUL56滴度<5%的E237G氨基酸取代,而这种氨基酸取代与细胞培养液获得的耐药株有关联,尚不清楚此氨基酸取代的频率对临床的意义^[1,2]。

③交叉耐药性:本类药物不可能与其他类别药物产生交叉耐药性。莱特莫韦对CMV DNA聚合酶抑制药,如西多福韦、膦甲酸或更昔洛韦等,已产生耐药性的药物有充分地抗病毒活性,而CMV DNA聚合酶抑制药对莱特莫韦产生耐药性也有充分地抗病毒活性^[1,2]。

2.2.3 心脏电生理学健康受试者接受莱特莫韦静脉注射治疗剂量或2倍批准临床静脉注射剂量,对QT间期的延长无临床意义^[1,2]。

2.3 药动学

2.3.1 HSCT接受者的药动学按下列给药方案,莱特莫韦达到AUC稳态中位数及90%预测区间(单位:ng·h^-1·mL^-1):①口服480 mg,1天1次,不加服环孢素为34 400 (16 900,73 700);②静脉注射480 mg,1天1次,不加服环孢素为100 000 (65 300,148 000);③口服240 mg,1天1次,加服环孢素为60 800 (28 700,122 000);④静脉注射240 mg,1天1次,加服环孢素为70 300 (46 200,106 000)^[1,2]。

2.3.2 健康受试者的药动学口服莱特莫韦480 mg,1天1次,AUC达到稳态几何均值为71 500 ng·h^-1·mL^-1,血浆药物浓度峰值为13 000 ng·mL^-1。单次或多次口服或静脉注射莱特莫韦240和480 mg,药动学参数大于剂量正相关。蓄积比,按几何均值计算,C_max为1.03,AUC为 1.22。达到稳态C_max的时间t_max 为9~10 d^[1,2]。

2.3.3 吸收 ①生物利用度:健康受试者口服剂量在240~480 mg范围,不加服环孢素为94%;HSCT接受者口服莱特莫韦480 mg,1天1次,不加服环孢素为35%;口服莱特莫韦240 mg,1天1次,加服环孢素为85%。②达到中位t_max为1.5 h(45 min~2.25 h)。进食标准高脂高热餐(总热量920卡,1卡=4.18焦,33 g 来自蛋白质,65 g来自碳水化合物,58 g来自脂肪)对药物吸收的影响,按几何均值计算,相对于空腹,进餐后AUC的比值为99.63%,90%CI=(84.27%,117.80%),C_max:的比值为129.82%,90%CI=(104.35%,161.50%)^[1,2]。

2.3.4 分布 HSCT接受者接受静脉注射后,稳态分布容积的均值为45.5 L;体外血浆蛋白结合率,在0.2~50 mg·L^-1浓度范围内为99%,体外血与血浆的比值,在0.1~10 mg·L^-1浓度范围内为0.56^[1,2]。

2.3.5 代谢体外少数经UGT1A1/1A3代谢,血浆中与药物相关的物质97%为未经变化的原形药,血浆中未检测到主要代谢物^[1,2]。

2.3.6 消除通过肝脏OATP1B1/3酶摄取是主要消除途,口服莱特莫韦40 mg,每天1次,终末端t_1/2均值为12 h,口服带放射性物质莱特莫韦,93%放射性物质剂量从粪便排泄,<2%从尿排泄,粪中有70%为原形药^[1,2]。

2.3.7 特殊人群药动学 ①儿童:尚未对<18岁患者评估莱特莫韦的药动学;②年龄、性别和体质量:年龄为18~78岁,体质量至100 kg对莱特莫韦药动学影响无临床意义;③肾损伤患者:中度肾损伤患者,eGFR≥30~59 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1和严重肾损伤患者,eGFR<30 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1,与健康受试者比较,莱特莫韦的AUC增加约1.9倍和1.4倍;莱特莫韦静脉注射制剂的配方有羟丙基β-环糊精复合物,主要通过肾小球过滤消除,文献报道,严重肾损伤患者延缓羟丙基β-环糊精复合物的清除率;④肝损伤患者:中度肝损伤患者(Child-Pugh Class B级,评分为7~9分)和严重肝损伤患者(Child-Pugh Class C级,评分为10~15分),莱特莫韦的AUC分别约增加1.6倍和3.8倍^[1,2]。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

据Thomson Pharma数据库提供的信息,德国AiCuris公司和美国默沙东制药公司对莱特莫韦抗CMV的临床疗效验证开展14项临床研究,其中,探索性的研究1项,Ⅰ期临床9项,Ⅱ期临床3项,Ⅲ期临床1项,病例数不详。而在美国临床试验网和欧洲临床试验网只登记2项试验,纳入698例,其中,Ⅱ期临床1项,133例,Ⅲ期临床1项,565例,至美国和加拿大批准上市之际,已完成临床研究^[2,4-7]。

3.1.1 临床试验入选标准 ①接受移植手术前检测HCMV IgG抗体为阳性;②首次接受异体HSCT (包括骨髓、外周血干细胞或脐带血移植):③男女患者无生育潜力,或尚有生育潜力,必须同意真正禁欲或在承诺之时至末次剂量90 d内,采用2种有效控制生育的措施;④移植前一天,诊断仍患有白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病;⑤能阅读、理解、完成问卷调查和治疗日记;⑥能吞服片剂^[2,4-7]。

3.1.2 临床试验排除标准 ①之前接受过异体HSCT移植,自体HSCT移植除外;②有CMV终末期器官疾病史;③从签署知情同意书或进行HSCT移植,无论是早期或在随机治疗的任何时间,若测试,有证据表明患有CMV病毒血症;④在筛选前或计划接受研究的7 d内,服过更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸、伐昔洛韦或泛昔洛韦;在筛选前或计划接受研究的30 d内,用过西多福韦、CMV超免疫球蛋白和任何在研的抗CMV病毒药或生物治疗药;⑤怀疑或已知对莱特莫韦制剂组份有变态反应;⑥随机试验前5 d 内发现有严重肝功能不全或处于终末期肾损伤:在随机治疗之时,有无法控制的传染性疾病;需要机械通气辅助呼吸或血液动力学不稳定:随机治疗前90 d,HIV抗体阳性、测定HCV核酸的丙肝病毒(HCV) 抗体或乙肝病毒表面抗原(HBsAg)呈阳性诊断结果;⑦除局部基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或正在治疗的淋巴瘤之外的活动性恶性实体肿瘤;⑧从签署参与试验同意书至末次剂量后90 d,已怀孕、期望怀孕、处于哺乳期、期望哺乳的妇女或期望捐献卵子或精子的患者;⑨在服首次剂量的28 d内,参与未经批准的在研化合物和医疗装置,单克隆抗体除外;⑩之前参与莱特莫韦的治疗试验,或已经在参与或计划参与试用CMV疫苗或其他CMV在研的药物试验:⑪服过消遣性或非法药物,最近一年内有药物或乙醇成瘾性或依赖病史^[2,4-7]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标有临床意义的CMV感染者至移植后24周患者的比例,时限为24周。临床意义的CMV感染者定义为:发作终末期器官疾病;或根据CMV病毒血症的诊断结果及患者的临床条件,开始预防性抗CMV 治疗,评估临床意义CMV感染者的比例^[2,4-7]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①出现有临床意义的CMV感染发病时间,即,按Kaplan-Meier评估法,确定患者移植24周后出现符合CMV感染条件的病例数,时限为移植后24周;临床意义CMV感染的定义为下列2种情况之一:终末器官CMV疾病发作;根据CMV病毒血症的诊断结果和患者的临床条件,开始预防性抗CMV治疗,患者发作有临床意义的CMV感染,确定为患者参与移植之日,至发展为临床明显CMV感染之时,用Kaplan-Meier方法进行分析,对患者进行审核,最后确定患者停止治疗或不再发展为明显CMV感染。②移植后14周出现有临床意义CMV感染的病例百分数,时限为移植后14周。临床意义CMV感染的定义同①。③患者移植24周后,出现终末器官CMV疾病的比例,时限为至移植后24周。终末器官CMV疾病的定义为按照协议对CMV肺炎、胃肠炎、肝炎、中枢神经系统疾病、视网膜、肾炎、膀胱炎、心肌炎、胰腺炎或其他疾病的诊断标准及由临床评审委员会确认的终末器官CMV疾病均包括在分析的项目中,评价患者出现终末器官CMV疾病的比例。④患者移植14周后,出现终末器官CMV疾病的比例,时限为时限为至移植后14周,终末器官CMV疾病的定义同③。⑤对有CMV病毒血症进行预防性治疗至移植后14周患者的比例,时限为移植后14周;开始预防性抗CMV治疗是根据CMV病毒血症的诊断和患者所处的条件,判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的比例。⑥对有CMV病毒血症进行预防性治疗至移植后24周患者的比例,时限为移植后24周;开始预防性抗CMV治疗是根据CMV病毒血症的诊断和患者所处的条件,判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的比例。⑦有病毒血症开始预防性治疗的时间,按照Kaplan-Meier评估法,符合条件的患者在移植后24周的患者病例数,时限至移植后24周;判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的标准参照⑥^[2,4-7]。

3.1.5 临床疗效其他观察指标 ①移植后48周患者出现≥1项不良反应事件的比例,时限为移植后48周。不良反应事件的定义为对患者和参与药品管理的研究者发现有任何不良医疗事件和治疗有关的不必要的事件,这些事件是与药物的使用或协议规定的程序有关的不利的和无意义的迹象、症兆和疾病,任何与研究单位提供的试验药物相关条件的恶化,也属于不利的事件;②患者因研究药品不良反应终止用药的病例,其定义同①^[2,4-7]。

3.2 临床试验一

代号为P001,临床试验编号为NCT02137772是一项多中心、随机双盲,安慰药对照Ⅲ期临床试验,招募738例成人CMV血清阳性[R⁺]接受异体干细胞(HSCT)患者,经筛查入选纳入565例,按2:1随机分为莱特莫韦治疗组(n=373)及安慰药组(n=192),在移植后的第14周,两组分别接受口服或静脉注射莱特莫韦480 mg,1天1次,或接受莱特莫韦240 mg与环孢素同服,每天1次,因有机阴离子转运蛋白OATP1B1 and OATP1B3.23,24介导的药物之间的相互作用引起的毒性反应,可转为服安慰药。患者的基本特征如下:中位年龄分别为53岁(18~75岁)和54岁(19~78岁),男性为56.6%(211) 和60.4%(116),供体CMV血清学阳性分别为61.7%(230)和59.4%(114)。移植造血干细胞主要原因:急性髓系白血病,分别为38.1%(142)和37.5%(72);骨髓增生异常综合征为16.9%(63)和11.5%(22);非霍奇金淋巴瘤为33.8%(126)和14.6%(28);急性淋巴细胞白血病为9.4%(35)和8.9%(17);其他疾病为23.1%(86)和27.6%(53)。人体白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)匹配和供受者的组织配型;无关配型为37.0%(138)和40.6%(78);与配型相关32.4 (121)%和32.8%(63);与错配型相关16.9%(63)和12.5%(24);与错配型无关13.7%(51)和14.1%(27);与单倍体相关供体为16.1%(60)和10.9%(21)。干细胞来源:外周血为74.8%(279)和69.8%(134);骨髓为22.0%(82)和24.5%(47);脐带血为3.2%(12)和5.7%(11)。清髓预处理方案为49.9(186)和50.5%(97);使用抗胸腺细胞球蛋白为37.5%(140)和30.2%(58);使用阿仑单抗(Alemtuzumab)为3.2%(12)和5.7%(11);离体T-细胞消耗为2.4%(9)和2.6%(5);使用免疫抑制药:环孢素为51.7%(193)和52.1%(100);他克莫司42.9 (160)和41.1%(79);麦考酚酸酯为32.2%(120)和26.6%(51);西罗莫司和依维莫司为8.0%(30)和10.4%(20);在随机试验发生急性移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease,GVHD)≥2级为0.5%(2)和0.5%(1);CMV疾病的风险性,高危为32.4%(121)和28.1%(54);低危为67.6%(252)和71.9%(138)^[2,6]。

3.2.1 治疗结果按莱特莫韦治疗组(n=325)、安慰药组(n=170),两组差距及95%CI和P值顺次列举:移植后24周主要终点分别为37.5%(122)和60.6%(103)差距为-23.5,95%CI=(-32.5,-14.6),P<0.001;临床意义明显,CMV感染为17.5%(57)和41.8%(71);预防性治疗为16.0%(52)和40.0%(68),CMV疾病为1.5%(5)和1.8%和(3);24周前终止治疗试验为17.2%(56)和15.9%(27):包括不良反应为1.8%(6)和0.6%(1),非CMV感染死亡为8.6%(28)和7.1%(12),其他原因为6.8%(22)和8.2%(14);在24周随访期间缺失结果。移植后14周关键性的次要终点为19.1%(62)和50.0%(85),差距-31.3%,95%CI=(-39.9%,-22.6%),P<0.001;临床意义明显,CMV感染为7.7%(25)和39.4%(67);预防性治疗为7.4%(24)和38.2%(65),CMV疾病为0.3%(1)和1.2%(2),14周前终止治疗试验为10.2%(33)和9.4%(16):包括不良反应为1.5%(5)和0.6%(1),非CMV感染死亡为4.3%(14)和3.5%(6),其他原因为4.3%(14)和5.3%(9),在14周随访期缺间缺失结果^[2,6]。

3.2.2 试验结果汇总 565例患者的CMV低于检测下限,在移植后中位数第9天随机接受莱特莫韦或安慰药治疗,于移植后第24周,以临床意义的CMV感染估算值作为第一终点,治疗组的发病率明显低于安慰药组,37.5%(122/325)比60.6%(103/170),P<0.01;按Kaplan-Meier公式计算临床意义重大CMV感染发生率,治疗组为18.9%,95%CI=(14.4%,23.5%),安慰药组为44.3%,95%CI=(36.4%,52.1%),P<0.01^[2,6]。

3.3 临床试验二

临床试验编号为NCT01063829,是一项随机、多中心、安慰药对照,开标签Ⅱb期临床试验,招募167例成人CMV血清阳性[R⁺]接受异体造血细胞移植预防性治疗,因基因匹配不适宜或无合适供体而预防性治疗失败,在移植12周后,经CMV抗原或DNA测定,出现终末器官病或其他疾病,无法继续药物治疗;筛选后,有133例符合临床试验标准,其中,2例因死亡或服预定分配首次剂量之前,CMV已激活,参与临床试验的病例为131例,按3:1比例,分别接受莱特莫韦60 mg(n=33,A组),120 mg(n=31,B组),240 mg(n=34,C组)和安慰药组(n=33),每天1次,探索莱特莫韦不同剂量的疗效。每周监测CMV感染的发化。患者基线CMV参数:经修正意向治疗人群后,所有预防性治疗失败的病例总数为57例(43.5%),A组为16例(48.5%),B组为10例(32.3%),C组为10例(29.4%),安慰药组为21例(63.6%);预防性治疗病毒学失败的病例总数为27例(20.6%),A组为7例(21.2%),B组为6例(19.4%),C组为2例(5.9%),安慰药组为12例 (36.4%) ^[6]。

3.3.1 治疗结果 ①莱特莫韦各组与安慰药组治疗失败的比值比(OR)和95%CI,P值:A组为0.54,95%CI=(0.18,1.60),P=0.32;B组为0.22,95%CI=(0.08,0.86),P=0.0,1;C组为0.24,95%CI=(0.08,0.74),P=0.007;筛选期间或治疗首日测带有CMV的患者:A组为4例(12.1%),B组为7例(22.6%),C组为4例(11.8%),安慰药组为5例(15.2%);②修正意向治疗人群,排除在筛选期间或治疗首日由中心实验室检测带有CMV的患者,任何原因治疗失败,A组为48.3%(14/29),B组为62.5%(15/24),C组为20.0%(6/30),安慰药组为60.7%(17/28);病毒学失败,A组为17.2%(5/29),B组为8.3%(2/24),C组为0%(0/30),对照组为28.6%(8/28);莱特莫韦与对照组的OR,95%CI及P值分别为A组0.60,95%CI=(0.18,1.95), P=0.43;B组0.17,95%CI=(0.04,0.68),P<0.01;C组0.16,95%CI=(0.04,0.60),P<0.01^[6]。

3.3.2 试验结果汇总莱特莫韦与安慰药比较,能有效减少接受异体造血细胞移植者发生CMV的感染率,口服240 mg,每天1次的高剂量组,在可接受的安全性范围内,抗CMV活性最强。由各种原因引起预防性治疗失败,经修正意向治疗人群,包括是否病毒学失败的病例,莱特莫韦120 mg剂量组和240 mg剂量组的病毒失败率均低于安慰药组,分别为32.3%,P<0.05和29.4%,P<0.01;240 mg剂量组发生病毒失败率也明显低于120和60 mg剂量组及安慰药组,4组分别为5.9%,19.4%,21.2%和36.4%。符合研究方案设计分组的数据分析,所得出的结果,120 mg 剂量组与安慰药组比较,发生CMV终末器官病例数并无明显差别^[6]。

4 不良反应

已公开发表的2份临床试验,报道治疗CMV感染者或成人血清CMV阳性[R⁺]患者拟接受异体基因造血干细胞移植的预防性治疗471例,安慰药组225例。因服药对象病情各异和临床条件不尽相同,出现不良反应也有较大差异,只能按各批试验单独统计^[2,4-6]。

4.1 临床试验一

临床试验编号为NCT02137772,纳入患者565例,用药组(n=373),安慰药组(n=192),发生≥5.0%不良反应顺次列举:GVHD分别为39.1%(146)和38.5%(74); 腹泻为26.0%(97)和24.5%(47);恶心为26.5%(99)和23.4%(45);发热为20.6%(77)和22.4%(43);皮疹20.4%(76)和21.4%(41);呕吐为18.5%(69)和13.5%(26);咳嗽为53 (14.2%)和10.4%(20);外周水肿为14.5%(54)和9.4%(18);疲乏为13.4%(50)和10.9%(21);黏膜炎症为12.3%(46)和12.5%(24);头疼为13.9%(52)和9.4%(18);腹痛为11.8%(44)和9.4%(18);急性肾损伤为9.7%(36)和13.0%(25);食欲下降为10.2%(38)和11.5%(22);高血压为8.3%(31)和10.9%(21);便秘为7.2%(27)和10.4%(20)。实验室检测异常分别为:嗜中性粒细胞绝对计数:<500·μL^-1分别为19.0%(71)和18.8%(36);500~<750·μL^-1为4.0%(15)和6.8%(13);750~<1 000·μL^-1为8.0%(30)和8.9%(17)。血红蛋白<6.5 g·L^-1,分别为1.9%(7)和1.0%(2),6.5~< 8.0 g·L^-1为13.9%(52)和15.1%(29),8.0~<9.5 g·L^-1为41.0%(153)和43.2%(83)。血小板 <25 000·μL^-1分别为27.1%(101)和20.8%(40),2 5000~< 50 000·μL^-1为16.9%(63)和18.2%(35),50 000~< 100 000·μL^-1为20.1%(75)和30.2%(58)。血清肌酐值>25 mg·L^-1为1.9%(7)和3.1%(6);>1.5~2.5 mg·L^-1为16.9%(63)和19.8%(38)^[2,5]。

4.2 临床试验二

临床编号NCT01063829,分为3个剂量组,发生≥10%不良反应按60 mg剂量组(n=33)、120 mg剂量组(n=31)、240 mg剂量组(n=34)、全部服药组(n=98)和安慰药组(n=33)顺次列举如下:任何不良反应事件分别为93.9%(31),93.5%(29),100.0%(34),95.9%(94)和100.0%(33);因不良反应死亡为6.1%(2),0%,2.9%(1),3.1%(3)和3.0%(1);与药物相关的不良反应为33.3%(11),12.9%(4),5.9%(2),17.3%(17)和33.3%(11)。频繁出现的不良反应:胃肠道紊乱分别为51.5%(17),71.0%(22),76.5%(26),66.3%(65)和60.6%(20);微生物感染为51.5%(17),58.1%(18),67.6%(23),59.2%(58)和75.8%(25);皮肤与皮下组织疾病为39.4%(13),54.8%(17),44.1%(15),45.9%(45)和33.3%(11);一般性疾病为30.3%(10),41.9%(13),47.1%(16),39.8%(39)和54.5%(18);代谢与营养紊乱为39.4%(13),41.9%(13),29.4%(10),36.7%(36)和24.2%(8);呼吸道及胸腔纵隔疾病为27.3%(9),48.4%(15),29.4%(10),34.7%(34)和30.3%(10);中枢神经系统疾病为30.3%(10),35.5%(11),32.4%(11),32.7%(32)和24.2%(8);肌肉骨骼与关节组织疾病为27.3%(9),29.0%(9),38.2%(13),31.6%(31)和18.2%(6);免疫系统疾病为30.3%(10),22.6%(7),32.4%(11),28.6%(28)和24.2%(8);肾脏与尿道疾病为18.2%(5),32.3%(10),29.4%(10),25.5%(25)和18.2%(6);眼疾病为15.2%(6),25.8%(8),26.5%(9),23.5%(23)和18.2%(6);血液与淋巴系统疾病为24.2%(8),25.8%(8),14.7%(5),21.4%(21)和15.2%(5);精神病学疾病为24.2%(8),22.6%(7),8.8%(3),18.4%(18)和15.2%(5)^[6]。

5 适应证

莱特莫韦适用于预防CMV感染及感染后发生CMV疾病^[1,2]。

5.1 剂型与规格

莱特莫韦有2种剂型,各有2种规格:速溶片为每片含莱特莫韦240或480 mg;静脉注射剂装在30 mL小瓶中,每瓶分别含莱特莫韦240或480 mg·(24 mL)^-1,浓度为20 mg·mL^-1。用量和用法均相同。注射液只能单次使用,未使用的部分应丢弃^[1,2]。

5.2 推荐剂量与用法

5.2.1 所有患者移植前、后的第0~28天,推荐剂量为口服480 mg或静脉注射480 mg。每天1次,可与食物同时用药,至移植第100天,根据是否与环孢素联用,再调整服药剂量^[1,2]。

5.2.2 与环孢素同服调整剂量 ①若口服或静脉注射莱特莫韦与环孢素联合用药,莱特莫韦的剂量应减少至240 mg每天1次;②若先服莱特莫韦再服环孢素,下一次服莱特莫韦的剂量为240 mg,每天1次;③若停服环孢素,下一次莱特莫韦的服药剂量为480 mg,每天1次;④因体内环孢素血浆药物浓度过高,而停止用药,莱特莫韦的剂量不必调整^[1,2]。

5.2.3 服用方法 ①片剂应整片吞服,不可咀嚼,粉碎或掰开服用;②静脉注射剂含有辅料羟丙基β-环糊精复合物,仅适用于不能口服患者的治疗,只要能口服药片,立即改为口服治疗。静脉注射剂通过外周导管或中心静脉管以1 h恒速静脉输注。不可静脉推注给药。静脉注射前需要稀释,先检查注射瓶的内容物,应该为无色、无颗粒物,若溶液已变色或含有可视颗粒物则不可使用。严禁摇晃注射瓶。单瓶注射液加入250 mL符合药典标准的预填充静脉注射用稀释液,如,袋装含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液,轻轻混合袋中溶液,只有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液与莱特莫韦有化学和物理学的兼容性。一旦稀释后,莱特莫韦注射液是清澈的,从无色到黄色。在此范围内颜色变化不会影响产品的质量。胃肠外药物注射液在使用之前都应视觉检查颗粒物和颜色。如果观察到变色或有可视颗粒物则应丢弃。稀释液在室温下可稳定放置24 h,或在2~8 ℃冷藏下放置48 h(包括稀释溶液储存于静脉输液袋内及输液的持续时间)。应使用兼容性良好的静脉输液袋和输液器材料,不推荐含聚氨酯的静脉注射套管。输液袋材料最好使用聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯和聚烯烃(聚丙烯和聚乙烯);输液器材料:最好用聚氯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯、硅橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚苯乙烯;导管使用不透射线的聚氨酯;增塑剂用邻苯二甲酸二乙基己酯、偏苯三酸三辛酯和邻苯二甲酸苄基丁基酯^[1,2]。

5.2.4 肾损伤患者调整剂量肌酐清除率(CLcr)≥10 mL· min^-1无需调整剂量,CLcr<10 mL· min^-1 或处于血液透析患者如何调整剂量尚无足够数据;CLcr<50 mL· min^-1 的患者,若接受莱特莫韦静脉给药,注射剂的辅料羟丙基β-环糊精复合物可能发生蓄积,应密切监控此类患者血清肌酐水平^[1,2]。

5.2.5 肝损伤患者调整剂量轻度肝损伤 (Child-Pugh Class A级)或中度肝损伤 (Child-Pugh Class B级) 患者无需调整剂量,严重肝损伤(Child-Pugh Class C级)患者不推荐用药^[1,2]。

6 用药注意事项与警示

6.1 药物相互作用引起不良反应或降低疗效

莱特莫韦与某些药物配伍可能有潜在相互作用,引起严重不良反应或降低疗效:如与抗心律失常药盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride),抗凝血药华法林钠 (warfarin sodium),抗惊厥药苯妥英钠 (phenytoin sodium),抗糖尿病药二甲双胍、格列本脲 (glyburide)、瑞格列奈(repaglinide)和酒石酸罗格列酮(rosiglitazone tartrate),抗真菌药伏立康唑(voriconazole),抗微生物药利福平(rifampin),抗精神病药哌莫齐特(pimozide)、麦角生物碱、麦角胺咖啡因(ergotamine),酒石酸双氢麦角胺(dihydroergotamine tartrate),HMG-COA还原酶抑制药(羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制药(hydroxy methylglutaryl coenzyme a,HMG-COA reductase inhibitor)、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)、匹伐他汀钙(pitavastatin calcium)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀钠(fluvastatin sodium)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀钠 (pravastatin sodium)和瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium),免疫抑制药环孢素(cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)和他克莫司(tacrolimus),质子泵抑制药奥美拉唑(omeprazole)和泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)等口服制剂伍用^[1,2]。

6.2 妊娠用药

尚无足够的人用数据能评估莱特莫韦对妊娠妇女的风险性。动物生殖研究表明,给孕大鼠于妊娠的第6~17天喂饲莱特莫韦0,10,50或250 mg·kg^-1·d^-1,观察到250 mg·kg^-1·d^-1剂量组,按AUC估算,约11倍RHD,出现胚胎发育毒性、骨骼畸形和脐带缩短。此外,母体毒性致胎儿体质量下降和骨骼畸形,剂量为50 mg·kg^-1·d^-1,约3倍RHD,无胚胎毒性;孕兔在妊娠第6~20天分别喂饲0,25,75或225 mg·kg^-1·d^-1,225 mg·kg^-1·d^-1剂量组约2倍RHD,出现胚胎发育毒性,包括自然流产,胚胎植入后丢失率增加和骨骼畸形,而75 mg·kg^-1·d^-1,略小于RHD,无胚胎毒性。孕大鼠在产前妊娠第6天或产后哺乳第22天,分别喂饲0,10,45 或180 mg·kg^-1·d^-1,180 mg·kg^-1·d^-1剂量组,约2倍RHD,23只孕母鼠于产后或哺乳的第4天,有5只出现死胎或母鼠疏忽而致总产仔数减少,存活的子代耳廓展开,体质量下降,雌小鼠阴道口发育迟缓;45 mg·kg^-1·d^-1剂量组,约类似于RHD,无胚胎毒性^[1,2]。

6.3 哺乳期用药

尚不清楚;莱特莫韦是否存在于人乳汁中,对乳汁的产生或喂养婴儿的影响。给哺乳大鼠在产后哺乳期第10天,静脉注射莱特莫韦10 mg·kg^-1,于产后哺乳第21天仍可在护理幼鼠的母鼠血中检测到莱特莫韦,是否哺乳喂养婴儿应权衡哺乳婴儿健康发育及母亲临床治疗的需要,以及来自莱特莫韦或母亲病情可能婴儿潜在的不良影响^[1,2]。

6.4 有生殖潜力的男女患者用药

尚无数据表明莱特莫韦对人的生育能力产生影响,但雄鼠的生殖试验已观察到有睾丸毒性,将降低生育能力^[1,2]。

6.5 儿科用药

尚未对<18岁儿童评估有效性和安全性,暂不推荐^[1,2]。

6.6 老年患者用药

研究代号为P001的临床试验,用药组373例中,有15.0%(56)≥65岁的老年患者,其安全性和有效性与较年轻的患者相似,老年患者用药无需调整剂量^[1,2]。

6.7 肾损伤患者用药

CLcr>10 mL·(min)^-1,无需调整剂量,晚期肾病患者,CLcr<10 mL·(min)^-1及正在血液透析的患者,其药动学参数尚不清楚,暂不推荐用药。CLcr<50 mL·(min)^-1的患者接受静脉注射莱

特莫韦,其辅料羟丙基β-环糊精复合物可能蓄积在肾小管中,应密切监控患者血清肌酐水平^[1,2]。

6.8 肝损伤患者用药

轻度肝损伤患者(Child-Pugh Class A级) 或中度肝损伤患者(Child-Pugh Class B级)无需调整剂量,不推荐用于严重肝损伤患者(Child-Pugh Class C级)^[1,2]。

7 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA授予莱特莫韦Prevymis^®排他性保护期至2022年11月8日期满。研发公司申请品种专利US7196086和US8513255在美国已获授权,专利期至2024年5月22日期满,相应中国专利CN1784390也已授权,至2024年4月17日期满。莱特莫韦最初由德国AiCuris anti-infective cures GmbH公司研制,在专利优先权日2013年6月19日有效期内向美国专利局申请晶型及固体制剂美国专利US20160145216尚在实审中,相应中国专利CN105555771也在实审中,若获得授权,将于2034年6月19日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局提出申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息报道。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

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[5]	CHEMALY R F,ULLMANN A J,STOELBEN S,et al.Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantat[J].N Engl J Med,2014,370(19):1781-1789. BACKGROUND: () is a leading cause of illness and in patients who have undergone allogeneic hematopoietic-cell transplantation. Available treatments are restricted by clinically significant toxic effects and drug resistance.: In this phase 2 study, we evaluated the effect of letermovir (also known as AIC246), a new anti-drug with a novel mechanism of action, on the incidence and time to onset of prophylaxis failure in -seropositive recipients of allogeneic hematopoietic-cell transplants from matched related or unrelated donors. From March 2010 through October 2011, we randomly assigned 131 transplant recipients in a 3:1 ratio to three sequential study cohorts according to a double-blind design. Patients received oral letermovir (at a dose of 60, 120, or 240 mg per day, or matching placebo) for 12 weeks after engraftment. The primary end point was all-cause prophylaxis failure, defined as discontinuation of the study drug because of antigen or DNA detection, end-organ disease, or any other cause. Patients underwent weekly surveillance for .: The reduction in the incidence of all-cause prophylaxis failure was dose-dependent. The incidence of prophylaxis failure with letermovir, as compared with placebo, was 48% versus 64% at a daily letermovir dose of 60 mg (P=0.32), 32% at a dose of 120 mg (P=0.01), and 29% at a dose of 240 mg (P=0.007). Kaplan-Meier time-to-onset profiles for prophylaxis failure showed a significant difference in the comparison of letermovir at a dose of 240 mg per day with placebo (P=0.002). The safety profile of letermovir was similar to placebo, with no indication of hematologic toxicity or nephrotoxicity.: Letermovir, as compared with placebo, was effective in reducing the incidence of in recipients of allogeneic hematopoietic-cell transplants. The highest dose (240 mg per day) had the greatest anti-activity, with an acceptable safety profile. (Funded by AiCuris; ClinicalTrials.gov number, NCT01063829.). DOI:10.1056/NEJMoa1309533 PMID:24806159 URL [本文引用:1]
[6]	MARTY F M,JUNGMAN P L,CHEMALY R F,et al.Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation[J].N Engl J Med,2017,377(25):2433-2444. 480-mg tablets or matching placebo) or intrave- nously (dissolved in hydroxypropyl-β-cyclodextrin, in a ratio of 1800 mg per 240 mg of letermovir, or matching placebo solution)25 at the discretion of the site investigators. Interruptions of the trial regimen for less than 7 days were allowed. Patients, site staff, and the sponsor were un- aware of the trial-group assignments. Intrave- nous letermovir and placebo were prepared by pharmacists who were aware of the trial-group assignments but who were not involved in the care of the patients at each site. Investigators assessed for drug interactions because letermo- vir is a weak-to-moderate inhibitor of cytochrome P-450 3A (CYP3A) and a weak-to-moderate in- ducer of CYP2C9 and CYP2C19 enzymes (encod- ing cytochrome P-450, family 2, subfamily C, polypeptides 9 and 19, respectively). Levels of drugs, including cyclosporine, tacrolimus, and voriconazole, were monitored according to local practice. All the patients continued herpesvirus prophylaxis with acyclovir (at a dose of ≤3200 mg per day), valacyclovir (at a dose of ≤3000 mg per day), or famciclovir (at a dose of ≤1500 mg per day), according to local practice. DOI:10.1056/NEJMoa1706640 PMID:29211658 URL [本文引用:8]

Letermovir:first global approval

2018

... 莱特莫韦在体内外试验无基因毒性;微生物诱变的Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均为阴性.尚未对莱特莫韦进行致癌试验研究^[1,2]. ...

... 大鼠生殖能力及胚胎早期发育研究表明,按药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,给予雌性大鼠约5倍人用推荐剂量(recommended human dose,RHD),不影响雌鼠的生育能力;给雄性大鼠≥180 mg·kg^-1·d^-1(≥3倍RHD),出现与可逆性睾丸毒性相关的生育能力降低.而给予1倍RHD,不影响其生育能力,也无睾丸毒性^[1,2]. ...

... 给雄性大鼠喂饲莱特莫韦≥180 mg·kg^-1·d^-1(≥3倍RHD),出现睾丸毒性,表现为睾丸体质量下降、双侧精小管变性、精子数减少、活动力降低,导致雄性大鼠生育能力下降.给雄性猴喂饲240 mg·kg^-1·d^-1(>2倍RHD)未观察到睾丸毒性.对小鼠一般毒理学实验,喂饲250 mg·kg^-1·d^-1(>3倍RHD),也不出现雄性动物的生殖毒性^[1,2]. ...

... 莱特莫韦具有新型抗CMV的作用机制,通过抑制CMV DNA末端酶复合物 (terminase complex)pUL51、pUL56和pUL89的活性,阻止病毒DNA的加工和包装,而发挥抗病毒的作用.末端酶是双链DNA病毒在原核及真核细胞内包装过程中普遍存在的所必需的功能性蛋白,调控病毒单体的组装过程.末端酶内含有大亚基和小亚基2个重要的亚单位结构,两者共同完成包装蛋白的功能.在病毒开始包装时,由150~200个氨基酸残基构成的小亚基,如pUL89,是识别病毒基因组中包装基因位点cos或pac的功能蛋白,暴露出大亚基单位DNA结合的基因位点,随后,由400~750个氨基酸残基构成的大亚基,如pUL51和pUL56,与包装位点结合,剪切出单拷贝的基因组,并锚定到门蛋白上,通过水解ATP提供能量,将病毒基因组泵入前衣壳中,特异性地切除多余基因,完成病毒包装.同时,大亚基单位携带多余基因组寻找下一个空的衣壳,重复包装过程.生物化学特征和电子显微镜均显示莱特莫韦能影响基因组正常单位长度的产生,干扰病毒DNA多联体断裂,防止子代病毒成熟.从莱特莫韦耐药株基因型的表征也证实其靶向终止酶复合物^[1,2]. ...

... ②在细胞培养内对临床分离株的抑制活性:莱特莫韦对临床分离的CMV病毒株(n=74)在细胞培养感染模型的中位EC₅₀为2.1 nmol·L^-1,范围(0.7~6.1) nmol·L^-1,与CMV gB基因亚型:gB1=29、gB2=27、 gB3=11和gB4=3的EC₅₀差异无统计学意义^[1,2]. ...

... ③与其他作用机制的抗CMV药联用的抑制活性:莱特莫韦与抗CMV DNA聚合酶抑制药联用,如西多福韦(cidofovir)、膦甲酸(foscarnet)或更昔洛韦(GCV)联用无拮抗作用^[1,2]. ...

... 2.2.2 耐药性 ①细胞培养液筛选莱特莫韦耐药病毒株:大亚基UL56突变耐药株在第231和369位氨基酸发生V231A/L、V236L/M、E237D、L241P、T244K/R、L257I、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/Y、M329T和R369G/M/S氨基酸取代,降低莱特莫韦对CMV病毒的敏感性,其EC₅₀比野生参照病毒株增加13~5870倍^[1,2]. ...

... ②临床试验分离鉴定耐药病毒株:Ⅱb期临床试验纳入131例成人CMV[R⁺]患者,接受HSCT后评价莱特莫韦与安慰药的疗效比较,从12例接受莱特莫韦预防性治疗病毒学失败获得的血样,选择UL56第231~369位氨基酸片段进行DNA序列分析,发现1例患者pUL56有V236M莱特莫韦耐药氨基酸取代.代号为P001的Ⅲ期临床试验,从28例接受≥1剂和预防性治疗病毒学失败的患者中,获得的血样,对UL56和UL89整个编码区进行DNA序列分析,发现2例患者在pUL56出现V236M或C325W对莱特莫韦耐药氨基酸取代.第3例患者接受莱特莫韦预防性治疗发生病毒学失败,出现pUL56滴度<5%的E237G氨基酸取代,而这种氨基酸取代与细胞培养液获得的耐药株有关联,尚不清楚此氨基酸取代的频率对临床的意义^[1,2]. ...

... ③交叉耐药性:本类药物不可能与其他类别药物产生交叉耐药性.莱特莫韦对CMV DNA聚合酶抑制药,如西多福韦、膦甲酸或更昔洛韦等,已产生耐药性的药物有充分地抗病毒活性,而CMV DNA聚合酶抑制药对莱特莫韦产生耐药性也有充分地抗病毒活性^[1,2]. ...

... 2.2.3 心脏电生理学健康受试者接受莱特莫韦静脉注射治疗剂量或2倍批准临床静脉注射剂量,对QT间期的延长无临床意义^[1,2]. ...

... 2.3.1 HSCT接受者的药动学按下列给药方案,莱特莫韦达到AUC稳态中位数及90%预测区间(单位:ng·h^-1·mL^-1):①口服480 mg,1天1次,不加服环孢素为34 400 (16 900,73 700);②静脉注射480 mg,1天1次,不加服环孢素为100 000 (65 300,148 000);③口服240 mg,1天1次,加服环孢素为60 800 (28 700,122 000);④静脉注射240 mg,1天1次,加服环孢素为70 300 (46 200,106 000)^[1,2]. ...

... 2.3.2 健康受试者的药动学口服莱特莫韦480 mg,1天1次,AUC达到稳态几何均值为71 500 ng·h^-1·mL^-1,血浆药物浓度峰值为13 000 ng·mL^-1.单次或多次口服或静脉注射莱特莫韦240和480 mg,药动学参数大于剂量正相关.蓄积比,按几何均值计算,C_max为1.03,AUC为 1.22.达到稳态C_max的时间t_max 为9~10 d^[1,2]. ...

... 2.3.3 吸收 ①生物利用度:健康受试者口服剂量在240~480 mg范围,不加服环孢素为94%;HSCT接受者口服莱特莫韦480 mg,1天1次,不加服环孢素为35%;口服莱特莫韦240 mg,1天1次,加服环孢素为85%.②达到中位t_max为1.5 h(45 min~2.25 h).进食标准高脂高热餐(总热量920卡,1卡=4.18焦,33 g 来自蛋白质,65 g来自碳水化合物,58 g来自脂肪)对药物吸收的影响,按几何均值计算,相对于空腹,进餐后AUC的比值为99.63%,90%CI=(84.27%,117.80%),C_max:的比值为129.82%,90%CI=(104.35%,161.50%)^[1,2]. ...

... 2.3.4 分布 HSCT接受者接受静脉注射后,稳态分布容积的均值为45.5 L;体外血浆蛋白结合率,在0.2~50 mg·L^-1浓度范围内为99%,体外血与血浆的比值,在0.1~10 mg·L^-1浓度范围内为0.56^[1,2]. ...

... 2.3.5 代谢体外少数经UGT1A1/1A3代谢,血浆中与药物相关的物质97%为未经变化的原形药,血浆中未检测到主要代谢物^[1,2]. ...

... 2.3.6 消除通过肝脏OATP1B1/3酶摄取是主要消除途,口服莱特莫韦40 mg,每天1次,终末端t_1/2均值为12 h,口服带放射性物质莱特莫韦,93%放射性物质剂量从粪便排泄,<2%从尿排泄,粪中有70%为原形药^[1,2]. ...

... 2.3.7 特殊人群药动学 ①儿童:尚未对<18岁患者评估莱特莫韦的药动学;②年龄、性别和体质量:年龄为18~78岁,体质量至100 kg对莱特莫韦药动学影响无临床意义;③肾损伤患者:中度肾损伤患者,eGFR≥30~59 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1和严重肾损伤患者,eGFR<30 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1,与健康受试者比较,莱特莫韦的AUC增加约1.9倍和1.4倍;莱特莫韦静脉注射制剂的配方有羟丙基β-环糊精复合物,主要通过肾小球过滤消除,文献报道,严重肾损伤患者延缓羟丙基β-环糊精复合物的清除率;④肝损伤患者:中度肝损伤患者(Child-Pugh Class B级,评分为7~9分)和严重肝损伤患者(Child-Pugh Class C级,评分为10~15分),莱特莫韦的AUC分别约增加1.6倍和3.8倍^[1,2]. ...

... 莱特莫韦适用于预防CMV感染及感染后发生CMV疾病^[1,2]. ...

... 莱特莫韦有2种剂型,各有2种规格:速溶片为每片含莱特莫韦240或480 mg;静脉注射剂装在30 mL小瓶中,每瓶分别含莱特莫韦240或480 mg·(24 mL)^-1,浓度为20 mg·mL^-1.用量和用法均相同.注射液只能单次使用,未使用的部分应丢弃^[1,2]. ...

... 5.2.1 所有患者移植前、后的第0~28天,推荐剂量为口服480 mg或静脉注射480 mg.每天1次,可与食物同时用药,至移植第100天,根据是否与环孢素联用,再调整服药剂量^[1,2]. ...

... 5.2.2 与环孢素同服调整剂量 ①若口服或静脉注射莱特莫韦与环孢素联合用药,莱特莫韦的剂量应减少至240 mg每天1次;②若先服莱特莫韦再服环孢素,下一次服莱特莫韦的剂量为240 mg,每天1次;③若停服环孢素,下一次莱特莫韦的服药剂量为480 mg,每天1次;④因体内环孢素血浆药物浓度过高,而停止用药,莱特莫韦的剂量不必调整^[1,2]. ...

... 5.2.3 服用方法 ①片剂应整片吞服,不可咀嚼,粉碎或掰开服用;②静脉注射剂含有辅料羟丙基β-环糊精复合物,仅适用于不能口服患者的治疗,只要能口服药片,立即改为口服治疗.静脉注射剂通过外周导管或中心静脉管以1 h恒速静脉输注.不可静脉推注给药.静脉注射前需要稀释,先检查注射瓶的内容物,应该为无色、无颗粒物,若溶液已变色或含有可视颗粒物则不可使用.严禁摇晃注射瓶.单瓶注射液加入250 mL符合药典标准的预填充静脉注射用稀释液,如,袋装含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液,轻轻混合袋中溶液,只有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液与莱特莫韦有化学和物理学的兼容性.一旦稀释后,莱特莫韦注射液是清澈的,从无色到黄色.在此范围内颜色变化不会影响产品的质量.胃肠外药物注射液在使用之前都应视觉检查颗粒物和颜色.如果观察到变色或有可视颗粒物则应丢弃.稀释液在室温下可稳定放置24 h,或在2~8 ℃冷藏下放置48 h(包括稀释溶液储存于静脉输液袋内及输液的持续时间).应使用兼容性良好的静脉输液袋和输液器材料,不推荐含聚氨酯的静脉注射套管.输液袋材料最好使用聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯和聚烯烃(聚丙烯和聚乙烯);输液器材料:最好用聚氯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯、硅橡胶、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚苯乙烯;导管使用不透射线的聚氨酯;增塑剂用邻苯二甲酸二乙基己酯、偏苯三酸三辛酯和邻苯二甲酸苄基丁基酯^[1,2]. ...

... 5.2.4 肾损伤患者调整剂量肌酐清除率(CLcr)≥10 mL· min^-1无需调整剂量,CLcr<10 mL· min^-1 或处于血液透析患者如何调整剂量尚无足够数据;CLcr<50 mL· min^-1 的患者,若接受莱特莫韦静脉给药,注射剂的辅料羟丙基β-环糊精复合物可能发生蓄积,应密切监控此类患者血清肌酐水平^[1,2]. ...

... 5.2.5 肝损伤患者调整剂量轻度肝损伤 (Child-Pugh Class A级)或中度肝损伤 (Child-Pugh Class B级) 患者无需调整剂量,严重肝损伤(Child-Pugh Class C级)患者不推荐用药^[1,2]. ...

... 莱特莫韦与某些药物配伍可能有潜在相互作用,引起严重不良反应或降低疗效:如与抗心律失常药盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride),抗凝血药华法林钠 (warfarin sodium),抗惊厥药苯妥英钠 (phenytoin sodium),抗糖尿病药二甲双胍、格列本脲 (glyburide)、瑞格列奈(repaglinide)和酒石酸罗格列酮(rosiglitazone tartrate),抗真菌药伏立康唑(voriconazole),抗微生物药利福平(rifampin),抗精神病药哌莫齐特(pimozide)、麦角生物碱、麦角胺咖啡因(ergotamine),酒石酸双氢麦角胺(dihydroergotamine tartrate),HMG-COA还原酶抑制药(羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制药(hydroxy methylglutaryl coenzyme a,HMG-COA reductase inhibitor)、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)、匹伐他汀钙(pitavastatin calcium)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀钠(fluvastatin sodium)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀钠 (pravastatin sodium)和瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium),免疫抑制药环孢素(cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)和他克莫司(tacrolimus),质子泵抑制药奥美拉唑(omeprazole)和泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)等口服制剂伍用^[1,2]. ...

... 尚无足够的人用数据能评估莱特莫韦对妊娠妇女的风险性.动物生殖研究表明,给孕大鼠于妊娠的第6~17天喂饲莱特莫韦0,10,50或250 mg·kg^-1·d^-1,观察到250 mg·kg^-1·d^-1剂量组,按AUC估算,约11倍RHD,出现胚胎发育毒性、骨骼畸形和脐带缩短.此外,母体毒性致胎儿体质量下降和骨骼畸形,剂量为50 mg·kg^-1·d^-1,约3倍RHD,无胚胎毒性;孕兔在妊娠第6~20天分别喂饲0,25,75或225 mg·kg^-1·d^-1,225 mg·kg^-1·d^-1剂量组约2倍RHD,出现胚胎发育毒性,包括自然流产,胚胎植入后丢失率增加和骨骼畸形,而75 mg·kg^-1·d^-1,略小于RHD,无胚胎毒性.孕大鼠在产前妊娠第6天或产后哺乳第22天,分别喂饲0,10,45 或180 mg·kg^-1·d^-1,180 mg·kg^-1·d^-1剂量组,约2倍RHD,23只孕母鼠于产后或哺乳的第4天,有5只出现死胎或母鼠疏忽而致总产仔数减少,存活的子代耳廓展开,体质量下降,雌小鼠阴道口发育迟缓;45 mg·kg^-1·d^-1剂量组,约类似于RHD,无胚胎毒性^[1,2]. ...

... 尚不清楚;莱特莫韦是否存在于人乳汁中,对乳汁的产生或喂养婴儿的影响.给哺乳大鼠在产后哺乳期第10天,静脉注射莱特莫韦10 mg·kg^-1,于产后哺乳第21天仍可在护理幼鼠的母鼠血中检测到莱特莫韦,是否哺乳喂养婴儿应权衡哺乳婴儿健康发育及母亲临床治疗的需要,以及来自莱特莫韦或母亲病情可能婴儿潜在的不良影响^[1,2]. ...

... 尚无数据表明莱特莫韦对人的生育能力产生影响,但雄鼠的生殖试验已观察到有睾丸毒性,将降低生育能力^[1,2]. ...

... 尚未对<18岁儿童评估有效性和安全性,暂不推荐^[1,2]. ...

... 研究代号为P001的临床试验,用药组373例中,有15.0%(56)≥65岁的老年患者,其安全性和有效性与较年轻的患者相似,老年患者用药无需调整剂量^[1,2]. ...

... 特莫韦,其辅料羟丙基β-环糊精复合物可能蓄积在肾小管中,应密切监控患者血清肌酐水平^[1,2]. ...

... 轻度肝损伤患者(Child-Pugh Class A级) 或中度肝损伤患者(Child-Pugh Class B级)无需调整剂量,不推荐用于严重肝损伤患者(Child-Pugh Class C级)^[1,2]. ...

Prevymis(letermovir) tablets for oral use and injection,for intravenous use

2017

... 2.2.3 心脏电生理学健康受试者接受莱特莫韦静脉注射治疗剂量或2倍批准临床静脉注射剂量,对QT间期的延长无临床意义^[1,2]. ...

... 2.3.5 代谢体外少数经UGT1A1/1A3代谢,血浆中与药物相关的物质97%为未经变化的原形药,血浆中未检测到主要代谢物^[1,2]. ...

... 据Thomson Pharma数据库提供的信息,德国AiCuris公司和美国默沙东制药公司对莱特莫韦抗CMV的临床疗效验证开展14项临床研究,其中,探索性的研究1项,Ⅰ期临床9项,Ⅱ期临床3项,Ⅲ期临床1项,病例数不详.而在美国临床试验网和欧洲临床试验网只登记2项试验,纳入698例,其中,Ⅱ期临床1项,133例,Ⅲ期临床1项,565例,至美国和加拿大批准上市之际,已完成临床研究^[2,4-7]. ...

... 3.1.1 临床试验入选标准 ①接受移植手术前检测HCMV IgG抗体为阳性;②首次接受异体HSCT (包括骨髓、外周血干细胞或脐带血移植):③男女患者无生育潜力,或尚有生育潜力,必须同意真正禁欲或在承诺之时至末次剂量90 d内,采用2种有效控制生育的措施;④移植前一天,诊断仍患有白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病;⑤能阅读、理解、完成问卷调查和治疗日记;⑥能吞服片剂^[2,4-7]. ...

... 3.1.2 临床试验排除标准 ①之前接受过异体HSCT移植,自体HSCT移植除外;②有CMV终末期器官疾病史;③从签署知情同意书或进行HSCT移植,无论是早期或在随机治疗的任何时间,若测试,有证据表明患有CMV病毒血症;④在筛选前或计划接受研究的7 d内,服过更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸、伐昔洛韦或泛昔洛韦;在筛选前或计划接受研究的30 d内,用过西多福韦、CMV超免疫球蛋白和任何在研的抗CMV病毒药或生物治疗药;⑤怀疑或已知对莱特莫韦制剂组份有变态反应;⑥随机试验前5 d 内发现有严重肝功能不全或处于终末期肾损伤:在随机治疗之时,有无法控制的传染性疾病;需要机械通气辅助呼吸或血液动力学不稳定:随机治疗前90 d,HIV抗体阳性、测定HCV核酸的丙肝病毒(HCV) 抗体或乙肝病毒表面抗原(HBsAg)呈阳性诊断结果;⑦除局部基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或正在治疗的淋巴瘤之外的活动性恶性实体肿瘤;⑧从签署参与试验同意书至末次剂量后90 d,已怀孕、期望怀孕、处于哺乳期、期望哺乳的妇女或期望捐献卵子或精子的患者;⑨在服首次剂量的28 d内,参与未经批准的在研化合物和医疗装置,单克隆抗体除外;⑩之前参与莱特莫韦的治疗试验,或已经在参与或计划参与试用CMV疫苗或其他CMV在研的药物试验:⑪服过消遣性或非法药物,最近一年内有药物或乙醇成瘾性或依赖病史^[2,4-7]. ...

... 3.1.3 临床疗效主要观察指标有临床意义的CMV感染者至移植后24周患者的比例,时限为24周.临床意义的CMV感染者定义为:发作终末期器官疾病;或根据CMV病毒血症的诊断结果及患者的临床条件,开始预防性抗CMV 治疗,评估临床意义CMV感染者的比例^[2,4-7]. ...

... 3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①出现有临床意义的CMV感染发病时间,即,按Kaplan-Meier评估法,确定患者移植24周后出现符合CMV感染条件的病例数,时限为移植后24周;临床意义CMV感染的定义为下列2种情况之一:终末器官CMV疾病发作;根据CMV病毒血症的诊断结果和患者的临床条件,开始预防性抗CMV治疗,患者发作有临床意义的CMV感染,确定为患者参与移植之日,至发展为临床明显CMV感染之时,用Kaplan-Meier方法进行分析,对患者进行审核,最后确定患者停止治疗或不再发展为明显CMV感染.②移植后14周出现有临床意义CMV感染的病例百分数,时限为移植后14周.临床意义CMV感染的定义同①.③患者移植24周后,出现终末器官CMV疾病的比例,时限为至移植后24周.终末器官CMV疾病的定义为按照协议对CMV肺炎、胃肠炎、肝炎、中枢神经系统疾病、视网膜、肾炎、膀胱炎、心肌炎、胰腺炎或其他疾病的诊断标准及由临床评审委员会确认的终末器官CMV疾病均包括在分析的项目中,评价患者出现终末器官CMV疾病的比例.④患者移植14周后,出现终末器官CMV疾病的比例,时限为时限为至移植后14周,终末器官CMV疾病的定义同③.⑤对有CMV病毒血症进行预防性治疗至移植后14周患者的比例,时限为移植后14周;开始预防性抗CMV治疗是根据CMV病毒血症的诊断和患者所处的条件,判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的比例.⑥对有CMV病毒血症进行预防性治疗至移植后24周患者的比例,时限为移植后24周;开始预防性抗CMV治疗是根据CMV病毒血症的诊断和患者所处的条件,判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的比例.⑦有病毒血症开始预防性治疗的时间,按照Kaplan-Meier评估法,符合条件的患者在移植后24周的患者病例数,时限至移植后24周;判断参与开始预防性抗CMV治疗患者的标准参照⑥^[2,4-7]. ...

... 3.1.5 临床疗效其他观察指标 ①移植后48周患者出现≥1项不良反应事件的比例,时限为移植后48周.不良反应事件的定义为对患者和参与药品管理的研究者发现有任何不良医疗事件和治疗有关的不必要的事件,这些事件是与药物的使用或协议规定的程序有关的不利的和无意义的迹象、症兆和疾病,任何与研究单位提供的试验药物相关条件的恶化,也属于不利的事件;②患者因研究药品不良反应终止用药的病例,其定义同①^[2,4-7]. ...

... 代号为P001,临床试验编号为NCT02137772是一项多中心、随机双盲,安慰药对照Ⅲ期临床试验,招募738例成人CMV血清阳性[R⁺]接受异体干细胞(HSCT)患者,经筛查入选纳入565例,按2:1随机分为莱特莫韦治疗组(n=373)及安慰药组(n=192),在移植后的第14周,两组分别接受口服或静脉注射莱特莫韦480 mg,1天1次,或接受莱特莫韦240 mg与环孢素同服,每天1次,因有机阴离子转运蛋白OATP1B1 and OATP1B3.23,24介导的药物之间的相互作用引起的毒性反应,可转为服安慰药.患者的基本特征如下:中位年龄分别为53岁(18~75岁)和54岁(19~78岁),男性为56.6%(211) 和60.4%(116),供体CMV血清学阳性分别为61.7%(230)和59.4%(114).移植造血干细胞主要原因:急性髓系白血病,分别为38.1%(142)和37.5%(72);骨髓增生异常综合征为16.9%(63)和11.5%(22);非霍奇金淋巴瘤为33.8%(126)和14.6%(28);急性淋巴细胞白血病为9.4%(35)和8.9%(17);其他疾病为23.1%(86)和27.6%(53).人体白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)匹配和供受者的组织配型;无关配型为37.0%(138)和40.6%(78);与配型相关32.4 (121)%和32.8%(63);与错配型相关16.9%(63)和12.5%(24);与错配型无关13.7%(51)和14.1%(27);与单倍体相关供体为16.1%(60)和10.9%(21).干细胞来源:外周血为74.8%(279)和69.8%(134);骨髓为22.0%(82)和24.5%(47);脐带血为3.2%(12)和5.7%(11).清髓预处理方案为49.9(186)和50.5%(97);使用抗胸腺细胞球蛋白为37.5%(140)和30.2%(58);使用阿仑单抗(Alemtuzumab)为3.2%(12)和5.7%(11);离体T-细胞消耗为2.4%(9)和2.6%(5);使用免疫抑制药:环孢素为51.7%(193)和52.1%(100);他克莫司42.9 (160)和41.1%(79);麦考酚酸酯为32.2%(120)和26.6%(51);西罗莫司和依维莫司为8.0%(30)和10.4%(20);在随机试验发生急性移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease,GVHD)≥2级为0.5%(2)和0.5%(1);CMV疾病的风险性,高危为32.4%(121)和28.1%(54);低危为67.6%(252)和71.9%(138)^[2,6]. ...

... 3.2.1 治疗结果按莱特莫韦治疗组(n=325)、安慰药组(n=170),两组差距及95%CI和P值顺次列举:移植后24周主要终点分别为37.5%(122)和60.6%(103)差距为-23.5,95%CI=(-32.5,-14.6),P<0.001;临床意义明显,CMV感染为17.5%(57)和41.8%(71);预防性治疗为16.0%(52)和40.0%(68),CMV疾病为1.5%(5)和1.8%和(3);24周前终止治疗试验为17.2%(56)和15.9%(27):包括不良反应为1.8%(6)和0.6%(1),非CMV感染死亡为8.6%(28)和7.1%(12),其他原因为6.8%(22)和8.2%(14);在24周随访期间缺失结果.移植后14周关键性的次要终点为19.1%(62)和50.0%(85),差距-31.3%,95%CI=(-39.9%,-22.6%),P<0.001;临床意义明显,CMV感染为7.7%(25)和39.4%(67);预防性治疗为7.4%(24)和38.2%(65),CMV疾病为0.3%(1)和1.2%(2),14周前终止治疗试验为10.2%(33)和9.4%(16):包括不良反应为1.5%(5)和0.6%(1),非CMV感染死亡为4.3%(14)和3.5%(6),其他原因为4.3%(14)和5.3%(9),在14周随访期缺间缺失结果^[2,6]. ...

... 3.2.2 试验结果汇总 565例患者的CMV低于检测下限,在移植后中位数第9天随机接受莱特莫韦或安慰药治疗,于移植后第24周,以临床意义的CMV感染估算值作为第一终点,治疗组的发病率明显低于安慰药组,37.5%(122/325)比60.6%(103/170),P<0.01;按Kaplan-Meier公式计算临床意义重大CMV感染发生率,治疗组为18.9%,95%CI=(14.4%,23.5%),安慰药组为44.3%,95%CI=(36.4%,52.1%),P<0.01^[2,6]. ...

... 已公开发表的2份临床试验,报道治疗CMV感染者或成人血清CMV阳性[R⁺]患者拟接受异体基因造血干细胞移植的预防性治疗471例,安慰药组225例.因服药对象病情各异和临床条件不尽相同,出现不良反应也有较大差异,只能按各批试验单独统计^[2,4-6]. ...

... 临床试验编号为NCT02137772,纳入患者565例,用药组(n=373),安慰药组(n=192),发生≥5.0%不良反应顺次列举:GVHD分别为39.1%(146)和38.5%(74); 腹泻为26.0%(97)和24.5%(47);恶心为26.5%(99)和23.4%(45);发热为20.6%(77)和22.4%(43);皮疹20.4%(76)和21.4%(41);呕吐为18.5%(69)和13.5%(26);咳嗽为53 (14.2%)和10.4%(20);外周水肿为14.5%(54)和9.4%(18);疲乏为13.4%(50)和10.9%(21);黏膜炎症为12.3%(46)和12.5%(24);头疼为13.9%(52)和9.4%(18);腹痛为11.8%(44)和9.4%(18);急性肾损伤为9.7%(36)和13.0%(25);食欲下降为10.2%(38)和11.5%(22);高血压为8.3%(31)和10.9%(21);便秘为7.2%(27)和10.4%(20).实验室检测异常分别为:嗜中性粒细胞绝对计数:<500·μL^-1分别为19.0%(71)和18.8%(36);500~<750·μL^-1为4.0%(15)和6.8%(13);750~<1 000·μL^-1为8.0%(30)和8.9%(17).血红蛋白<6.5 g·L^-1,分别为1.9%(7)和1.0%(2),6.5~< 8.0 g·L^-1为13.9%(52)和15.1%(29),8.0~<9.5 g·L^-1为41.0%(153)和43.2%(83).血小板 <25 000·μL^-1分别为27.1%(101)和20.8%(40),2 5000~< 50 000·μL^-1为16.9%(63)和18.2%(35),50 000~< 100 000·μL^-1为20.1%(75)和30.2%(58).血清肌酐值>25 mg·L^-1为1.9%(7)和3.1%(6);>1.5~2.5 mg·L^-1为16.9%(63)和19.8%(38)^[2,5]. ...

... 莱特莫韦适用于预防CMV感染及感染后发生CMV疾病^[1,2]. ...

... 尚无数据表明莱特莫韦对人的生育能力产生影响,但雄鼠的生殖试验已观察到有睾丸毒性,将降低生育能力^[1,2]. ...

... 尚未对<18岁儿童评估有效性和安全性,暂不推荐^[1,2]. ...

... 研究代号为P001的临床试验,用药组373例中,有15.0%(56)≥65岁的老年患者,其安全性和有效性与较年轻的患者相似,老年患者用药无需调整剂量^[1,2]. ...

... 特莫韦,其辅料羟丙基β-环糊精复合物可能蓄积在肾小管中,应密切监控患者血清肌酐水平^[1,2]. ...

... 轻度肝损伤患者(Child-Pugh Class A级) 或中度肝损伤患者(Child-Pugh Class B级)无需调整剂量,不推荐用于严重肝损伤患者(Child-Pugh Class C级)^[1,2]. ...

CHMP summary of positive opinion for Prevymis?

2017

... 巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)属DNA病毒,疱疹病毒科,β疱疹亚科病毒.CMV有明显的种属特异性,人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)只能感染人体及在人纤维细胞中增殖.HCMV在细胞培养中增殖缓慢,复制周期长,初次分离培养需30~40 d才能出现细胞病变.从感染者的唾液、尿液、精液或子宫颈分泌液经离心后得到的脱落细胞,用Giemsa染色法镜检,可检查受CMV感染病变细胞的内核和浆液内的嗜酸性包涵体,作为初步诊断.快速诊断需将受感染病变细胞在人纤维细胞液中培养24 h后固定,用DNA探针进行原位杂交,检测CMVDNA或用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测lgM抗体和lgG抗体.IgG抗体可终身持续存在,lgM抗体与急性感染有关.HCMV感染对于免疫功能正常的个体可终身无症状潜伏在人体中;对免疫功能不全或免疫功能缺陷人群,会间歇性被激活,成为严重病毒传染病的病原体,使器官移植接受者在接受骨髓和实体器官移植后6个月内发病和死亡;也能使人免疫缺陷病毒(HIV)感染者发生症状性疾病或继发其他病原体机会性感染,进展为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),俗称艾滋病,使胃肠道、肺部和视网膜等器官发生严重损伤,使之加速病情恶化;而通过母婴垂直传播使新生儿感染包涵体病,引发先天性畸形.Letermovir是非核苷类新型抗巨细胞病毒药,暂译名莱特莫韦,其他译名为来特莫韦及乐特莫韦等,研究代号为AIC246,MK-8228,英文化学名为(4S)-2-{8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydroquinaolin-4-yl}acetic acid,中文化学名为(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸.由德国AiCuris anti-infective cures GmbH公司首先研制,2012年10月15日被美国默克(Merck)公司的子公司默沙东制药公司 (Merck & Co)收购,负责临床试验、上市报批,生产和全球销售.2011年8月29日获美国食品药品管理局(FDA)快速审批资格,2017年3月23日和11月9日先后获得欧盟和日本药政部门加速审批待遇,用于预防与治疗成人CMV阳性[R+]接受异体基因造血干细胞移植(an allogeneic hematopoietic stem cell transplant,HSCT),从2011年1月12日—2017年3月15日先后获得欧盟、美国、日本和澳大利亚预防与治疗成人CMV[R⁺]患者接受HSCT罕用药的资格认定.2017年11月1日和11月8日分别获得加拿大药品监督管理局(Canadian Drug Administration,CDA)和美国FDA批准上市,商品名为Prevymi s [ 1 ⁃ 2 ] .2017年11月9日欧洲药品管理(EMA)人用医药产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)对莱特莫韦发布欧洲公共评估报告(European Public Assessment Report,EPAR)给予正面评价,建议EMA授权批准上市^[3]. ...

Letermovir for the management of cytomegalovirus infection

2017

... 2.2.1 抗病毒活性 ①用细胞病变减少试验和绿色荧光蛋白还原法评价莱特莫韦的抗病毒活性:对HCMV 的AD169、Davis、AD169-GFP和RV-HG变异株,莱特莫韦的活性比更昔洛韦(ganciclovir,GCV)强约1 000倍,50%有效抑制浓度(EC₅₀)分别约为4.5 nmol·L^-1和2 μmol·L^-1;EC₉₀分别约为6.1 nmol·L^-1和14.5 μmol·L^-1[4]. ...

Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantat

2014

Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation

2017

... 临床试验编号为NCT01063829,是一项随机、多中心、安慰药对照,开标签Ⅱb期临床试验,招募167例成人CMV血清阳性[R⁺]接受异体造血细胞移植预防性治疗,因基因匹配不适宜或无合适供体而预防性治疗失败,在移植12周后,经CMV抗原或DNA测定,出现终末器官病或其他疾病,无法继续药物治疗;筛选后,有133例符合临床试验标准,其中,2例因死亡或服预定分配首次剂量之前,CMV已激活,参与临床试验的病例为131例,按3:1比例,分别接受莱特莫韦60 mg(n=33,A组),120 mg(n=31,B组),240 mg(n=34,C组)和安慰药组(n=33),每天1次,探索莱特莫韦不同剂量的疗效.每周监测CMV感染的发化.患者基线CMV参数:经修正意向治疗人群后,所有预防性治疗失败的病例总数为57例(43.5%),A组为16例(48.5%),B组为10例(32.3%),C组为10例(29.4%),安慰药组为21例(63.6%);预防性治疗病毒学失败的病例总数为27例(20.6%),A组为7例(21.2%),B组为6例(19.4%),C组为2例(5.9%),安慰药组为12例 (36.4%) ^[6]. ...

... 3.3.1 治疗结果 ①莱特莫韦各组与安慰药组治疗失败的比值比(OR)和95%CI,P值:A组为0.54,95%CI=(0.18,1.60),P=0.32;B组为0.22,95%CI=(0.08,0.86),P=0.0,1;C组为0.24,95%CI=(0.08,0.74),P=0.007;筛选期间或治疗首日测带有CMV的患者:A组为4例(12.1%),B组为7例(22.6%),C组为4例(11.8%),安慰药组为5例(15.2%);②修正意向治疗人群,排除在筛选期间或治疗首日由中心实验室检测带有CMV的患者,任何原因治疗失败,A组为48.3%(14/29),B组为62.5%(15/24),C组为20.0%(6/30),安慰药组为60.7%(17/28);病毒学失败,A组为17.2%(5/29),B组为8.3%(2/24),C组为0%(0/30),对照组为28.6%(8/28);莱特莫韦与对照组的OR,95%CI及P值分别为A组0.60,95%CI=(0.18,1.95), P=0.43;B组0.17,95%CI=(0.04,0.68),P<0.01;C组0.16,95%CI=(0.04,0.60),P<0.01^[6]. ...

... 3.3.2 试验结果汇总莱特莫韦与安慰药比较,能有效减少接受异体造血细胞移植者发生CMV的感染率,口服240 mg,每天1次的高剂量组,在可接受的安全性范围内,抗CMV活性最强.由各种原因引起预防性治疗失败,经修正意向治疗人群,包括是否病毒学失败的病例,莱特莫韦120 mg剂量组和240 mg剂量组的病毒失败率均低于安慰药组,分别为32.3%,P<0.05和29.4%,P<0.01;240 mg剂量组发生病毒失败率也明显低于120和60 mg剂量组及安慰药组,4组分别为5.9%,19.4%,21.2%和36.4%.符合研究方案设计分组的数据分析,所得出的结果,120 mg 剂量组与安慰药组比较,发生CMV终末器官病例数并无明显差别^[6]. ...

... 临床编号NCT01063829,分为3个剂量组,发生≥10%不良反应按60 mg剂量组(n=33)、120 mg剂量组(n=31)、240 mg剂量组(n=34)、全部服药组(n=98)和安慰药组(n=33)顺次列举如下:任何不良反应事件分别为93.9%(31),93.5%(29),100.0%(34),95.9%(94)和100.0%(33);因不良反应死亡为6.1%(2),0%,2.9%(1),3.1%(3)和3.0%(1);与药物相关的不良反应为33.3%(11),12.9%(4),5.9%(2),17.3%(17)和33.3%(11).频繁出现的不良反应:胃肠道紊乱分别为51.5%(17),71.0%(22),76.5%(26),66.3%(65)和60.6%(20);微生物感染为51.5%(17),58.1%(18),67.6%(23),59.2%(58)和75.8%(25);皮肤与皮下组织疾病为39.4%(13),54.8%(17),44.1%(15),45.9%(45)和33.3%(11);一般性疾病为30.3%(10),41.9%(13),47.1%(16),39.8%(39)和54.5%(18);代谢与营养紊乱为39.4%(13),41.9%(13),29.4%(10),36.7%(36)和24.2%(8);呼吸道及胸腔纵隔疾病为27.3%(9),48.4%(15),29.4%(10),34.7%(34)和30.3%(10);中枢神经系统疾病为30.3%(10),35.5%(11),32.4%(11),32.7%(32)和24.2%(8);肌肉骨骼与关节组织疾病为27.3%(9),29.0%(9),38.2%(13),31.6%(31)和18.2%(6);免疫系统疾病为30.3%(10),22.6%(7),32.4%(11),28.6%(28)和24.2%(8);肾脏与尿道疾病为18.2%(5),32.3%(10),29.4%(10),25.5%(25)和18.2%(6);眼疾病为15.2%(6),25.8%(8),26.5%(9),23.5%(23)和18.2%(6);血液与淋巴系统疾病为24.2%(8),25.8%(8),14.7%(5),21.4%(21)和15.2%(5);精神病学疾病为24.2%(8),22.6%(7),8.8%(3),18.4%(18)和15.2%(5)^[6]. ...