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医药导报
医药导报, 2019, 38(1): 117-118
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.01.030
重组人白细胞介素-11致发热及超敏C反应蛋白异常升高1例
陈淑华
湖州师范学院附属第一医院临床药学室,湖州 313000

作者简介 陈淑华(1982-),女,浙江湖州人,主管药师,学士,从事临床药学工作。ORCID:0000-0002-4345-0007。电话:0572-2039267,E-mail:114717087@qq.com。
中图分类号: R977;R969.3     文献标识码: B     文章编号: 1004-0781(2019)01-0117-02
摘要:
关键词: 重组人白细胞介素-11 ; 发热 ; 超敏C反应蛋白 ; 不良反应 ; 药品

Abstract:
1 病例介绍

患者,女,68岁,体质量63.2 kg。既往有“乙肝小三阳”病史,否认药物、食物过敏史。2017年10月30日于全身麻醉下行“腹腔镜下(Dixon)直肠癌切除术+回肠保护性造口+盆骶皮管引流术 ”。2017年11月21日行术后第1次化疗,方案为奥沙利铂联合卡培他滨。2017年12月14日行术后第2次化疗,方案同前。2018年1月4日患者入院拟行第3次化疗,入院当日查血常规提示:白细胞计数(WBC) 3.7×109·L-1,血小板计数(PLT) 65×109·L-1。患者血小板偏低,医嘱予暂缓化疗,并予2018年1月4日皮下注射重组人白细胞介素-11(rhIL-11)注射液(齐鲁制药有限公司,批号:201707051LAB)1.5 mg,qd,升血小板治疗。2017年1月4日生化检查提示:肝肾功能正常,C反应蛋白(CRP)4.10 mg·L-1。2017年1月5日 14:00体温为38.3 ℃,患者呼吸平稳,无胸闷气促情况,予物理降温,密切监测。2018年1月5日 15:00体温为37 ℃。2018年1月6日 13:30体温为37.9 ℃。 2018年1月7日 13:45体温为38.1 ℃。2018年1月7日血常规+超敏C反应蛋白(hs-CRP)提示,WBC:4.8×109·L-1,淋巴细胞比例19.80%,PLT :71×109·L-1,hs-CRP:93.93 mg·L-1。2018年1月8日12:44体温为37.8 ℃。2018年1月8日,WBC:4.0×109·L-1,PLT:79×109·L-1,hs-CRP:84.02 mg·L-1。2018年1月9日胸部CT提示:左肺下叶见少许斑点密度增高影,余肺未见明显实质性病灶。考虑患者反复低热,hs-CRP升高而未见实质病灶,于2018年1月9日请感染科会诊,意见为药物热不可排除。考虑患者PLT较前回升,于2018年1月9日停用rhIL-11注射液,监测体温及hs-CRP变化。2018年1月10日 13:30体温为37.0 ℃,PLT:89×109·L-1,hs-CRP:83.08mg·L-1。2018年1月11日 14:00体温36.8 ℃。2018年1月12日 14:00 体温36.9 ℃,PLT:97×109·L-1,hs-CRP:26.26 mg·L-1。患者体温恢复正常,hs-CRP指标回落。排除化疗禁忌证后,于2018年1月12日行第3次化疗,毒副反应轻,于2018年1月13日出院。

2 讨论

rhIL-11是一种多功能细胞因子[1],由骨髓基质细胞分泌,可参与造血调控,促进造血细胞( 巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞 ) 的增殖、分化、成熟,并刺激不同阶段的巨核系祖细胞生长[2]。临床上主要用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2013—2014年版)》界定化疗后Ⅲ度血小板减少症为25×109·L-1≤PLT<50×109·L-1,Ⅳ度血小板减少症为PLT<25×109·L-1。该患者使用rhIL-11前PLT为65×109·L-1,尚未达到本品的使用指征。

rhIL-11的主要不良反应为乏力、肌肉及骨骼酸痛、水肿(主要为双下肢脚踝部位)、发热、心悸等,而腹泻、恶心及结膜充血等不良反应较少见,经停药后均能逐渐恢复[3,4]。该患者使用rhIL-11后第2天出现发热症状,基本出现于午后,体温波动于37.8 ℃左右,停药后体温恢复正常。hs-CRP在用药后第4天异常升高,而未发现其他不适及感染病灶。停药后未进行相关药物对症处理,hs-CRP逐日下降。根据Karch和Lasagna标准化评价方法[5],该例药物不良反应与rhIL-11存在合理的时间关系,关联性评价为“很可能”。

患者用药后引起的发热程度较轻,停药后立即恢复,这与文献报道基本相符[6],而用药后出现的hs-CRP升高情况较为明显,对临床诊断产生了干扰。同比当月33例住院患者,使用同批次rhIL-11后未见类似不良反应。

Hs-CRP与普通CRP属同一种蛋白,只是由于其测定方法更敏感而得名,其正常范围为0~5 mg·L-1,作为急性时相反应的一个极灵敏的指标,在急性炎症反应时可迅速升高,最高可达2000倍以上。因此,hs-CRP在感染、心脑血管性疾病、糖尿病、代谢综合征、外周血管病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肿瘤等多种疾病的临床诊疗中起到了重要的作用[7]。rhIL-11相关的药理毒理研究指出导致hs-CRP异常升高的原因与其诱导急性期反应蛋白合成相关,这是临床试验中在各种动物模型身上出现的一些非造血系统效应,在临床患者应用中未见相关的文献报道。对于rhIL-11相关的心脏毒性,李健华等[8]研究表明,hs-CRP 浓度升高可减少一氧化氮生成及抑制血管新生,从而促进心房肌细胞坏死及纤维化,间接反映局部炎症的程度,其可作为预测心房颤动发生的独立因素。

鉴于hs-CRP对细菌感染判断的重要性以及与心脏毒性的相关性,临床医生应加强对rhIL-11不良反应的认识,合理掌握用药指征,用药后出现发热及hs-CRP异常升高的情况时,应注意药品不良反应与患者自身疾病的区别,关注hs-CRP与药物使用的相关性,谨慎选用抗菌药物,促进临床合理用药。

The authors have declared that no competing interests exist.
参考文献
[1] SULIMAN M I,QAYUM I,SAEED F.Randomized clinical trial of human interleukin-11 in dengue fever-associated thrombocytopenia[J].J Coll Physicians Surg Pak,2014,24(3):164-168.
To assess the effectiveness of recombinant human (rh) IL-11 to increase platelets count in patients suffering from Dengue fever (DF).Randomized double blind placebo control study.Farooq Hospital, Lahore, from July to October 2011.Forty hospitalized patients suffering from Dengue fever having platelets count 30000 per micro liter were randomly categorized into two groups, rhIL-11 (test) and distilled water (placebo) groups. The efficacy outcomes (as indicated by step up in platelets count at 48 hours) for the treatment group were compared with the outcomes for the placebo group.The data revealed that the increase in platelet response with recombinant human interleukin 11, 1.5 mg subcutaneously is significantly more brisk than the placebo group. The platelets response in patients with severe thrombocytopenia was greater in the treatment group (50%) at 48 hours as compared to the placebo group (20%) (p=0.047). Response rate was slightly greater among males (6/10, 60%) than females (8/16, 50%); moreover, three-fourth (75%) female responders were in the placebo group, compared to half (50%) male responders in the treatment group.Results of the study suggest that treatment of severe thrombocytopenia accompanying DF with recombinant human interleukin11 may be a useful therapeutic option.
PMID:24613110      URL    
[本文引用:1]
[2] 余胜珠,杨光华,陈连生,等.注射用重组人白细胞介素-11衍生物治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少24例[J].中国药业,2013,22(9):32-33.
目的观察国产注射用重组人白介素-11衍生物对恶性肿瘤化疗后血小板减少的疗效及其不良反应。方法采用随机交叉试验设计,24例曾因同一方案化疗引起Ⅲ度以上血小板减少（PLT〈50×109/L）的患者入选,随机分入试验周期或对照周期,先后完成2周期相同方案化疗。试验周期化疗结束后48 h使用白介素-11衍生物,1.5 mg,每日1次皮下注射,血小板升至正常（100×109/L）时停药,连续3～10 d。对照周期不使用白介素-11衍生物,观察每组患者化疗后血小板最低值、血小板输注率、血小板降低持续时间及用药后的不良反应。结果患者化疗后血小板最低值对照周期显著低于试验周期,血小板减少持续时间对照周期长于试验周期,血小板输注率对照周期高于试验周期。主要不良反应有注射部位疼痛,发热,关节痛,浮肿,结膜充血,乏力,心动过速。结论国产注射用重组人白介素-11衍生物能减小化疗后血小板下降的幅度,缩短血小板下降持续时间,减少血小板输注率。不良反应轻微、可耐受。
DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2013.09.019      URL    
[本文引用:1]
[3] 李玉齐,陈斯泽,舒阳春,等.重组人白细胞介素-11 衍生物治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床观察[J].临床医学工程,2015,22(10):1351-1353.
目的研究重组人白细胞介素11(rh IL-11)治疗不同恶性肿瘤化疗后导致的血小板减少的效果和不良反应。方法采用单中心、非随机、自身对照、前瞻性研究,选取120例自2014年10月~2016年1月入院,化疗致血小板减少的恶性肿瘤患者为研究对象。入院后化疗引起血小板减少不采用药物改善的治疗周期为对照组,同一患者在下一周期化疗引起血小板减少后给予rh IL-11 50μg/(kg·d)皮下注射为试验组,比较试验组与对照组的疗效,试验组中不同肿瘤的疗效及不良反应。数据采用t检验、单因素方差分析和Kruskal-Wallis H检验。结果Kruskal-Waillis H检验分析(Hc=0.95,v=3,P0.05)提示不同肿瘤的组间构成无差异。试验组中肺癌血小板恢复的效果优于对照组及其他恶性肿瘤(P0.05),试验组用药11 d后血小板上升的幅度明显高于对照组(P0.05),主要不良反应为发热、感冒样症状、乏力、心悸、恶心呕吐、皮疹、头痛等。结论 rh IL-11对化疗引起的血小板减少症疗效显著,临床不良反应可耐受,未发生严重不良事件。
DOI:10.3969/j.issn.1674-4659.2015.10.1351      URL    
[本文引用:1]
[4] 黄平,陈占红,曹文明,等.重组人白细胞介素-11衍生物对化疗所致血小板减少的疗效和安全性(20例)[J].临床药物治疗杂志,2012,10(6):20-23.
目的：观察预防性应用重组人白介素-11（rhlL-11）衍生物治疗化疗所致血小板减少的临床疗效与不良反应。方法20例恶性肿瘤化疗后出现血小板减少的患者采用自身前后对照研究，对照周期接受化疗后未预防性使用rhIL-11衍生物，试验周期在化疗给药后6～48h内开始预防性应用rhlL—11衍生物，血小板计数≥300×109／L时停药，或出现血小板下降则使用至血小板计数≥100×109／L时停药。结果：各例患者使用重组人白介素-11衍生物的实际天数为3～15d，平均为5．2-4-3．2d，中位天数为4d。试验周期和对照周期血小板计数最低值分别为（57．6±20．6）×109／L和（78．2±29．71×109／L，血小板减少持续时间分别为8．5±6．3d和5．7±6．3d。与对照周期相比，试验周期（化疗＋rhlL—ll衍生物）血小板最低值升高（P=O．00）、血小板计数〈100×109／L持续时间缩短（P-O．03）。不良反应较轻（以1～ll级为主），停药后能自行缓解，对患者凝血功能无影响。结论：rhlL-11衍生物对恶性肿瘤化疗所致血小板下降有确切的防治作用，且毒副作用耐受可逆、安全性良好。
URL    
[本文引用:1]
[5] 李博,高蕊,李睿,等.药物临床试验不良反应/不良事件关联性判定方法研究探讨[J].中国新药杂志,2014,23(12):1465-1470.
[本文引用:1]
[6] 苗文春,蒋志相,董晓燕,等.注射用重组人白细胞介素-11所致心脏毒性的临床观察[J].实用药物与临床,2014,17(7):849-852.
目的探讨恶性血液病患者化疗后使用注射用重组人白介素-11对心脏毒性的影响。方法 32例恶性血液病患者化疗后血常规检查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明显的出血改变时即予rhIL-11,治疗期间,如血常规 检查BPC≥20×109/L且无明显的出血改变,即终止应用,动态观察rhIL-11使用后出现心脏毒性的平均时间及使用前后心电图、心脏彩超、心肌 酶、肌钙蛋白Ⅰ、脑钠肽（BNP）、CRP及血压变化。结果使用rhIL-11后出现心脏毒性的中位时间为3.6 d,心电图表现为心律失常,以房性为主,房颤14例、房早12例、室早6例,其中18例伴有ST-T改变,心脏超声提示各瓣膜结构和EF值无变化。CK、 CK-MB、AST、CRP、LDH用药前后比较差异有统计学意义（P〈0.05）。CTnI均阴性,而BNP仅轻度升高（P〉0.05）。使用前血压为 （129±10/76±8）mmHg,使用后血压为（102±11/71±7）mmHg,用药前后比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论应用 rhIL-11出现心脏毒性可逆,不影响下次化疗时间,患者可以耐受,但使用过程中应当给予心电监护,定期复查心电图,高度关注心脏相关症状和体征,并及 时予以对症治疗。
URL    
[本文引用:1]
[7] 张晓慧,李光韬,张卓莉.C 反应蛋白与超敏C反应蛋白的检测及其临床意义[J].中国临床免疫和变态反应杂志,2011,5(1):74-78.
C反应蛋白（Creactive protein,CRP）是一种急性时相反应蛋白,它参与体内多种生理及病理过程,同时发挥抗炎及促炎双重作用。CRP对于感染及多种结缔组织病的鉴别、判断疾病严重程度或活动性等有重要意义。因测定敏感度的提高,超敏C反应蛋白（hypersensitive-CRP,hs-CRP）对于心脑血管疾病等多种疾病的诊治具有指导意义,尤其是可以作为健康人心血管疾病的有效预测因子。
DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2011.01.014      URL    
[本文引用:1]
[8] 李健华,万里云,李维婷,等.心肌肌钙蛋白I 和超敏C-反应蛋白在阵发性心房颤动患者中的临床意义研究[J].现代诊断与治疗,2014,25(17):4043-4044.
[本文引用:1]
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