患者,男,61岁。2017年5月6日胃镜检查提示胃体胃角及部分胃窦可见巨大肿物,病理检查示胃体印戒细胞癌(弥漫)。于2017年6月13日—2017年12月9日在华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科行第1~8周期Xelox[奥沙利铂200 mg+5%葡萄糖注射液 500 mL静脉滴注,第1天输注2 h;联合卡培他滨1500 mg,po,bid,21 d为一个周期)方案化学治疗(化疗)。2017年12月12日完成化疗。2017年12月20日复查,评估疗效,评价为进展(progressive disease,PD)。鉴于患者病情及耐受情况,于2017年12月29日开始采用单药紫杉醇化疗[紫杉醇80 mg·(m²)^-1+0.9%氯化钠注射液200 mL,静脉滴注,d1、d8、d15,输注90 min]。

2018年4月27日—5月15日行第4周期紫杉醇单药化疗期间,患者出现指甲色素改变,指甲呈暗灰色,指甲色素沉着主要出现在右手食指和左手小指。患者诉紫衫醇治疗前指甲色素正常,判定该反应为I级指甲毒性。2018年6月20日随访,患者指甲毒性症状进一步加重,各手指指甲均出现不同程度颜色改变,且左手中指指甲已剥离,几乎脱落,左手小指指甲已经脱落,剥离的指甲出现甲下血肿、出血,为Ⅱ级指甲毒性。2018年6月15日,药师建议临床医生给予聚维酮碘溶液浸泡甲床,局部消毒,并用烧伤止痛膏局部外敷,缓解疼痛,医师采纳药师建议。由于患者指甲毒性加重,第5周期化疗完成后停药2周。2018年7月15日患者自诉症状好转,指甲色素沉着状态较前改善,指甲未再出现进一步剥离及脱落。停药2周后继续行第6周期紫杉醇单药化疗,2018年7月1日,患者再次出现指甲毒性,色素沉着较停药2周时加深,指甲剥离进一步加重,同时出现右脚脚趾拇趾指甲脱落。紫杉醇治疗过程,患者手脚指甲脱落部位未发生感染。

根据《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》对该患者使用紫杉醇单药化疗期间出现指甲毒性进行不良反应关联性评价。第一,化疗用药与指甲毒性出现有合理时间关系:患者接受紫杉醇单药化疗前无指甲改变,指甲毒性发生在紫杉醇单药化疗过程中,在第4周期紫杉醇化疗出现指甲改变;第二,指甲毒性符合紫杉醇已知不良反应类型:药品说明书中已有的、文献中已记载的、国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中已有紫杉醇导致指甲毒性报道;第三,停用紫杉醇2周后,指甲毒性症状有所缓解。停药后再次使用紫杉醇化疗,指甲毒性反应进一步加重;第四,指甲毒性无法用联用药物不良反应、患者病情进展、其他治疗影响来解释。化疗过程中,联合使用护肝、护胃、止吐等药物治疗,如异甘草酸镁、兰索拉唑、盐酸帕洛诺司琼、西咪替丁、地塞米松等,笔者未见上述药物指甲毒性记载及报道,排除联合用药导致患者出现指甲毒性的可能。值得注意的是,患者在停用奥沙利铂及卡培他滨近5个月后使用紫杉醇,期间出现指甲毒性,不排除奥沙利铂及卡培他滨延迟性毒性所致。但由于紫杉醇停药后指甲毒性缓解,再次使用紫杉醇后指甲毒性加重,存在毒性再激发情况。 因此,笔者认为该患者出现指甲毒性很可能与紫杉醇有关。

化疗所致指甲毒性是指化疗药物所致指甲及甲周的异常改变,特征表现为指甲颜色改变、指甲剥离、脱落、甲下出血、甲下脓肿等。紫杉醇是一种诱导微管蛋白聚合并抑制微管解聚的化疗药物^[1]。紫杉类化疗药物引起指甲毒性的病例偶见报道,发生率0~19%^[2,3]。在癌症的全身性治疗过程中,通常会观察到非特异性指甲改变^[4],但通常因为患者可以耐受而被临床医师忽略^[5]。指甲毒性虽不危及生命,但其所致不适会对患者日常生活造成影响,甚至影响抗肿瘤治疗。例如指甲脱落引起疼痛,引起指甲功能减退,无法正常开展日常生活。甲下血肿、指甲剥离增加感染风险,导致化疗无法继续进行,延长住院时间。临床药师查房发现,化疗导致指甲毒性不在少数。为化疗所致指甲毒性患者开展药学监护、患者教育,提高患者治疗舒适度,应为临床药师关注的重点。

紫杉醇所致指甲毒性机制尚不确定,WASNER等^[6]认为紫杉醇损伤外周神经纤维的完整性,通过激活伤害性C纤维释放神经肽,使指甲异常,色素沉着,指甲剥离。多西紫杉醇和紫杉醇治疗可诱发急性渗出性甲沟炎^[7]。不同的紫杉醇给药方案不良反应发生率不同。MAURI等^[8]报道紫杉醇单周方案出现指甲毒性的发生率8.7%(15/172),3周方案1.2%(2/170),差异有统计学意义(P<0.05)。

目前没有特效药物可预防和治疗紫杉醇所致指甲毒性。有研究表明,在药物输注前15 min、药物输注过程中及输注结束后15 min,进行冷敷疗法(即应用冷冻凝胶袜子和手套),显著降低多西他赛指甲毒性发生率^[9,10]。为预防指甲毒性发生发展,应指导患者保持指甲清洁干燥,并将指甲中央稍微修圆。凡士林涂抹软组织可以使皮肤保持水分,防止皮肤干燥^[11]。为避免对甲床造成创伤,患者日常做家务如洗碗或洗衣时应戴手套,以避免双手浸水^[12]。为预防指甲剥离后出现甲床下出血、脓肿,导致指甲感染,可以用醋酸溶液(醋酸:水=1:10比例)将指甲浸泡30 min,以帮助治疗假定感染^[13]。同时用乙醇或聚维酮碘擦拭指甲和甲床预防感染。对于严重的指甲感染,可以口服抗菌药物治疗^[14]。