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医药导报
医药导报, 2019, 38(7): 843-848
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2019.07.002
抗高血压药物的男性生殖风险
Male Reproductive Risk with Antihypertensive Drugs
秦博1,, 陈诚1, 黄银1, 阎鸿焰1, 张灵1, 杨勇2,
1.电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731
2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;
QIN Bo1,, CHEN Cheng1, HUANG Yin1, YAN Hongyan1, ZHANG Ling1, YANG Yong2,
1.Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province,School of Medicine,University of Electronic Science and Technology of China,Chengdu 611731,China
2.Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital,Chengdu 610072,China;
通信作者 杨勇(1974-),男,四川富顺人,主任药师,博士,研究方向:临床药学。ORCID:0000-0001-6747-8592,电话:028-87771932,E-mail:yyxpower@126.com。

作者简介 秦博(1994-),女,四川成都人,在读硕士,研究方向:临床药学。ORCID:0000-0003-0927-254X,E-mail:18308310683@sina.cn.
中图分类号: R972.4;R588     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2019)07-0843-06
摘要:

目的 探讨育龄期男性使用抗高血压药物时的生殖风险。方法 以PubMed、Web of Science、EMbase、Scopus、中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)和万方数据库(Wanfang Data)为数据源,计算机检索建库至2017年12月公开发表的有关抗高血压药物男性生殖风险的研究,手工检索纳入文章中的重要参考文献作为补充,概述抗高血压药物对男性生殖功能的影响及其机制。结果 β受体阻断药和利尿药与男性性功能障碍的发生有一定相关性,血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体阻断药和钙通道阻滞药对男性性功能影响较小,甚或有正向影响。卡托普利和依那普利能改善精子质量参数,推荐育龄期高血压患者优先选择使用。β受体阻断药、利尿剂和钙通道阻滞剂在体外和动物实验中显示对精子质量有一定的负面影响,但缺乏进一步的临床研究。结论 目前抗高血压药物生殖风险的相关研究较少,且多局限于动物研究和体外研究,尚需要长期和大规模临床研究进一步证实。育龄期男性在使用抗高血压药物时,建议医生或药师充分告知患者不同抗高血压药物的生殖风险,消除患者的顾虑,避免患者因考虑到药物的生殖风险而自行停药。服药期间出现生殖相关问题时,应该考虑到药物因素。
关键词: 抗高血压药物 ; 男性生殖 ; 男性生殖风险 ; 精子

Abstract:

Objective To explore the reproductive risk of antihypertensive drugs in men of childbearing age. Methods PubMed, Web of Science, EMbase, Scopus, Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP Information and Wanfang Data were used as data sources.The studies on male reproductive risk of antihypertensive drugs published until December 2017 were collected by search strategy, and supplemented by manual retrieval of important references. Results The analysis showed that β receptor blockers and diuretics were related to the occurrence of male sexual dysfunction, however, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and calcium channel blockers had little effect, or even a positive impact on male sexual function.Captopril and enalapril can improve sperm quality parameters and are recommended for use in hypertensive patients of child bearing age.The β-blockers, diuretics and calcium channel blockers have some negative effects on sperm quality in vitro and in animal experiments, but there is a lack of further clinical research. Conclusion Currently, there are few studies focused on reproductive risk of antihypertensive drugs, and most of them are based on animal or in vitro studies.It is still a problem need to further confirm by long-term and large-scale clinical studies.When male patients of childbearing age using antihypertensive drugs, it is recommended that doctors or pharmacists fully inform patients of the reproductive risks of different antihypertensive drugs, dispel patients' concerns, and prevent patients from stopping drugs on their own because of the reproductive risks.At the same time, drug factors should be taken into account when reproductive problems occur during these medications use.
Key words: Antihypertensive drugs ; Male fertility ; Male reproductive risk ; Sperm

心血管疾病是全球病死率最高的疾病之一,高血压是心血管疾病的重要危险因素[1],我国高血压患者越来越年轻化,而长期服用抗高血压药物可能存在一定生殖风险,因此抗高血压药物相关的男性生殖风险需要受到更多重视。美国食品药品管理局(FDA)在《关于生殖与发育毒性的工业指南》中定义了男性生殖毒性,包括:生殖器官的损害、配子成熟和释放、内分泌激素水平的改变、精子参数的改变、异常的交配行为和生育能力的全面降低[2]。药物的不规范使用,可能对男性生殖造成不良影响,阻碍夫妇的生育计划,甚至导致不必要的辅助生殖技术的使用[3]。文献研究表明,大部分抗高血压药物均对男性生殖功能有影响。因此,在药物使用过程中,选择对生殖功能影响较小的药物,做好患者教育和心理疏导工作,不仅可以避免药物的男性生殖风险,更能在一定程度上改善患者的依从性,促进临床合理用药。

1 资料与方法

以PubMed、Web of Science、EMbase、Scopus、中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)和万方数据库(Wanfang Data)为数据源,计算机检索建库以来至2017年12月公开发表的有关抗高血压药物男性生殖风险的研究,中文检索词包括“抗高血压药物”“β受体阻断药”“利尿药”“ACEI”“ARB”“男性生殖”“性功能障碍”“精子”等,英文检索词包括“antihypertensive ”“β-blocker”“diuretics”“ACEI”“ARB”“Male reproductive”“Sexual dysfunction”“sperm”等。共检索到英文文献43篇,中文文献5篇,检索文献中没有纳入到参考文献中的、不计入纳入研究的文献。对检索到的文章通过阅读题目和摘要确定是否纳入研究,手工检索纳入文章中的重要参考文献作为补充,概述抗高血压药物对男性生殖功能的影响及机制。

2 抗高血压药物的男性生殖风险
2.1 β受体阻断药

β受体阻断药能轻微增加男性勃起功能障碍的发生率[4],这种不良反应与药物剂量和β受体阻断药的选择性有关[5],具有心脏β受体选择性的药物对男性性功能的影响较小[6]。β受体阻断药引起男性性功能障碍的机制可能为:①抑制交感神经,减少阴茎血流量[3];②降低男性体内的雄激素水平[7,8];③β受体被阻断后引起外周α受体相对增强[9],导致血管收缩,阴茎血供减少等。

β受体阻断药能干扰精子的运动,脂溶性越强的β受体阻断药可能对精子运动性的干扰越大[10]。表1中列出了目前文献中已有的关于β受体阻断药男性生殖风险的研究。β受体阻断药引起生殖风险的具体机制可能与以下因素有关:①β受体阻断药的膜稳定作用[11,12];②局部表面麻醉作用[9];③降低细胞内cAMP的含量[13];④抗氧化应激[13];⑤降低睾丸激素[3]等。

表1 β受体阻断药及其所致男性生殖风险
Tab.1 Beta receptor blockers and their associated male reproductive risk
药物 男性生殖影响 文献资料
普萘洛尔 ①抑制体外获能、顶体反应和精卵融合过程;②精子 ①动物实验[9];②动物实验[14];③动物实验[15];
头尾部畸形,运动性降低,睾丸激素水平显著下降, ④动物实验[16]
生殖器官发生组织病理学改变;可逆;③精子活力
率和运动速度呈剂量依赖性下降,氧化应激明显;
④生殖器官质量和性激素水平下降,各级精母细胞
数减少,精子密度和活力较低,繁殖力减弱
卡维地洛 抗炎,抗氧化,能减轻顺铂所致生殖毒性 动物实验[13]
阿替洛尔 ①精子头尾部畸形,运动性降低,睾丸激素水平显著下 ①动物实验[14];②动物实验[17]
降,生殖器官组织病理学改变;可逆;②大鼠受孕率
轻度降低,无显著差异
美托洛尔 精子头尾部畸形,运动性降低,睾丸激素水平显著下 动物实验[13]
降,生殖器官发生组织病理学改变;可逆

表1 β受体阻断药及其所致男性生殖风险

Tab.1 Beta receptor blockers and their associated male reproductive risk

β受体阻断药的体外杀精作用曾被尝试用于作为女性外用避孕药,但目前缺乏临床试验证实β受体阻断药体内对男性精子的影响。一般认为口服β受体阻断药后,精液中药物浓度不会达到抑制精子活力的水平,但考虑到其对男性性功能的影响,不推荐将β受体阻断药作为育龄期男性抗高血压药物的首选。

2.2 利尿药

利尿药是导致性功能障碍发生率最高的一类抗高血压药物,主要机制可能是:①影响交感神经系统,干扰儿茶酚胺的合成[3];②降低血容量,减少阴茎的血流灌注[3];③降低体内雄激素水平[18]等。

2.2.1 噻嗪类利尿药 据报道[19],氢氯噻嗪常见性不良反应包括:性欲降低、勃起功能障碍和精子数下降。OPIE[20]提出,小剂量噻嗪类药物使性功能障碍发生率升高2倍,大剂量时能升至4倍。作用机制可能与低血容量、低钾血症和血糖升高有关[21],也可能直接通过影响阴茎血管平滑肌或干扰儿茶酚胺的作用而介导[3]。一项临床研究资料显示[22],使用氢氯噻嗪的患者,血清睾酮和促黄体生成素浓度降低,这种改变可逆,提示其可能抑制睾丸间质细胞对睾酮的分泌及合成。与之矛盾的是,刘培君等[21]的研究表明,噻嗪类药物对睾酮水平无显著影响(P>0.05)。同时,一项动物实验[17]结果显示,氢氯噻嗪能增加睾酮水平,且单独使用噻嗪类利尿药降压会增加性功能障碍的发生率。由于现有报道相互矛盾,噻嗪类药物对睾酮水平的影响还需进一步研究。噻嗪类药物能使大鼠受孕率轻微降低,但缺少临床研究数据。鉴于其对性功能的影响,不推荐用于育龄期男性的抗高血压治疗。

2.2.2 螺内酯 螺内酯是醛甾酮受体竞争性抑制药,常用于治疗伴醛甾酮升高的顽固性高血压。螺内酯具有类孕酮结构,能抑制C17羟基化,减少睾酮合成,增加睾酮向雌激素的转化,其代谢物能竞争性削弱双氢睾酮与雄激素受体结合[17,21],具有很强的抗雄激素活性。长期大剂量用药可致男性乳房发育、性欲下降和性功能障碍[23]。

WONG等[24]给予大鼠螺内酯后,观察到附睾质量增加,附睾中钾和精子浓度下降,但精子活力和生育能力不变。JENKINS等[25]发现螺内酯对附睾或其他取样区域的钾离子浓度无影响。精子浓度的降低可能因为液体体积增加后导致浓度下降。研究结果差异提示,精子对干扰电解质和水的药物具有较强的耐受力,精子活力不受药物影响。但更多的研究表明,螺内酯可能引起男性性欲低下、性功能障碍和精液质量下降[3,18,22],从而对生育能力造成不利影响。

依普利酮是新一代醛甾酮受体拮抗药,对雄激素和孕酮受体亲和力更低。一项多中心、随机、双盲的平行设计试验证实,虽然螺内酯降压作用更强,但依普利酮的性不良反应发生率比螺内酯低得多,可以作为育龄期伴醛甾酮升高的顽固性高血压患者的替代药物[2]。

2.3 血药紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antoganist,ARB)

肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)与男性生殖功能密切相关[26,27]。ACEI和ARB通过作用于RAS系统达到降压作用。研究表明,ACEI和ARB不增加男性性功能障碍发生,甚至具有改善作用[3,17,27],这可能是由于ACEI 能释放一氧化氮(NO),舒张血管,改善阴茎海绵体灌注;同时,ACEI 和 ARB能通过阻断血管紧张素Ⅱ生成,抑制其引起的阴茎血管胶原组织增殖和血管管腔变窄。ACEI类药物对男性生殖系统的影响见表2。

表2 ACEI类药物及其所致男性生殖风险
Tab.2 ACEI drugs and their associated male reproductive risk
药物 男性生殖影响 文献资料
卡托普利 ①口服卡托普利治疗12周后,精子密度显著改善,其 ①人类随机双盲对照实验[28];②人类体外研究[29];
他精液参数保持不变,怀孕率没有提高;②精子活 动物体外实验[30];③动物体外实验[31];④动物实
力下降;③通过对缓激肽的影响而增强精子活力; 验[32]
④精子运动性、数目、形态等其他参数不变
赖诺普利 ①精子数和活力增加;②精子密度、运动力、透明带渗 ①动物实验[33];②动物实验[34]
透能力和顶体反应均下降
依那普利 ①通过对缓激肽的影响而增强精子活力;②保护睾丸 ①动物体外实验[34];②动物实验[35];③动物实
不受高血压影响,恢复正常精子的产生;③改善糖 验[36]
尿病引起的精子DNA损伤,降低氧化应激

表2 ACEI类药物及其所致男性生殖风险

Tab.2 ACEI drugs and their associated male reproductive risk

目前对ACEI和ARB类药物的男性生殖风险研究数据有限,已有的证据表明,其造成的生殖风险较小,且对男性性功能无影响或有正向作用[17]。虽然卡托普利的动物实验和人类精子体外实验结果存在矛盾,但在一项人类随机双盲对照实验中,口服卡托普利的患者精子密度显著改善[28]。动物实验则提示,依那普利可能对精子有保护作用[31,35-36]。

2.4 钙通道阻滞药

2.4.1 钙通道阻滞药的男性生殖风险 钙通道阻滞药与男性性功能的发生没有相关性,甚至可能有正面影响[37]。钙离子对精子的运动性和胚胎植入前的发育具有重要意义。钙通道阻滞药可能的男性生殖风险见表3。

表3 钙通道阻滞药及其所致男性生殖风险
Tab.3 Calcium channel blockers and their associated male reproductive risk
药物 男性生殖影响 文献资料
硝苯地平 ①男性不育;②精子头尾部破坏性形态学改变,抑制 ①人类案例报道[38];②人类精子的体外实验[39];
自发性顶体反应;③精囊和前列腺的质量减轻;精 ③动物实验[40,41]
子活力、数量、密度和形态差异显著;生育力降低;生
精小管中生殖细胞的数量降低;血清睾酮水平不
变
维拉帕米 ①抑制自发性顶体反应;②精子头尾部出现破坏性 ①综述文献[42];②人类精子体外实验[43];③动物实
形态学改变,三磷酸腺苷(ATP)活性降低;受精率降 验[40,41];④动物实验[44]
低,降低男性生育力;③降低精子密度、数量、活力和
ATP浓度,显著降低精子穿透卵子透明带的能力;
④可能增加精子活力和加速顶体反应
地尔硫 精子活力正常或下降,数量减少,受精率降低 动物实验[41]

表3 钙通道阻滞药及其所致男性生殖风险

Tab.3 Calcium channel blockers and their associated male reproductive risk

硝苯地平可能比维拉帕米对精子功能的不良影响更大[38],但这些影响可逆。现有的研究仍存在很多矛盾的结论,需进一步研究。

2.4.2 钙通道阻滞药对男性生殖功能影响的机制 硝苯地平不改变睾酮水平,其损伤大鼠性腺的作用不依赖于垂体-性腺轴[41,45]。钙通道阻滞药的抗生育作用机制可能为:①氧化应激[46,47],降低过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽酶的活性,升高丙二醛,显著增加氧化应激水平;②脂质代谢[38],进入精子质膜,改变分子填料,降低胆固醇在获能条件下离开精子浆膜的速率,精子一旦充满胆固醇,就会丧失其生育能力。③降低甘露糖受体表达[43],抑制精子顶体反应等。

3 结束语

抗高血压药物在育龄期男性中的使用越来越普遍,同时抗高血压药物对男性生殖功能的影响也引起广泛关注。临床选择抗高血压药物时,不仅需要考虑药物疗效,更要注意药物对男性生育能力的影响。

现有资料表明,β受体阻断药和利尿药与男性性功能障碍的发生有一定相关性[1,2],ACEI、ARB和钙通道阻滞药对男性性功能影响较小,甚至有正面影响[35]。

4类常用抗高血压药物均在体外实验或动物实验中表现出对精子质量有程度不一的影响,但是对于人体内用药风险证据较少。卡托普利和依那普利能改善精子质量参数,推荐育龄期高血压患者优先选择使用,发生不可耐受的不良反应时可以换用ARB类药物,如奥美沙坦[48]。β受体阻断药、利尿药和钙通道阻滞药在体外和动物实验中显示对精子质量有一定负面影响,但缺乏进一步临床研究。β受体阻断药和钙通道阻滞药对生殖功能的不利影响可在停药一段时间后恢复,将来有望进一步研究其作为可逆性男性避孕药的潜力。

在为育龄期男性选择降压药物时,建议医生或药师充分告知不同降压药物对其生育功能的影响,并且在出现生殖问题时,应该考虑到药物的可能影响。目前报道的抗高血压药物大部分是基于动物实验对男性精子数量和活动性的影响,笔者未见胎儿致畸的报道,所以认为使用抗高血压药对胎儿安全。目前对抗高血压药物的男性生殖风险的相关研究多局限于动物研究和体外研究,且研究结果存在一些矛盾结论,尚需要长期和大规模临床研究数据。

The authors have declared that no competing interests exist.
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作者
秦博
陈诚
黄银
阎鸿焰
张灵
杨勇
QIN Bo
CHEN Cheng
HUANG Yin
YAN Hongyan
ZHANG Ling
YANG Yong