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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 胡群
, HU Qun
目的 探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用含培门冬酶化疗方案后并发急性胰腺炎的临床特点。
方法 收集2016年1月—2021年10月使用含培门冬酶化疗方案并发急性胰腺炎的ALL患儿31例。分析患儿年龄、性别、化疗方案、危险度分级、免疫分型、所处治疗阶段及培门冬酶累积使用量与急性胰腺炎病情轻重的相关性,探讨患儿的临床治疗及转归情况。
结果 31例患儿中,男21例(67.74%),女10例(32.26%),年龄范围3个月~14岁3个月。急性B淋巴细胞白血病27例,急性T淋巴细胞白血病4例。重症急性胰腺炎 15例,与轻症急性胰腺炎比较,性别比例、年龄分布、化疗方案、危险度分级、免疫分型、所处治疗阶段和培门冬酶累积使用量均差异无统计学意义(均
Objective To investigate the occurrence and clinical characteristics of acute lymphoblastic leukemia(ALL) accompanied with acute pancreatitis(AP) after treatment with polyethylene glycol conjugated asparaginase(PEG-ASP) in children.
Methods From January 2016 to October 2021,31 children with ALL accompanied with AP and treated with chemotherapy regimens containing PEG-ASP were collected.The age,gender,chemotherapy regimen,risk stratification,immune type,treatment stage,and cumulative PEG-ASP dosage of the children were collated to analyze their correlation with AP severity.The clinical treatments and outcomes of these children were also described and analyzed.
Results The 31 children consisted of 21 males(67.74%) and 10 females(32.26%),with an age range of 3 months to 14 years and 3 months.There were 27 cases of acute B lymphoblastic leukemia and 4 cases of acute T lymphoblastic leukemia.In 15 cases of severe AP,these children had no significant differences in gender,age,chemotherapy regimen,risk stratification,immune type,treatment stage and cumulative PEG-ASP dosage when compared to mild AP(
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培门冬酶为左旋门冬酰胺酶(
分析2016年1月—2021年10月华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液病科、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院以及湖北文理学院附属医院襄阳市中心医院儿童血液肿瘤科收治的使用含培门冬酶方案治疗后出现AP的ALL患儿31例。所有病例均为初治患儿,严格按照中国儿童白血病协作组-08、-18和中国儿童肿瘤协作组-20方案诊断标准确诊并进行化疗,结合治疗效果综合评估危险度。31例患儿使用培门冬酶(江苏恒瑞医药股份有限公司,批准文号:国药准字H20090015)均未超出推荐标准剂量2500 U·(m2)-1,且符合AP诊断标准[7],即至少满足以下3项中的2项:①出现腹痛、呕吐等典型临床症状;②血清淀粉酶达到正常值上限3倍以上或脂肪酶升高;③胰腺因水肿、炎症、出血或坏死等出现形态学变化。胰酶正常患儿需进一步影像学检查确诊。根据《中国急性胰腺炎诊治指南2021》,轻症AP不伴有器官功能障碍和局部或全身并发症,通常1~2周内恢复,病死率极低,而重症AP应具有以下表现之一:①胰腺坏死、胰腺脓肿、假性囊肿等局部并发症;②APACHE-Ⅱ评分≥8分;③Ranson评分≥3分;④CT分级D-E级;⑤器官衰竭。
整理31例患儿的年龄、性别、化疗方案、危险度分级、免疫分型、所处治疗阶段及培门冬酶累积用量,分析其与AP病情轻重的相关性。总结胰酶及影像学检查指标、血糖、血脂、凝血功能及肝肾功能变化等指标,探讨分析使用含培门冬酶化疗方案的儿童ALL并发AP的临床特点。
使用IBM SPSS Statistics 23版软件进行数据分析。计量资料以中位数(P25、P75) 表示,使用独立样本
31例患儿中,男21例(67.74%),女10例(32.26%),男女比例1:0.48,男性患儿多于女性。年龄范围3个月~14岁3月,平均年龄6.43岁,中位年龄6.00(3.83,8.33)岁,7~12岁儿童居多(38.71%)。31例患儿的年龄分布见
表1 31例患儿的性别和年龄分布
Tab.1 Gender and age distribution of 31 children
31例ALL患儿中,B系27例,T系4例。危险度分级:低危13例,中危10例,高危8例。诱导缓解期发病18例,巩固治疗期发病5例,间期强化治疗发病2例,维持期发病6例。胰腺炎严重程度分级:重症15例,其中急性重症胰腺炎伴弥漫性血管内凝血及严重感染导致死亡3例,假性囊肿形成2例;轻症16例。培门冬酶累积用量≤2000 U·(m2)-1的6例,>2000~4000 U·(m2)-1的8例,>4000~6000 U·(m2)-1的6例,>6000~10 000 U·(m2)-1的4例,>10 000 U·(m2)-1的7例。31例患儿主要表现均为腹痛、恶心、呕吐。重症和非重症患儿一般资料比较见
表2 重症与非重症AP患儿一般资料比较
Tab.2 Comparison of general data of children with severe and non-severe acute pancreatitis 例
31例患儿以腹痛(83.87%)为主要表现,且均伴有胰酶的升高。B超检查提示胰腺增大25例。所有患儿均给予质子泵抑制药、抑制胰酶分泌、抑制胰酶活性治疗。考虑到大多数患儿处于化疗后骨髓抑制期,需进行保护性隔离,故仅完善22例腹部CT,均存在胰腺肿胀。其中伴胰周积液7例,伴胰腺假囊肿2例,伴出血坏死1例。2例出现胰腺假囊肿,从发生胰腺炎到形成胰腺假囊肿的时间分别为25 和35 d。前者通过抗感染、禁食、抑制胰酶分泌、脂肪乳营养支持等保守治疗后恢复。后者通过外科手术引流治疗,引流手术后已恢复化疗。31例中,凝血功能异常者27例,主要表现为部分活化凝血活酶时间延长和纤维蛋白原降低。弥漫性血管内凝血5例,给予输注纤维蛋白原、抗凝、输注血浆等治疗得以纠正。低蛋白血症19例,予以输注白蛋白治疗。脓毒症20例,其中大部分患儿经积极抗感染治疗基本恢复,但仍有3例因继发严重感染,导致多器官衰竭、休克等严重症状而死亡。低钙血症11例,予葡萄糖酸钙补充及原发病治疗较快纠正。肝功能异常6例,在治疗原发病同时兼顾护肝治疗。高血糖4例,应用小剂量胰岛素治疗后,于疾病恢复期血糖均恢复正常水平。从以上31例可看出,培门冬酶相关AP起病急、部分病例较隐匿,并发症发生率及病死率较高,病情轻重与多种因素无相关性,只有通过密切监测胰酶和及时的影像学检查,才能早期识别。尽早识别及规范治疗对于改善预后意义重大。
儿童ALL并发AP是较常见且严重的治疗相关并发症,发病率6.7%~18.0%,多由药物引起,其中以培门冬酶最常见[6,8]。笔者团队研究了2016年1月—2021年10月华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉儿童医院、襄阳中心医院收治的含培门冬酶化疗方案ALL患儿509例,其中并发AP的ALL患儿31例,培门冬相关胰腺炎发生率约为6.1%,和国外研究的发生概率基本相同。
目前,关于门冬酰胺酶相关胰腺炎(asparaginase associated pancreatitis,AAP)的发病机制尚不明确,有学者提出门冬酰胺的过度耗竭导致全身蛋白合成减少,而胰腺作为高蛋白周转率器官容易受到损伤[9,10]。也有观点认为,AAP的发生与门冬酰胺耗竭无关,培门冬酶诱发AP主要依赖细胞钙离子失调,导致线粒体功能紊乱,并激活下游信号引起广泛的组织坏死[11]。除发病机制外,AAP的危险因素也是大家关注的重点。RAJA等[12]认为,更高的年龄、遗传基因多态性及严重的高脂血症可能是AAP的危险因素。陈辉等[13]认为,AP病情轻重与疾病危险度、培门冬酶累积使用量无明显关联。然而,目前国内外文献鲜见对ALL治疗中并发AP的严重程度进行临床分析。鉴于ALL患儿并发重症AP后死亡率较高,有必要进行危险因素的初步分析,从而指导临床用药。
本研究发现,多数AAP出现在初始治疗阶段(诱导缓解期),这可能与患儿基础状态差,且应用糖皮质激素有关。进一步数据分析表明,性别比例、年龄分布、化疗方案、危险度分级、免疫分型和培门冬酶累积使用量与AP病情轻重均无相关性。尽管此前张维维等[14]的研究中提出年龄与AAP的发生有关,但本研究显示年龄并不影响AAP的严重程度。笔者认为,借助目前成熟的高通量测序技术进行基因检测,找出重症AAP的遗传易感因素,是潜在的研究方向。
本研究中,AAP以腹痛 (83.87%)为主要表现,与一般的儿童急性胰腺炎腹痛比例(87%)类似[15],区别于一般AP,AAP部分病例无症状,起病隐匿,是通过监测淀粉酶升高达正常高限3倍以上,进一步影像学检查确诊,因此监测胰酶和及时影像学检查显得尤为重要。早期发现,早期治疗,可以明显改善预后,降低病死率。
据报道,高脂饮食会显著增加AAP的风险,通过低脂饮食预防AAP的研究也取得一系列进展[16]。此外,对于部分存在特定基因变异的高风险患儿,应该进行更加严格的饮食管理。本研究中所有病例均采用禁食、抑酸、胃肠减压、抑制腺体分泌和胰酶活性、肠外营养等对症支持治疗,必要时也需及时外科手术挽救生命。随着诊疗水平的提升,临床上对ALL患儿并发AP的风险评估更加精细化,对各项检验指标和影像学特征的解读更加细致化,显著提高了ALL患儿并发AP的早期诊断率,并结合个体化用药和延长随诊时间,大大改善了患儿预后。
本研究的不足之处在于:①纳入病例数较少,分析某一危险因素时无法保证其他条件完全一致,一定程度上影响了本研究结论可靠性;②本研究虽然分析了ALL患儿使用含培门冬酶化疗方案后并发AP的临床特点,但对于危险因素分析没有获得阳性结果,降低了本研究对临床的指导价值。基于以上两点,后期团队会进一步收集扩大病例数,开展更高质量、大样本、长随访时间的研究,来进一步探索AAP的高危因素。
综上所述,AP是儿童ALL治疗过程中常见的培门冬酶治疗相关并发症,主要是在化疗的诱导缓解期出现,临床医生在此时期应特别注意AP的发生。同时在巩固、间期强化、维持期也应注意其发生。病情轻重不一且与多种因素无相关性,监测各项化验指标及影像学检查有助于及早发现并评估病情。临床医师和药师需对此高度重视,尽量将患儿的危害风险降至最低。
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DOI:10.1002/pbc.26183
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DOI:10.1111/bjh.12016
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