治疗睡眠障碍新药盐酸达利雷生片(daridorexant hydrochloride tablets,简称达利雷生)于20世纪90年代末由强生制药(J.&J.)有限公司并购的瑞士Actelion生物制药公司开始研发,2017年6月Actelion生物制药公司将新药发现和药物的早期临床开发资产从强生制药有限公司剥离,注入新成立的瑞士Idorsia 生物制药公司;2019年12月,Idorsia 生物制药公司与日本持田制药公司签订独家协议,将共同开发、营销和供应达利雷生片。达利雷生是双重食欲素受体拮抗药,通过阻断食欲素受体与促觉醒神经肽食欲素的结合,抑制过度活跃的不眠状态。临床试验受试者包含多种形式睡眠障碍,如入睡困难、早醒、睡眠维持困难、睡眠质量下降、睡眠结构紊乱等。结果表明, 达利雷生治疗组患者进入持续性睡眠所需时间(LPS)和入睡后觉醒(WASO)的变化均优于安慰药组。达利雷生能显著改善患者入睡和睡眠维持的客观指标,以及患者报告的总睡眠时间(sTST);并能减少患者次日嗜睡情况。2020年8月,Idorsia生物制药公司与美国跨国合同研究组织(Syneos Health)在美国的商业化签订营销协议Actelion生物制药公司与日本持田制药公司于2021年8月联合向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请。FDA于2022年1月7日批准其上市,商品名为QUVIVIQ®。该文对治疗睡眠障碍新药达利雷生片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
睡眠障碍最常见的临床表现是失眠症,包含多种形式,如入睡困难、早醒、睡眠维持不佳、睡眠质量下降、睡眠结构紊乱,是神经内科复杂的系列疾病之一。其特征是在适当的睡眠机会和环境下,仍然入睡困难和(或)睡眠维持短暂;对睡眠时间量难以满足,影响次日工作和社会活动主观体验。据世界卫生组织统计:全球有27%成年人存在睡眠障碍,每天约有3000人因睡眠障碍导致死亡。为唤起全民对睡眠重要性的认识,国际精神卫生和神经科学基金会于2001年发起,将每年3月21日设立为世界睡眠日。在中国,失眠发生率高达38.2%,目前世界上睡眠障碍治疗药物为数众多,常用的药物包括:苯二氮䓬类镇静催眠药、新型非苯二氮䓬类催眠药、褪黑素受体激动药和具有催眠效果的抗抑郁药。苯二氮䓬类药物包含:①短效类,如三唑仑、咪达唑仑,主要用于治疗入睡困难的患者;②中效类,如劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑,主要用于治疗睡眠浅、易醒的患者;③长效类,主要有地西泮、氯硝西泮,用于早醒的患者。这些药物都属于控制中枢神经系统的药物,久用有成瘾性。治疗失眠症新型药物daridorexant hydrochloride,ACT-541468,暂译名盐酸达利雷生,亦译为奈莫雷生、达里多生。英文化学名为(
雌大鼠在交配前、交配期间及妊娠第6天,喂食达利雷生30,100和300 mg·kg-1·d-1。按AUC估算,上述剂量约为MRHD 50 mg的0.5,3和9倍。达利雷生300 mg·kg-1·d-1增加植入前丢失,减少植入部位,但不影响交配或生育能力。雌大鼠生育率的无可见的有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)为100 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,约为MRHD 50 mg的3倍。雄大鼠在交配前和交配期间,分别喂食达利雷生50,150和450 mg·kg-1·d-1对生育能力无影响。按AUC估算,上述剂量约为MRHD 50 mg的1,3和9倍[1,2,3]。
达利雷生等电位结合并拮抗食欲素受体OX1R和OX2R的抑制常数(Ki)分别为0.47和0.93 nmol·L-1。临床试验显示达利雷生能改善睡眠开始和睡眠维持,患者报告总睡眠时间有所延长,白天嗜睡适当减少。目前正在美国进行达利雷生受控物质清单评估。一项人类滥用药可能性研究中,达利雷生在高于推荐剂量(100~150 mg)下显示出一定的滥用可能性,这与休闲镇静药物使用者的唑吡坦30 mg和用于娱乐性镇静药物苏沃雷生(suvorexant)使用者相似。而在临床相关浓度下,达利雷生不与滥用相关的中枢神经系统靶点结合。在评估身体依赖性的动物研究和临床试验中,长期服用达利雷生片不会在停药后产生戒断迹象或症状,表明该药物不产生身体依赖性[1,2,3]。
2.1.1 作用机制 睡眠和觉醒周期受促进睡眠系统(包括抑制性GABA活性)和促进觉醒系统(包括食欲素、乙酰胆碱和单胺能系统)之间复杂相互作用的调节。增食欲素,也称为下视黄素,是一种促进觉醒的神经肽,由下丘脑外侧的一小群神经元产生。增食欲素通过激活增食欲素神经元来稳定觉醒,增食欲素神经元在活跃觉醒时活动最多,而在睡眠时活动最少。增食欲素神经元也投射到其他表达增食欲素受体的促醒神经元:包括结节乳头核的组胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、中缝背侧的5-羟色胺能神经元、腹侧被盖区的多巴胺能神经元,以及基底前脑、脚额核和侧背被盖核的胆碱能神经元。这些促进觉醒的神经元是上行网状激活系统的一部分,该系统在睡眠和觉醒周期的反馈回路下运行。有2种已鉴定的增食欲素(OXA和OXB)与增食欲素1型和2型受体(OX1R和OX2R)结合,是G蛋白偶联受体。OXA更优先与OX1R结合,而OX2R对OXA和OXB表现出双重亲和力。每种增食欲素受体的作用尚不清楚;有证据表明,OX2R调节睡眠和觉醒,而OX1R在维持睡眠方面有一定作用。达利雷生阻断唤醒促进神经肽OXA和OXB与OX1R和OX2R受体的结合,从而抑制唤醒驱动。达利雷生选择性靶向食欲素神经元,并抑制促进觉醒的下游神经元通路;然而,它不会影响神经元通路及上述通路[1,2,3]。
2.2.1 吸收 达利雷生在1~2 h内达到血浆浓度峰值(
2.2.6 特殊人群的药动学 年龄、性别、种族、体型对达利雷生的药动学无临床显著影响。严重肝损伤的影响(Child-Pugh评分≥10)的药动学尚未研究[1,2,3]。肾损伤对达利雷生(25 mg)药动学参数(PK)的影响:①轻度肾损伤患者,AUC0-∞为0.9 mg·h·L-1,90%
3.1.1 临床试验入选标准 ①在任何研究授权程序前,受试者均签署知情同意书。②男、女受试者年龄≥18岁。③符合《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》中失眠障碍的诊断标准。④失眠严重程度指数得分≥15。⑤睡眠日记中主观收集的睡眠量不足。⑥有生育潜力的妇女必须进行妊娠阴性试验和尿液妊娠试验,并在末次接受研究治疗后至少30 d内使用避孕方案[1,3-5]
3.1.2 临床试验排除标准 ①体质量指数<18.5或>40.0 kg·(m2)-1;②患有相关呼吸障碍、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征、昼夜节律障碍、快速眼动(rapid eye movement,REM)行为障碍、嗜睡症或呼吸暂停/低通气的终生病史;③认知行为治疗(cognitive behavior therapy,CBT)仅允许在第3次就诊前至少1个月开始治疗,且受试者同意继续进行CBT自我报告的日常日间午睡,研究期间每周≥3 d,每天≥1 h;④自我报告的日常白天午睡,每天≥1 h,每周≥3 d;⑤通过国际神经精神病学访谈诊断的急性或不稳定的精神疾病;⑥女性受试者在研究的预计持续时间内怀孕、哺乳或计划怀孕;⑦任何疾病或医疗状况或治疗的病史或临床证据,可能使受试者面临参与研究的风险或可能干扰研究评估;⑧研究者认为可能影响受试者充分参与研究或遵守方案的任何情况或条件[1,3-5]。
3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①睡眠开始后从基线到第1个月的变化。时限为:从基线到第1个月(即最多1个月)。WASO的测定由多导睡眠图确定,在持续睡眠开始后醒着直到灯亮的时间。②从基线检查到入睡后第3个月的变化(WASO)。时限为:从基线检查到第3个月(即最多3个月)。③从基线检查到第1个月的LPS。时限为:从基线检查到第1个月(即最多1个月)。LPS是指从开始记录到第1个连续20个阶段(即10 min)开始的时间,这些阶段被评为非清醒状态,即被评为睡眠阶段1(S1)、睡眠阶段2(S2)、睡眠阶段3(慢波睡眠)或REM,由多导睡眠图确定。④从基线检查到第3个月的持续睡眠潜伏期LPS变化。时限为:从基线检查到第3个月(即最多3个月)[1,3-5]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①sTST从基线检查到第1个月的变化。时限为:从基线检查到第1个月(即最多1个月)。sTST是参与者在睡眠日记问卷中报告的总睡眠时间。与基线相比的积极变化,表明主观总睡眠时间增加。与基线相比的负变化表明主观总睡眠时间减少。②sTST从基线检查到第3个月的变化。时限为:从基线检查到第3个月(即最多3个月)。③失眠日间症状和影响问卷(insomnia daytime symptoms and impact questionnaire,IDSIQ)嗜睡领域得分从基线检查到第1个月的变化。时限为:从基线检查到第1个月(即最多1个月)。IDSIQ是一份经验证的患者报告结果工具,包括14个项目(每个项目使用0到10的数字评分量表),分为3个领域(即嗜睡、情绪和警觉/认知),反映失眠症的日间损害。IDSIQ嗜睡域有4个项目,域分数从0到40,分数越高表示负担越重。与基线相的负变化表示改善,与基线相比的正变化表示恶化。④IDSIQ嗜睡领域得分从基线到第3个月的变化,时限为:从基线到第3个月(即最多3个月)[1,3-5]]。
达利雷生片的疗效在2个多中心、随机、双盲、安慰药对照、平行组进行评价:研究1,编号:NCT03545191;研究2,编号:NCT03575104。纳入失眠症患者1854例,随机分为2组,服达利雷生片或安慰药,每天晚上一次,为期3个月。研究一(
3.3.1 临床研究一 第1个月和第3个月,达利雷生25和50 mg与安慰药相比,用多导睡眠图(LPS、WASO)和自我报告总睡眠(sTST)评估,均有统计学显著改善。2种剂量达利雷生疗效相似。睡眠基线改变主要和次要疗效结果。第1个月和第2个月发病、睡眠维持和主观总睡眠时间及失眠患者第3个月治疗结果汇总如下:①WASO入睡后醒来,单位:min,维护睡眠,由 PSG 评估。①WASO指标:各治疗组的剂量及患者例数:A组,50 mg(310);B组,25 mg(310)和C组,安慰药(310)。基线均值与标准偏差SD :A组,95(38)、B组,98(39)和C组103(41)。1个月均值与SD:A组65(35)、B组77(42)和C组92(42)。各组与C组比较,最小二乘均值(LSM)差额及95%
3.3.2 临床研究二 失眠症患者在第1个月和第3个月的睡眠开始、睡眠维持和主观总睡眠时间与基线相比的主要和次要疗效结果:①WASO(单位:min),由PSG评估。A组,治疗组剂量与患者数为25 mg(309),B组,安慰药(308)。基数变化均值与SD,A组106(49),B组108(49)。1个月,A组均值与SD为80(44),B组93(50);A组基线变化LSM值-24,95%
达利雷生是中枢神经系统抑制药,即使按规定使用,也会影响日间的清醒。某些患者停服达利雷生后,中枢神经系统抑制作用可能持续数天。处方医生应告知患者次日嗜睡的可能性。某些服用达利雷生50 mg的受试者驾驶能力受损。如在剩余睡眠不足一整晚的情况下服用达利雷生,或者服用的剂量高于推荐剂量,则日间损伤的风险会增加。在此情况下服用达利雷生,应提醒患者不驾驶或不进行其他需要完全精神警觉的活动。与其他中枢神经系统抑制药(如苯二氮䓬类、阿片类、三环抗抑郁剂、乙醇)合用会增加中枢神经系统抑制的风险,导致日间损伤。因潜在的叠加效应,当同时服达利雷生和中枢神经系统抑制药时,可能需要调整剂量。不建议将达利雷生与其他药物一起用于治疗失眠。建议患者不要将乙醇与达利雷生联合使用,因联合用药会对精神运动表现产生叠加效应。因达利雷生会引起嗜睡,尤其是老年患者,跌倒风险会更高[1,2,3]。
尚无关于妊娠妇女服用达利雷生评估出现重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结果的相关风险可用数据。在动物繁殖研究中,根据AUC,在器官形成期分别给孕大鼠和孕兔喂食达利雷生50 mg,约为MRHD 8和10倍,不引起胎崽毒性或畸形。对孕期和哺乳期大鼠喂食达利雷生高达MRHD 9倍,不引起任何母体或胎崽发育毒性。动物实验数据显示:在器官形成期,给孕大鼠喂食达利雷生30,100和300 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg)的1,3和8倍,不引起任何母体或胚胎毒性或胎崽畸形。母体和胎崽的 NOAEL为300 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg)的8倍。在器官形成期,给孕兔分别喂食达利雷生30,60和120 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg)的3,4和10倍。达利雷生的剂量高达120 mg·kg-1·d-1,不引起任何胎崽毒性或畸形。达利雷生剂量为120 mg·kg-1·d-1时,会产生母体毒性,增加体质量和食物消耗量减少。母体和胎崽NOAEL毒性分别为60和120 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg) 的4倍和10倍。孕大鼠在妊娠和哺乳期分别喂食达利雷生50,100和300 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg)的1,3和9倍。达利雷生在剂量高达300 mg·kg-1·d-1不引起母体或胎崽发育任何毒性。母体和NOAEL发育毒性的剂量为300 mg·kg-1·d-1,约为MRHD(50 mg)的9倍[1,2,3]。
8.10.1 OSA患者 在不需要CPAP的轻度OSA患者(呼吸暂停低通气指数每小时为5~30个事件)中,在一晚和连续五晚治疗后,对达利雷生的呼吸抑制作用进行随机、安慰药对照、两期交叉研究。每日给药1次(50 mg)后,第5天通气指数的平均治疗差异(达利雷生-安慰药)为0.74,90%
8.10.2 慢性阻塞性肺疾病患者 一项随机、安慰药对照、两期交叉研究中,中度慢性阻塞性肺疾病患者25例接受一晚和连续五晚的治疗后,评估达利雷生片的呼吸抑制效果≤70%和40%≤第一秒钟用力呼气量(first second forced expiratory volume,FEV1)<预测值的80%。每天给药1次(50 mg)后,第5天的平均脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO2)治疗差异(达利雷生-安慰药)为0.18%,90%
在临床前模型、休闲镇静药物使用者和失眠症受试者中评估达利雷生的滥用潜力。在对63例娱乐性镇静药物使用者进行的一项人类滥用潜在研究,评估单剂量服用达利雷生(50,100 mg)(后者为最大推荐剂量的2倍)和150 mg(为最大推荐剂量的3倍)、唑吡坦(30 mg)、舒伏雷森特(suvorexant,150 mg)和安慰药对“药物喜好”主观评分的影响。在50 mg剂量下,达利雷生片的“药物喜好”评分明显低于唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg),但显著高于安慰药。在100和150 mg剂量下,达利雷生显示出与唑吡坦(30 mg)和舒伏雷森特(150 mg)相似的“药物喜好”评级。在安慰药对照的第3阶段临床研究中,1232例失眠症受试者接受长达12个月达利雷生治疗,没有风险报告,应仔细关注此类患者[1,2,3]。
研发公司开发达利雷生用于治疗睡眠障碍始于20世纪90年代末期,历经22年的磨练,于2022年1月7日获美国FDA批准上市,所申请的药物专利均已过20年保护期,美国对新药上市有5年排他性保护期也已期满。