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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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目的 建立BRL-3A细胞系胰岛素抵抗模型,筛选棕榈酸诱导的最佳条件,并探究其作用机制。方法 采用CCK8法确定棕榈酸对BRL-3A细胞增殖的影响;采用葡萄糖检测试剂盒检测葡萄糖含量,确定不同浓度的棕榈酸对BRL-3A细胞摄取葡萄糖的影响;采用免疫印迹法(Western blotting)检测胰岛素受体底物1(IRS-1)、磷脂酰肌醇-3'-羟基激酶(PI3K)、磷酸化丝氨酸-苏氨酸激酶(p-AKT)、丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的蛋白表达。结果 0.2 mmol·L-1棕榈酸作用36 h对BRL-3A细胞增殖无影响;0.4 mmol·L-1棕榈酸诱导6 h、0.25和0.2 mmol·L-1棕榈酸诱导12 h,BRL-3A细胞开始出现明显胰岛素抵抗,移除刺激后48 h内仍然能够抑制胰岛素刺激状态下的糖消耗;在蛋白水平,棕榈酸降低了IRS-1、PI3K、p-AKT、GLUT4在BRL-3A细胞内的表达。结论 高浓度棕榈酸能够通过抑制IRS-1等靶蛋白表达诱导BRL-3A细胞产生胰岛素抵抗。
目前无论是已上市的药物还是临床常用的治疗方法,在促进脑卒中后的神经修复和神经发生方面并未获得循证医学证据支持。一方面,脑缺血会引起海马损伤,导致学习和记忆等认知功能缺陷;另一方面,海马齿状回颗粒下区又是脑内神经发生的主要位点之一。该文阐述了海马神经发生的机制及过程和海马齿状回颗粒下区神经干细胞微环境对神经发生的影响,并总结中药有效成分及中药复方对脑缺血后海马内源性神经发生与修复的干预作用,以期为中药促进脑缺血后海马内源性神经发生与修复的相关研究提供参考。
雷公藤红素是源于雷公藤根部的重要活性成分,在促进脂质消耗、控制体质量等方面拥有独特效果,被公认为是最有潜力的减肥活性成分。该文综述雷公藤红素参与机体脂质代谢的国内外相关研究最新进展,从瘦素敏感性、胰岛素抵抗、脂肪细胞分化、线粒体功能、炎性控制以及肠道微生态等方面,系统阐述雷公藤红素调控机体脂质代谢及相关分子生物学机制,为促进基于雷公藤红素代谢药物的研发提供科学参考。
目的 探讨葛根素对噪声刺激下慢性应激大鼠行为学及脑内记忆相关蛋白的影响。方法 生长期SD雄性大鼠32只,随机分为正常对照组、模型对照组和葛根素小、大剂量(100,200 mg·kg-1)组,每组8只。通过噪声连续刺激60 d建立慢性应激大鼠模型。采用糖水消耗实验、水迷宫实验观察大鼠行为学变化;使用免疫印迹法(Western blotting)和酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测脑海马组织的记忆相关蛋白香草酸受体亚型1(TRPV1)、蛋白激酶C(PKC)、磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)表达变化。结果 与正常对照组比较,模型对照组和葛根素给药组大鼠体质量增加较缓慢,糖水消耗量下降;水迷宫实验中,与正常对照组比较,模型对照组逃避潜伏期明显延长,在目标象限游泳总路程明显下降,TRPV1、PKC表达显著上调,p-CREB、BDNF表达显著下调(P<0.05)。葛根素小剂量组大鼠逃避潜伏期明显缩短,在目标象限游泳总路程有所上升,TRPV1、PKC表达显著下调,p-CREB、BDNF表达显著上调(P<0.05)。结论 长期噪声应激影响生长期大鼠的学习记忆能力,葛根素可部分改善慢性应激大鼠的学习记忆能力,其作用机制可能与调节脑海马记忆相关蛋白表达水平有关。
目的 探讨红景天苷对慢性不可预测的轻度压力(CUMS)抑郁模型大鼠炎症反应和神经细胞凋亡的抑制作用及其机制。方法 采用CUMS构建抑郁大鼠模型,第6~12周,红景天苷小、中、大剂量组大鼠分别腹腔注射红景天苷12.5,25,50 mg·kg-1,氟西汀组大鼠腹腔注射氟西汀5 mg·kg-1,H-89组大鼠鞘内注射2 mg·kg-1 H-89,正常对照组和模型对照组大鼠腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液,均每天1次。记录大鼠体质量和蔗糖偏好。12周后,进行旷场实验、强迫游泳测试、莫里斯水迷宫实验。采用苏木精-伊红(HE)染色观察海马区神经损伤,流式细胞术检测神经细胞凋亡情况,酶联免疫吸附测定(ELISA)检测环磷酸腺苷(cAMP)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量;采用免疫印迹法检测cAMP依赖的蛋白激酶催化亚基-Ⅱα(PKAc-Ⅱα)和磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-CREB)/CREB蛋白表达水平。结果 红景天苷干预后,CUMS大鼠体质量、蔗糖偏好率及旷场实验中行进距离、运动轨迹交叉次数、站立次数均明显增加;强迫游泳实验中不动时间、找到平台所需时间明显减少,60 s内找到平台次数明显增加;海马区神经细胞凋亡率及IL-1β、IL-6、TNF-α含量显著下降,海马组织中cAMP含量明显增加,PKAc-Ⅱα/β-actin和p-CREB/CREB蛋白表达明显上调;添加PKA抑制剂H-89后,能明显逆转红景天苷引起的CUMS大鼠上述变化。结论 红景天苷可能通过cAMP/PKA/CREB信号通路抑制CUMS抑郁模型大鼠炎症反应和神经细胞凋亡。
目的 考察白头翁五环三萜皂苷B3、BD、B7、B10、B11在十二指肠、空肠、回肠的膜渗透性,并研究肠道上皮细胞有机阴离子转运多肽 (OATPs)对5种五环三萜皂苷吸收的影响。方法 采用大鼠在体单向肠灌流实验 (SPIP),建立超高效液相色谱-三重四级杆-线性离子肼-质谱 (UPLC/Q-TRAP-MS)法进行考察。结果 十二指肠中白头翁皂苷类成分的渗透率 (Peff)显著大于空肠和回肠 (P<0.05或P<0.01),OATPs抑制剂吲哚美辛和柚皮素在十二指肠、空肠和回肠中对白头翁皂苷吸收均有抑制作用(P<0.05或P<0.01)。结论 十二指肠可能为白头翁皂苷吸收的主要部位;白头翁皂苷可能为OATPs的底物。
目的 探讨青藤碱对脂多糖诱导损伤的H9c2大鼠心肌细胞的保护作用及其机制。方法 将H9c2大鼠心肌细胞分为正常对照组、脂多糖组和青藤碱(25,50,100 μmol·L-1)组。按实验因素处理后,用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT- PCR)检测各组细胞促炎因子的mRNA水平。通过免疫印迹法(Western blotting)检测凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、caspase-3、caspase-9)和细胞外信号调节激酶(ERK)、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)蛋白的水平。结果 青藤碱组肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-1β和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)基因水平显著低于脂多糖组(P<0.05);免疫印迹法检测结果显示青藤碱组心肌细胞凋亡相关蛋白水平均低于脂多糖组(P<0.05),细胞凋亡受到抑制。青藤碱组磷酸化ERK和MEK蛋白水平均低于脂多糖组(P<0.05)。结论 青藤碱对脂多糖诱导的H9c2细胞炎症损伤和凋亡具有显著的改善作用。
目的 探讨沙棘熊果酸对酒精性肝病模型大鼠的保护作用及其机制。方法SPF级雄性Wistar大鼠50只,随机分为5组:正常对照组、模型对照组和熊果酸小、中、大剂量(50,100,150 mg·kg-1·d-1)组,每组10只。采用灌胃方式给药,持续8周,末次给药12 h后,腹主动脉取血,留取肝脏组织。测定大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平及肝匀浆中三酰甘油(TG)含量;苏木精-伊红 ( HE )染色观察大鼠肝脏形态结构改变;TUNEL法测定大鼠肝细胞凋亡率;免疫印迹法(Western blotting)检测大鼠肝组织Bcl-2、Bax及cleaved caspase-3的蛋白表达变化。结果HE染色显示,模型对照组大鼠肝索排列紊乱,且细胞浆内散在空泡,肝组织内炎症细胞聚集,肝细胞呈现片状坏死。但熊果酸各剂量组较模型对照组肝脏脂肪变性明显改善,炎症细胞浸润及坏死区域明显减少,组织结构趋向正常,且熊果酸中、大剂量组血清ALT、AST水平及肝组织TG含量明显降低(P<0.05)。TUNEL结果显示,熊果酸大剂量组染色阳性细胞数及肝细胞凋亡指数较模型对照组明显降低(P<0.05);免疫印迹法检测结果显示,与模型对照组比较,熊果酸各剂量组肝组织Bcl-2蛋白表达均明显升高,Bax蛋白表达均明显下降,且cleaved caspase-3蛋白表达量均增多。结论 沙棘熊果酸对大鼠酒精性肝病有改善作用,其机制可能与调控肝细胞凋亡关键蛋白Bcl-2、Bax、cleaved caspase-3的表达水平,进而抑制肝细胞的异常凋亡有关。
目的 探讨红花三味散主要活性成分的作用靶点,通过其多成分-多靶点-多通路探讨治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的作用机制。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索收集红花三味散的活性成分,并经口服生物利用度 (OB)和类药性 (DL)筛选活性成分,依据反向药效团匹配方法和药物相似性方法预测化合物潜在靶点,构建化合物-靶点网络图;通过在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)和DisGeNET数据库收集NAFLD相关靶点,构建疾病靶点相互作用网络图;使用DAVID在线工具对关注靶点进行基因功能和信号通路分析。结果 网络药理学分析显示,从红花三味散中筛选得到47种活性化合物直接或间接作用于42个NAFLD的关键靶点,共涉及17个生物学过程及13条KEGG通路(P<0.05,错误发生率<0.05),说明红花三味散主要通过干预NAFLD通路、胰岛素抵抗通路、乙型肝炎通路、PPAR信号通路、TNF信号通路及MAPK信号通路等发挥治疗NAFLD的作用。结论 通过网络药理学初步预测了红花三味散的物质基础和核心靶点,为深入阐述红花三味散治疗NAFLD的作用机制提供了科学依据。
目的 探讨阿柏西普联合阈值下微脉冲激光(SMPL)治疗糖尿病黄斑水肿的临床效果及安全性。方法 采用前瞻性随机对照试验,招募糖尿病黄斑水肿患者60例,70只眼,随机分为2组,A组30例35只眼,为单独阿柏西普眼内注射治疗组;B组30例35只眼,为阿柏西普眼内注射联合SMPL治疗组。主要观察结果为在12个月随访期内最佳矫正视力(BCVA)和黄斑中心厚度(CMT),次要结果为注射和激光治疗次数及不良反应。结果 在12个月末,A组31只眼、B组33只眼完成治疗,最终BCVA均较基线水平显著提高(P<0.05),两组间视力差异无统计学意义(P>0.05)。两组CMT比基线水平均显著下降(P<0.05),且B组CMT低于A组(P<0.05)。B组平均注射(4.9±1.6)次,明显低于A组的(7.3±1.5)次(P<0.05)。 所有患者均没有出现注射阿柏西普和激光相关的并发症。结论 阿柏西普联合SMPL治疗糖尿病黄斑水肿安全,有效,并且注射频数明显减少。
雷公藤是临床常用治疗自身免疫性疾病的一味中药,其毒副反应严重,甚至引发患者死亡。该文通过总结历代典籍对雷公藤毒性的记载,结合现代研究,从毒性反应的临床表现、物质基础、分子机制及减毒策略等方面,评价雷公藤毒性反应与药效活性的关系,以期为雷公藤的科学认识及合理使用提供参考。
冠状动脉无复流是再灌注治疗常见并发症,患者预后会因此受到严重影响。目前多项研究证实阿托伐他汀除具有明显的调整血脂作用外,还对冠状动脉介入治疗术后的心肌血液再灌注具有明显的改善作用,可预防和显著减少无复流现象的发生,改善心肌功能,其作用机制主要有抗炎、改善内皮功能、上调内皮型一氧化氮合酶水平及促进一氧化氮合成和抗凋亡作用等。
对于非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗,目前全球只有一种药物——Saroglitazar被批准上市,治疗手段极度缺乏。核受体法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂能有效降低肝脏脂质的累积,降低肝脏的炎症发生,具有成为治疗NASH药物的潜能。目前全球进入临床研究阶段的针对NASH适应证的FXR激动剂只有6种(Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763、PXL007),该文对这6种化合物进行药理学研究方面的综述,以期为开发以FXR为靶标的治疗NASH药物提供参考。
目的 使用磁固相萃取、转录组文库及液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)鉴定技术,筛选和鉴定日本医蛭中的抗凝活性成分。方法 采用通用合成方法制备凝血酶固定化磁纳米粒,日本医蛭粗提液经磁固相萃取后,洗脱溶液使用高效液相串联三重四级杆飞行时间质谱联用(TripleTOF LC-MS/MS)技术并结合日本医蛭唾液腺转录组文库,进行抗凝多肽的筛选。结果 经傅立叶变换红外分光光度计及透射电镜表征,凝血酶成功固定于磁珠上,凝血酶磁珠的酶活性稳定性良好(37 ℃,19 d,RSD为4.74%);洗脱液经扫描比对含有5种水蛭素变体,均为凝血酶抑制剂,洗脱液冻干粉抗凝活性为70 U·g-1。结论 将磁固相萃取、转录组文库以及LC-MS/MS技术相结合成功开发了一种能快速筛选和鉴定日本医蛭中抗凝多肽分子的方法,该方法方便易行,可为动物药活性成分发掘提供参考。
目的 制备葵花盘霉变标志物,并探讨其在中药安全性评价中的应用。方法 采用柱色谱、薄层色谱等技术,分离制备葵花盘霉变标志物。建立以薄层色谱技术为基础的葵花盘霉变安全性评价方法,收集12种霉变药材对方法的适用性进行考察。结果 葵花盘、槐米、陈皮、人参等霉变样品的薄层色谱与霉变标志物相比,均显相同荧光斑点。结论 所建立的葵花盘安全性评价方法灵敏、专属性强,对多糖、皂苷及蛋白质含量较高的植物药材的霉变评价具有一定的适用性,但不适用于菌类药物。
目的 评估美罗培南15种给药方案的有效性与耐药风险。方法 运用药动学/药效学模型和蒙特卡洛模拟,结合非重症监护室(ICU)与 ICU 中微生物菌种和最低抑菌浓度(MIC)分布,评估美罗培南对大肠埃希菌(EC)、肺炎克雷伯菌(KP)、铜绿假单胞菌(PA)及鲍曼不动杆菌(AB)共计15种给药方案的有效性[非危重患者以给药间隔内游离血药浓度超过致病菌MIC的时间(% T>MIC)>40%,危重患者以%T>MIC>100%、%T>4MIC>50%为目标靶值]与抑制耐药突变能力(非危重和危重患者均以%T>4MIC>100%为目标靶值)的达标概率和累积反应分数(CFR)。结果 非危重患者以%T>MIC>40%作为有效性目标靶值,对于EC和KP,除0.5 g、q12 h之外,其余14种方案的CFR均>90%。对于PA,只有2 g、q6 h和3 g、q6 h的CFR能达到90%。对于AB,只有3 g、q6 h的CFR能达到90%。危重患者分别以%T>MIC>100%和%T>4MIC>50%作为有效性目标靶值,结果相似。对于EC和KP,只有部分方案CFR能达到90%。而对于PA和AB,所有方案CFR均不能达到90%,即使是3 g、q6 h 的方案,对PA的CFR也仅能达到62.6%,对AB的CFR亦仅能达到11.2%。若制定更为严苛的目标靶值(即T>4MIC>100%)来评估抑制耐药突变能力,非危重、危重患者都很难达标,只有危重患者3 g、q6 h方案对EC和KP目标治疗的CFR能达到90%。结论 美罗培南目前的传统给药模式是美罗培南耐药性蔓延的重要因素。需要进一步优化当前的用药模式,在提高治疗有效性的同时将用药引起的耐药突变风险最小化。
目的 探讨临床药师参与肿瘤患者并发导管相关性血栓和感染治疗实践和药学监护。方法 临床药师结合肿瘤患者的病情和临床治疗方案查阅文献和相关指南,提出个体化药物治疗建议,实施药学监护。结果 医师采纳药师建议,经溶栓、抗凝、抗感染治疗后,患者病情稳定,未发生血栓相关性不良事件。结论 临床药师参与肿瘤患者特殊并发症治疗与药学监护,可以提高患者的治疗效果。
目的 探讨临床药师在精神分裂症患者服用氯氮平治疗期间的药学监护作用。方法 基于血药浓度监测、代谢酶基因多态性检测等方法,临床药师对3例精神分裂症患者口服氯氮平期间发生的不良反应、与药物间的相互作用、与食物间的相互作用进行药学监护。结果 临床药师协助医师有效解决临床在使用氯氮平过程中遇到的疑难问题,使用药个体化,同时对患者的用药过程进行监测,发现、防止和解决与用药有关的问题,确保患者用药安全。结论 药学监护在精神分裂症的长期维持治疗中发挥了重要作用。
目的 了解药物性肝损伤(DILI)住院患者临床特点,为临床防治DILI提供参考。方法 回顾性分析某院近5年DILI住院患者病历资料,分析患者年龄、性别、引起DILI的药物、临床表现、实验室检查、保肝药物使用等信息。结果 72例患者以女性和40岁以上人群最多,汉族占88.89%。引起DILI前3位药物分别为中药28例(38.89%),抗肿瘤药物26例(36.11%),抗菌药物3例(4.17%)。给药途径以口服为主(59.72%)。患者从用药至发病时间中位数10 d。临床表现以纳差、乏力、皮肤及巩膜黄染、厌油腻、恶心常见。肝功能检查以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高最为明显。最常见的DILI 类型是肝细胞损伤型,肝损伤程度1级占比最高(54.17%)。保肝药物以两联以上联合使用为主。DILI 患者治愈、好转和有效者共占48.61%。结论 引起DILI药物种类较多,临床表现缺乏特异性。应进一步提高对DILI临床特点的认识,促进临床合理用药。
介绍美国授权仿制药的监管体系,分析我国和美国存在的差异,探讨其对我国可能产生的影响,并推动相关研究。 授权仿制药作为一种特殊的仿制药,在美国是原研药制药企业抢占市场份额的重要工具。对我国来说,将来可能对我国仿制药市场竞争产生不利影响,降低制药企业的积极性;但另一方面在特殊时期可作为解决突发公共卫生问题的手段,还可促使我国制药企业主动转型升级。销售授权仿制药是主流市场的通用策略,有利有弊,我国制药企业需要提高自身竞争力,做好应对策略。
RET基因是一种在转染过程中发生重排或融合的原癌基因。RET原癌基因的异常突变涉及多种类型肿瘤的驱动因子:激活下游信号通道STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙黏蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号,此基因在神经嵴发育起重要作用,并且因细胞遗传学的重排,在体内外均产生致癌性的激活。RET基因突变与肿瘤的关系密切,可导致产生多种实体瘤,此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib (赛哌替尼),代号LOXO-292 由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药集团公司的全资子公司Loxo 肿瘤学生物制药公司研发,是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药,用于治疗多种实体瘤,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。异常激活的RET可在多种癌症中充当致癌基因。保留激酶结构域的RET融合蛋白是NSCLC和甲状腺乳头状癌的驱动因子,激活的RET突变与多发性内分泌肿瘤2型和散发性甲状腺髓样癌(MTC)的不同表型相关。2013年7月,Loxo制药公司与被美国辉瑞制药公司收购的美国Array生物制药公司签订多项许可和合作协议。该协议涉及赛哌替尼有关的知识产权,开发用于共同商定的肿瘤学目标的小分子药物。Loxo公司将资助Array公司进行临床前研究,负责靶标的选择和临床试验。Array将获得里程碑付款、特许权使用费和Loxo公司的股份,并将赛哌替尼开发为被批准用于治疗具有RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺癌和中枢神经系统(CNS)RET甲状腺髓样癌。礼来公司分别于2019年9月10日和2019年10月2日在国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(WCLC)和2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,公布赛哌替尼胶囊I/II期临床研究结果,治疗RET融合阳性NSCLC。未经化疗及未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者客观缓解率(ORR)分别为68%和85%。CNS的ORR达91%。缓解率具有持久性,安全性良好,治疗相关不良事件的停药率为1.7%。对首批55例入组RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌患者,曾接受过卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治疗后复发的患者,再接受赛哌替尼胶囊治疗,ORR为56%。无论患者先前是否接受多激酶抑制药,ORR都有相似性。赛哌替尼胶囊治疗的血清肿瘤学标志物降钙素生化应答率(BRR)为91%,癌胚抗原的BRR为64%。2020年1月29日,美国Loxo生物制药公司根据代号为LIBRETTO-001的Ⅰ/Ⅱ期试验数据,对RET基因变异的NSCLC和甲状腺癌所产生的有效性和安全性,向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市(NDA)申请,FDA已接受赛哌替尼胶囊用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌的NDA,并授予突破性治疗药物的称号及罕用药地位,给予优先审评的待遇,FDA还计划在2020年第三季度确定《处方药使用者费用法案》(PDUFA)实施的日期。2020年5月8日FDA正式批准赛哌替尼胶囊上市,商品名为Retevmo®,用于治疗3种肿瘤:NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌患者,这些患者肿瘤受体酪氨酸激酶的RET基因在转染过程中发生重排或融合所激发的驱动致癌因子引起恶性肿瘤。赛哌替尼是FDA第一次批准全球首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药。 该文对赛哌替尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
