对小鼠和大鼠分别进行为期2年的致癌性研究,不增加肿瘤发生率。雄性小鼠分别给予哌吗色林2.6,6.0和13.0 mg·kg^-1·d^-1,其血药浓度-时间曲线下面积(AUC)是人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose,MRHD)34 mg·kg^-1·d^-1的0.01~1.0倍;雌性小鼠分别给予哌吗色林 8.5,21.0和43.0 mg·kg^-1·d^-1,其AUC是MRHD的0.5~7.0倍。雄性大鼠分别给哌吗色林 2.6,8.5和26.0 mg·kg^-1·d^-1,其AUC是MRHD的0.01~4.0倍;雌性大鼠分别给予哌吗色林4.3,13.0和43.0 mg·kg^-1·d^-1,其AUC是MRHD的0.04~16.0倍,均不增加肿瘤的发生率。哌吗色林无基因毒性,体外Ames回复突变实验、小鼠淋巴瘤实验和体内小鼠骨髓微核实验均为阴性。

在交配前、交配过程及至妊娠的第7天,分别给予雄、雌大鼠喂饲哌吗色林8.5,51.0和77.0 mg·kg^-1·d^-1,按体表面积mg·(m²)^-1计算,相当于MRHD34 mg·kg^-1·d^-1约2.0,15.0和22.0倍,对生育能力或生殖行为没有影响;最大剂量也是大鼠的毒性剂量,会使母鼠子宫参数发生变化,如黄体数、植入数、活植入物减少、植入前丢失、早期再吸收和植入后丢失率增加;按体表面积mg·(m²)^-1计算,给予雄大鼠哌吗色林约15倍的MRHD时,其精子参数也发生变化,如精子浓度和活动力降低。

给予小鼠、大鼠和猴每日喂饲哌吗色林,14 d后,在多个组织和器官中观察到磷脂质沉积症(phospholipidosis),表现为泡沫状巨噬细胞(foamy macrophages)或细胞质空泡变性(cytoplasmic vacuolation),损伤最严重的器官是肺和肾脏。发生弥漫性磷脂质沉积症有剂量和时间的双重依赖关系。大鼠饲喂哌吗色林的剂量,按AUC计算,为≥10倍MRHD,服药≥3个月,在肺中观察到伴有局灶性或多灶性慢性炎症的弥漫性磷脂质沉积症;若按AUC计算,剂量为≥18倍MRHD,治疗3或6个月,作为慢性炎症的结果,观察到炎症性肺纤维化,与对照组比较,肺质量相应增加3倍,且出现与呼吸相关的临床症状,如啰音、呼吸困难和喘息。而按照AUC估算,给予大鼠约5倍MRHD剂量,不出现磷脂质沉积症,给予大鼠≥10倍MRHD剂量时,磷脂质沉积症可伴随肾脏质量增加和肾小管退行变性,给予大鼠≥16倍MRHD剂量时,肺中磷脂质沉积症可致死亡。尚不清楚这些现象与人的风险性有何关联。

目前对人类精神病的病理生理学尚不十分了解,对于在治疗伴有幻觉和妄想相关帕金森精神病的作用机制也仅仅是一种猜测,哌吗色林是5-HT_2A反相激动药,其临床作用机制至少是部分通过5-HT_2A反相激动药和拮抗药活性组合的介导作用,而5-HT_2C受体的效应较低。

体外实验,哌吗色林作为5-HT_2A受体反相激动药和拮抗药对受体有较高的结合亲和力,K_i=0.087 nmol·L^-1,而对5-HT_2C受体的结合亲和力较低,K_i=0.44 nmol·L^-1,对σ1受体的结合亲和力很低,K_i=120 nmol·L^-1,对5-HT_2B、多巴胺能(包括D₂)、毒蕈碱能、组胺碱能或肾上腺素能的受体,以及钙通道,几乎没有明显的亲和力,K_i >300 nmol·L^-1。

2.2.1 心脏电生理学 一项纳入252例健康受试者进行随机、安慰药和阳性药对照的双盲、多剂量、全程QTc的平行实验研究,评价哌吗色林对QTc间期的影响。在稳态时QTc数据集中趋势分析显示,在服用2倍治疗剂量时,从基线最大变化均数,双侧的上限为13.5 ms,90%置信限(CL)=16.6 ms。药动学和药效学分析提示在治疗剂量范围内,QTc间期的延长与药物浓度有关。为期6周与安慰药对照有效性研究,患者接受哌吗色林 34 mg,qd。观察到QTc间期增加均数为5~8 ms。此数据与健康受试者一项全程QT研究观察到的一致。接受哌吗色林34 mg的受试者,观察到少量的QTc,F值≥500 ms,从基线的变化值≥60 ms;虽然哌吗色林治疗组和安慰药组发生率相似,包括伴随有幻觉和妄想PDP患者的实验研究,尖端扭转性室性心动过速或其他伴随延迟性心室复极不良反应的发生率与安慰药比较差异无统计学意义。

单次口服哌吗色林17~255 mg(为推荐剂量0.5~7.5倍),其药动学与剂量呈正相关。研究人群和健康受试者两者的药动学相似。哌吗色林及其活性代谢物,N-去甲基代谢物(AC-279),血浆消除半衰期(t_1/2)均数分别约为57.0和200.0 h。

2.3.1 吸收 哌吗色林达到药物浓度峰值时间(t_max)的中位数为6.0 h(范围4.0~24.0 h),不受剂量影响,口服片剂与溶液的生物利用度基本相似。体内循环中生成的活性代谢物AC-279,t_max中位数为6.0 h,进食高脂餐对血中药物浓度峰值(C_max)和AUC没有明显影响,仅使C_max减少约9%,AUC增加约8%。

2.3.2 分布 哌吗色林在人血浆中与蛋白质有很高的结合率,接近95%。蛋白结合率与剂量和服药的延续时间无关,服药开始第1~13天,没有明显变化。单次服哌吗色林34 mg后,表观分布容积(2 173±307) L。

2.3.3 消除 哌吗色林主要被CYP3A4和CYP3A5代谢,CYP2J2,CYP2D6和各种其他CYP酶和黄素单氧化酶(FMO)的代谢程度较低。CYP3A4是形成活性代谢物AC-279起主要作用的酶。根据体外研究数据,表明哌吗色林对CYP抑制作用和CYP3A4诱导作用不具有临床显著意义,也不是主要人肝脏和小肠CYP酶的可逆性抑制药。包括涉及药物代谢的CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶等。转运蛋白对哌吗色林的分布不起主要作用。AC-279不是人肝脏和肠道主要CYP酶,包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶和涉及药物代谢的任何一种酶的可逆或不可逆代谢依赖性抑制药。

2.3.4 排泄 口服¹⁴C-哌吗色林34 mg,10 d后,从尿中消除约0.55%原形药,粪中消除约1.53%。尿中回收原形药及其活性代谢物AC-279低于1%给药剂量。

Nuplazid^®共进行8项临床实验,纳入PDP患者1 659例,其中Ⅱ期临床4项,纳入539例。Ⅲ期临床4项纳入1 120例^[1-7]。

3.1.1 参与临床试验的病例入选标准 ①临床诊断为帕金森病至少1年;②在筛选病例前4周,出现视觉和(或)听觉幻觉及妄想;③在确诊为帕金森病后进展为精神病症状;④患者在临床试验前1个月及试验的第1天(基线)和其后的持续临床试验期间,都需服用稳定剂量的抗帕森病药物;⑤患者在临床试验前接受丘脑下核深部脑刺激立体定位术至少6个月,于试验前至少1个月及试验第1天(基线)和其后的持续临床试验期间,刺激的装置必需保持稳定;⑥患者自愿参与临床试验,并能签署同意书;⑦护理者自愿,并能够陪同对患者进行所有随访;⑧患者和护理者都能与负责临床试验的医务工作者进行充分沟通,以达到初步评估的目的。

3.1.2 参与临床实验的排除标准 ①患者之前有明显的精神病史,或诊断为帕金森精神病,但患有精神分裂症或双相情感障碍患者除外;②患者之前为治疗帕金森病接受过脑定向消融手术,如苍白球切开术(pallidotomy)和丘脑切开术(thalamotomy);③患者近期确诊有严重的或不稳定的心血管、呼吸道、肾脏、胃肠道、血液或其他内科疾病;④患者在最近6个月发生过心肌梗死;⑤患者在筛选期间,治疗过程或随访期间计划进行任何外科手术者。为确保所有参与临床研究的标准得到满足,在筛选期间将对患者进行一些评估,包括精神病的严重程度,有否谵妄和痴呆症状,心血管病的状况和妊娠史。如果患者被确定基线健康和精神状况不符合所有的协议指定的标准,可能被排除进入临床试验。

3.1.3 Nuplazid^®疗效的主要观察指标 根据帕金森病阳性症状评估9项量表(assessment of positive symptoms 9-item sum score for Parkinson's disease ,SAPS-PD)评分计算总分和帕金森病幻觉和妄想阳性症状量表(scale for the assessment of positive symptoms - hallucinations and delusions,SAPS-H+D)评分及对最初的治疗意向治疗(ITT)而进行分析,分别于第1,8,15,29 和 42天,对患者的幻觉和妄想症状严重性的降低和(或)发作频率的减少进行评分,汇总治疗第1~42天的得分,总得分可能为1~100分,用最小二乘法(least-squares,LS)计算哌吗色林组和安慰药组的均数变化与标准误差(SE),以及两组之间的均差,结果为负数,表明症状改善。对于缺失数据用最后观察结转法(last observation carried forward,LOCF)进行估算。

3.1.4 Nuplazid^®药疗效的次要观察指标 对运动症状的改善,分别于第1,8,15,29 和 42天,根据统一帕金森病评定量表(unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS)第二部分日常生活活动(activities of daily living)和第三部分运动系统检查进行评分,合并测量第1~42天评分的数值,总分为1~160分,负数表明运动症状的改善。

为多中心、随机、双盲、安慰药对照Ⅱ期临床试验,纳入患者78例,经过4周筛选试验及4周随访期对基线进行评价,排除18例不符合进入临床实验的病例。其余60例患者按计算机生成的随机码,以1:1分为哌吗色林组(n=29)和安慰药组(n=31),哌吗色林组在4周治疗期的第1天,服Nuplazid^®20 mg,其后的第8和第15天,根据患者的临床反应,可将剂量增加至40或80 mg。哌吗色林组和安慰药组各有28例,完成28 d治疗。哌吗色林组服药剂量均数及标准偏差(SD)为(44.8±16) mg,安慰药组为(52.9 ±12) mg。停药后第57天进行随访。可供评价的病例数为52例,其中,哌吗色林组(n=24),安慰药组(n=28),按幻觉的全球评级量表评分,哌吗色林组基线的均值与SD为(3.5±0.12)分,第28天为(2.4±1.79)分;安慰药组为(3.2±1.32)分,第28天为(2.9±1.66)分,哌吗色林组与安慰药组的差别用LS计算的均差为-1.00分,95%可信区间(CI)为(-1.83,-0.16),P=0.02;按帕金森病幻想阳性症状量表(SAPS-H)评分,哌吗色林组的基线均值与SD为(10.8±4.09)分,第28天为(7.6±6.70)分,安慰药组为(11.6±6.59)分,第28天为(10.5±9.19)分,用LS计算均差为-2.8分,95% CI为(-6.8,1.2),P=0.16;按全球妄想评级量表评分,哌吗色林组的基线与SD为(1.9±1.72)分,第28天为(1.2±1.49)分,安慰药组为(2.1±1.83)分,第28天为(2.2±1.75)分,LS计算均差为-1.00,95% CI为(-1.89,-0.11),P=0.03;按SAPS+D评分,哌吗色林组的基线均值与SD为(5.9±5.85)分,第28天为(3.5±5.66)分,安慰药组为(6.3±6.84)分,第28天为(6.3±6.21)分,LS计算均差为-2.3分,95%CI为(-4.7,0.1),P=0.06;按SAPS-H+D总评分,哌吗色林组的基线与SD为(5.4±1.76)分,第28天为(3.5±2.84)分,安慰药组为(5.3±2.54)分,第28天为(5.1±3.06)分,LS计算均差为-1.89分,95%CI为(-3.39,-0.39),P=0.02;按包括幻想与妄想的帕金森病精神病阳性症状量表(SAPS total domain score)总评分,哌吗色林组的基线均值与SD为(16.7±7.45)分,第28天为(11.0 ±11.09)分,安慰药组为(17.9±11.79)分,第28天为(16.8±14.35)分,LS计算均差为-4.6分,95%CI为(-10.0,0.7),P=0.09。对运动症状的改善,按照统一帕金森病评定量表(UPDRS)第二部分日常生活活动(UPDRS-Ⅱ)和第三部分运动系统UPDRS-Ⅲ检查进行评分,哌吗色林组和安慰药组对运动症状的改善仅有微小的非显著的改善:UPDRS-Ⅱ的最小二乘方法均值(least-squares mean,LSM),哌吗色林组为-1.68分,95%CI为(-3.38,0.02),安慰药组为-1.42分,95% CI为(-3.05,0.20),两者之差为-0.26分,95% CI为(-2.68,2.17),P=0.83;UPDRS-Ⅲ,哌吗色林组的LSM为-0.99,95%CI为(-3.72,1.74),安慰药组为-2.64,95%CI为(-5.29,0.01),两者之差为1.65分,95%CI为(-2.25,5.55),P=0.40;UPDRS-Ⅱ+Ⅲ总评分,哌吗色林组的LSM为-3.05,95%CI为(-6.56,0.46),安慰药组为-3.86,95%CI为(-7.20,0.53),两者之差为-0.81,95% CI为(-4.18,5.80),P=0.74^[1,3-4]。

临床试验编号为NCT01174004,纳入PDP患者199例,进行为期6周的随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验。按1:1随机分为安慰药组(n=94)和哌吗色林组(n=105),服用Nuplazid^®60 mg,qd。在研究过程中停用抗精神病药物治疗,但控制抗帕金森的药物或脑深部电刺激可继续使用。治疗期间,参与临床研究的病例在基线SAPS评价之前停止治疗或因不良反应、撤销临床实验知情同意书及其他原因等未能完成临床实验,安慰药组有4例,哌吗色林组有10例,可供评价的病例总数为185例,其中,哌吗色林组(n=95),安慰药组(n=90)。主要疗效观察指标:于第47天进行SAPS-PD评分,从基线用LS计算的均数变化与SE,哌吗色林组为(-5.79±0.66)分,安慰药组为(-2.73±0.67)分,两组的差别为(-3.06±0.94)分,95%CI为(-4.91,-1.20),差异有统计学意义(P<0.01),效应值Cohen’s d=0.50,属中等程度;按SAPS-H评分,从基线用LS计算均数变化与SE,哌吗色林组为(-4.18±0.49)分,安慰药组为(-2.10±0.49)分,两组差别为(-2.08±0.70)分,95%CI为(-3.46,-0.71),差异有统计学意义(P<0.01),效应值d=0.45,属中等程度;按SAPS+D评分,从基线按LS计算均数变化与SE,哌吗色林组为(-2.28±0.38)分,安慰药组为(-1.12±0.38)分,两组差别为(-1.16±0.54)分,95%CI为(-2.22,-0.10),差异有统计学意义(P<0.05),效应值d=0.33,属中等程度。次要疗效观察指标:按UPDRS-Ⅱ和UPDRS-Ⅲ进行评分,哌吗色林组和安慰药组对运动症状的改善仅有微小的非显著的改善,UPDRSⅡ+Ⅲ项合并评分,哌吗色林组为-1.69分,安慰药组-1.40分,95%CI为(-2.14,2.72);UPDRS Ⅱ评分,哌吗色林组与安慰药组评分分别为-0.88分和-0.52,95%CI为(-0.66,1.24);UPDRS Ⅲ评分,分别为-0.86和-0.80,95%CI为(-2.22,0.60)^[1-3,5]。

分别对1项Ⅱ期临床和1项Ⅲ期的开放标签临床研究进行长期安全性和持续有效性评价,Ⅱ期临床纳入39例,Ⅲ期临床纳入459例,对PDP患者进行为期6周的随机对照治疗试验,并增加评价陪护者的负担和睡眠指标,Ⅱ期临床,每天1次。直至获得治疗效益为止,并用临床整体印象严重度(clinical global impression severity,CGI-S)进行评价;Ⅲ期于第4周用SAPS、CGI-S和临床整体印象改善(clinical global impression improvement,CGI-I)进行评分,并在每次随访时评价陪护者的负担。两项临床试验,PDP患者总例数为498例,治疗时间均数接近15个月,最长超过8年,Ⅱ期临床,CGI-S评分≥24周始终获得改善,至72周>50%病例保持症状改善,第96周仍有34%病例症状改善。Ⅲ期临床,患者口服Nuplazid^®40 mg,第4周SAPS-PD评分结果表明比患者此前接受安慰药和较低剂量的疗效更佳,而以往服用40 mg,疗效可维持2年,CGI-I评分均值为-2.5~2.7(为最低限度的显著改善),而CGI-S的最小均值的波动为±0.2。随访时询问,陪护者的负担(caregiver burden scores,CBS) ,随时间的推移有稳定的改善。此外,为期6周的两项关键性的开放标签临床实验,支持Nuplazid^®对PDP患者的抗精神病疗效和减轻陪护者的负担有持久性的作用,对PDP患者的安全性和耐受性长期受益,适用于长期服用^[6]。

对2项与安慰药对照Ⅲ期临床试验数据的安全性和有效性进行整体分析,共纳入PDP患者268例,其中,安慰药组(n=133),哌吗色林组(n=135)给予Nuplazid^®40 mg,po,qd,盲性治疗,为期6周,集中汇总2项试验的有效性数据,给予更精确估算治疗的总有效率,少数终点测定的有效性及跨亚组有效率的变化。按SAPS-PD评分量表显示哌吗色林组为6.21分,基线分析用混合模型重复测量(mixed-effects model repeated measures ,MMRM)估算临床实验中纵向缺失数据的模拟比较研究。哌吗色林组与安慰药组比较,治疗效果评分差为2.87分,差异有统计学意义(P<0.01)。临床上所有重要的测量指标,如SAPS重要数据的量度和敏感性分析,CGI-S,CGI-I和CGI-I应答率分析,与安慰药组比较,均差异有统计学意义。帕金森病自主神经症状量表(scale for outcomes in PD for autonomic symptoms,SCOPA-AUT)对夜间睡眠和白天清醒的评分及陪护负担的评分,无论年龄、性别、种族或简易智力状态检查量表(minimum mental state examination,MMSE)等各亚族的评分都比安慰药组有明显的改善;对运动症状UPDRS Ⅱ+Ⅲ恶化的评分和不良反应的临床症状都与安慰药组几乎完全相似。对此项安慰药对照Ⅲ期临床实验数据汇总分析,表明Nuplazid^®对PDP患者似乎有较好的有效性、安全性和耐受性^[7]。

Nuplazid^®是薄膜包衣速释片,每片含酒石酸哌吗色林20 mg,有效成分哌吗色林17 mg^[1-3]。

每日口服Nuplazid^®2片,其有效成分哌吗色林为34 mg,是否与食物同服均可。若与酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等强CYP3A4抑制药同服,剂量应减半,只服1片;与利福平、卡马西平和苯妥英钠等强CYP3A4诱导药同服,可能减少哌吗色林的药物接触量,使疗效降低,需要增加服用Nuplazid^®剂量^[1-3]。

一项17例老年患者痴呆相关精神病服用非典型抗精神病药物与安慰药对照的实验研究,历时10周的对比实验期,分析数据表明,与安慰药比较,哌吗色林组患者死亡的风险比安慰药组增加1.6~1.7倍;哌吗色林组患者病死率约为4.5%,安慰药组约为2.6%。死亡原因多数是心血管疾病,如心力衰竭、猝死或感染,如肺炎等。Nuplazid^®没有被批准用于治疗患有痴呆症的幻觉和妄想帕金森精神病患者^[1-3]。

Nuplazid^®对QTc间期的延长与药物浓度有关,在治疗期间,应避免同时服用已知能延长QTc间期的药物或可能延长QTc间期的其他药物,如Ⅰa类抗心律失常药,硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)、盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)和磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate),或Ⅲ类抗心律失常药,盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)和盐酸索他洛尔(sotalol hydrochloride)等,某些抗精神病药,如甲磺酸齐拉西酮(ziprasidone mesylate),盐酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)和盐酸硫利哒嗪(thioridazine hydrochloride)等;某些抗菌药物,如加替沙星(gatifloxacin)和盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride)等。有心律失常病史的患者,处于增加尖端扭转型室性心动过速和(或)猝死风险的高危患者,包括症状性心动过缓或低镁血症及先天性QT间期延长者应避免服用Nuplazid^®治疗。

没有妊娠妇女服用Nuplazid^®的研究数据,因可能存在婴儿先天性畸形或流产的风险,不允许直接进行安全性评估。动物生殖实验表明,在孕大鼠或孕兔的器官形成期,分别喂饲哌吗色林10~12倍MRHD时,未出现发育不良的影响;孕大鼠在器官形成期喂饲哌吗色林0.9,8.5和51 mg·kg·d^-1,无致畸胎作用,按AUC估算中间和高剂量,分别为MRHD的0.2~10倍。给予最高剂量时,母体出现体质量和食物耗量减少的毒性反应。在孕大鼠的妊娠和哺乳期,分别喂饲哌吗色林8.5,26和51 mg·kg·d^-1,其AUC相当于MRHD的0.14~14倍,对母体有毒性反应,包括死亡率增加;大鼠出现脱水,身体弓姿和大鼠啰音,体质量和(或)食物耗量减少的临床体征;剂量≥26 mg·kg·d^-1,其AUC相当于2倍MRHD,使幼仔生存率降低,每窝产仔数减少和幼仔体质量和食物耗量降低。按AUC估算,至14倍MHRD时,哌吗色林对第一代幼畜的性成熟,学习和记忆的神经行为功能或生殖能力无影响。尚不清楚Nuplazid^®对主要出生缺陷和孕妇流产的背景风险估算值。在美国,一般人群主要出生缺陷和在临床上认可妊娠流产的背景风险估算值分别是2%~4%和15%~20%。故妊娠妇女应慎用Nuplazid^®。

目前没有哌吗色林存在于人乳汁或对乳汁生成影响的资料,以及没有对哺乳喂养婴儿影响的实验数据。是否给婴幼儿哺乳喂养,对其发育和健康获益与母亲临床治疗的需求应全面权衡,综合考虑Nuplazid^®及母亲所患疾病任何潜在的不良影响。

尚未在儿童患者确定Nuplazid^®的安全性和有效性,暂不推荐服用。

老年患者无需调整剂量。帕金森病主要在≥55岁群体中发生。一项为期6周安慰药对照的临床研究,纳入614病例,患者平均年龄为71岁,65~75岁占49%,>75岁为31%。合并患者群,进行MMSE评估,得21~24分为27%,≥25分为73%,两组间的安全性和有效性差异无统计学意义。

轻至中度肾损伤患者,肌酐清除率(CrCL) ≥30 mL·min^-1,无需调整剂量,严重肾损伤患者,CrCL <30 mL·min^-1,尚未对此人群进行评价,不推荐服用Nuplazid^®。

尚未对肝损伤患者进行评价,不推荐服用Nuplazid^®。

尚未系统研究Nuplazid^®对人体潜在的滥用、耐受性和身体依赖性。短期的安慰药对照和长期的开放标签临床实验都没有启示会增加寻求药物的行为,有限的临床实验也不能预测任何一种中枢精神系统活性药物一旦上市将会被误用、转用或被滥用。

此项试验是探索Nuplazid^®的服药剂量及其安全性和有效性,纳入临床研究的病例仅60例,完成28 d治疗56例,可供评价的患者为52例,对所出现不良反应未进行统计学评价。试验过程中,在筛选病例时,没有受试者出现晕厥发作反应,严重不良反应4例,研究者认为与药物无关。哌吗色林组最常见的不良反应发生率为10.3%(3/29),分别为嗜睡、水肿和血尿素氮升高各1例,另有1例出现交接区心律失常(junctional rhythm),经检查不是服药引起。哌吗色林组有1例出现严重幻觉而终止临床试验,安慰药组有5例。安慰药组出现跌倒、低血压和眩晕各1例^[1-3,5]。

为期6周的治疗,哌吗色林组有10例因不良反应而中断治疗,安慰药组2例。哌吗色林组有6例患者因精神病发作需要减少服药剂量。发生率≥5%严重不良反应,哌吗色林组为10.6%(11/104),安慰药组为4.8%(4/84);哌吗色林组和安慰药组不良反应临床表现为恶心,分别为5.8%(6/104)和7.1%(6/84);外周水肿为6.7%(7/104)和3.6%(3/84);泌尿道感染13.5%(14/104)和13.1%(11/84);跌倒10.6%(11/104)和9.5%(8/84);意识模糊5.8%(6/104)和3.6%(3/84);头痛1.0%(1/104)和6.0%(5/84);听觉与视觉幻觉6.7%(7/104)和4.8%(4/84) ^[1-4]。