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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 张程亮
, ZHANG Chengliang
肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤,是我国第一位癌症死因。肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌。NSCLC又分为鳞癌、腺癌、大细胞癌等。非鳞NSCLC约占所有肺癌的50％。肺癌发病率和病死率均随年龄增长而上升,到75岁左右达到高峰[1]。肾功能不全是严重威胁人类健康的全球性疾病,而老年人是肾功能不全最大的患者群体[2]。美国国立综合癌症网络2016年《NSCLC指南》第3版对于功能状态（performance status,PS）为2分者,培美曲塞单药被推荐用于晚期非鳞NSCLC的维持治疗。培美曲塞主要以原型经过肾脏排泄,肾功能不全患者将可能增加该药的剂量限制性毒性,从而给患者带来较大的医疗风险和负担[3]。因此,非鳞NSCLC并发肾功能不全患者接受培美曲塞化学治疗（简称：化疗）时,如何针对其存在的安全性风险,提供药学监护服务,是肿瘤专科临床药师工作的重点。笔者通过对1例非鳞NSCLC患者并发肾功能不全患者接受培美曲塞化疗的药学监护,探讨临床药师如何从优化治疗方案及用药教育等方面入手为患者提供药学服务。
患者,女,73岁。身高150 cm,体质量42 kg,体表面积1.33 m2。患者于2015年4月开始无明显诱因出现胸闷,伴活动后气促等不适。经正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computed tomography,PET-CT）、颈部淋巴结活检病理、组织标本基因检测等确诊为：左肺腺癌Ⅳ期（肺内、骨、皮下、胸膜转移）,表皮生长因子受体突变阴性、间变性淋巴瘤激酶基因重排野生型。患者既往无高血压、冠心病、糖尿病、肺结核病史,未诉慢性肾脏疾病史,无药物食物过敏史,无烟酒嗜好。入院体检：生命体征平稳,PS评分为2分,无明显阳性体征。整个病程中,患者一般情况良好,胸闷有所好转,未出现发热、呼吸困难、咳嗽、咯痰等不适。
患者于2015年4月30日行培美曲塞联合卡铂化疗1周期（培美曲塞0.7 g,第1天,卡铂450 mg,第1天,21 d一周期）。化疗后出现Ⅳ度血小板计数减少（16×109·L-1）,白细胞计数和血红蛋白均正常。予皮下注射血小板生成素、白细胞介素11及输注血小板治疗后血常规恢复正常。2015年5月24日开始改行培美曲塞单药化疗6周期（0.7 g,第1天,21 d一周期）,化疗间期出现Ⅱ度白细胞计数减少、Ⅰ度贫血,Ⅰ度胃肠道反应,均经粒细胞集落刺激因子等支持治疗后恢复正常。每次化疗前常规预防性止吐。整个化疗期间不间断服用多维元素片（每片含叶酸400 μg,每次1片,qd）、维生素B12（1 000 μg,每3周期化疗前肌内注射1次）、地塞米松片（4 mg,bid,化疗期间口服3 d）、唑来膦酸（4 mg,每个月静脉滴注一次）抗骨质破坏。
2015年9月21日入院后行相关辅助检查如下。白细胞计数：14.8×109·L-1,中性粒细胞计数11.7×109·L-1,血红蛋白91.0 g·L-1,血小板计数258×109·L-1。尿素氮5.47 mmol·L-1,血清肌酐82 μmol·L-1,肝功能、电解质未见异常。腹部实质脏器彩超示：双肾体积缩小,实质回声增强,血流灌注减少（符合慢性肾病声像图改变）,左肾实质性病灶（错构瘤可能）。胸部电子计算机断层扫描（computed tomography,CT）示：左肺下叶结节,考虑为肿瘤性病变,伴少许节段不张,与前片（2015年8月10日）相比,略有缩小;双肺小叶间隔增厚,淋巴管转移可能,较前片范围稍缩小;双上肺小结节,与前片相仿;左侧少量胸腔积液,较前片减少;心包少许积液。
患者于2015年9月22日予唑来膦酸4 mg静脉给药,并临时予双氯芬酸钠75 mg,po,于2015年9月23日开始口服药用炭片,2015年9月25日行99M锝喷替酸（99MTc-DPTA）,单光子发射计算机断层成像术双肾动态显像示：肾小球滤过率左肾13.37 mL·min-1,右肾18.94 mL·min-1,双肾血液灌注减低,摄取功能受损,排泄通畅。于2015年9月27日行培美曲塞0.6 g化疗。化疗后患者出现Ⅰ度胃肠道反应。患者于2015年9月28日无明显不适出院。
患者于化疗前（2015年4月27日）行PET-CT、化疗后行4次胸部CT检查。2015年9月23日 CT与前片（2015年8月10日）相比肺部肿瘤病灶仅略有缩小,但对比化疗前PET-CT,明显缩小。癌胚抗原由化疗前（2015年4月25日）的85.8 μg·mL-1降至化疗后（2015年9月21日）的4.9 μg·mL-1。综合判断,化疗疗效评价为部分缓解。
患者在院外均未出现发热、咳嗽、咯痰、气促、呼吸困难、皮肤瘙痒、呕吐、腹泻、厌油腻等不适。患者每次化疗前常规检测血常规,肝、肾功能,电解质等,化疗后1周复查血常规。此次入院化疗前（2015年9月22日）血常规示白细胞计数和中性粒细胞计数均明显高于正常,问诊患者得知患者于2015年9月19日在当地医院行血常规检查示白细胞计数：4.0×109·L-1,中性粒细胞计数1.0×109·L-1,并行粒细胞集落刺激因子250 μg,皮下注射,qd,连用3 d,故考虑为升白细胞治疗后的正常情况。肝功能、电解质等均未见明显异常。患者在整个化疗过程中血清肌酐和肌酐清除率（creatinine clearance,Ccr）见
2.3.1 生理和病理因素
老年患者的肾血流量、肾小球滤过率和肾小管功能随着年龄增加而降低[2]。早期肾功能下降时血清肌酐可能相对正常,但肾小球滤过率或Ccr有下降趋势。该患者为73岁女性,首次化疗前（2015年4月25日）,尿素氮6.34 mmol·L-1,血清肌酐64 μmol·L-1。经Cockcroft-Gault公式计算,Ccr为45.9 mL·min-1,明显低于正常。2015年9月23日腹部实质脏器彩超示双肾血流灌注减少和左肾实质性病灶（错构瘤可能）。追溯患者既往腹部实质脏器彩超检查,2015年4月20日、2015年6月15日和2015年8月10日均未见双肾血液灌注减少,仅提示左肾实质性病变（错构瘤可能）。
2.3.2 药物因素
导致患者肾功能不全的药物因素可能有化疗药物培美曲塞和卡铂、唑来膦酸以及双氯芬酸钠。患者首次化疗时,未使用肾毒性相对较大的顺铂和奈达铂,而是使用肾毒性相对较小的卡铂联合培美曲塞方案化疗。化疗1周期后即出现Ⅳ度血小板减少。考虑卡铂致血小板减少的可能性大,改行培美曲塞单药化疗,后未再出现血小板减少的情况。根据卡铂给药剂量常用的Calvert公式核算该患者的卡铂给药剂量为曲线下面积（area under area,AUC）为6.3,明显高于推荐老年人用药剂量的AUC为5[3]。根据体表面积核算该患者培美曲塞用药剂量为530 mg·（m2）-1,相对标准剂量500 mg·（m2）-1,超过了6％。因此,卡铂和培美曲塞剂量偏大可能是导致肾功能不全的原因之一。
唑来膦酸除常致骨痛、发热、疲乏等不良反应外,由于其主要通过肾脏以原形排泄,也可致肾功能不全,特别是对本身有肾功能不全基础疾病的患者。对于肾功能不全者,应根据Ccr调整用药剂量。注射用唑来膦酸药品说明书（ZOMETA®,美国食品药品管理局修订日期2014年4月）推荐Ccr于40~49 mL·min-1时给药剂量为3.3 mg,Ccr于30~39 mL·min-1时给药剂量为3.0 mg。该患者整个治疗过程中唑来膦酸用量未按Ccr调整,其剂量偏大可能也是导致肾功能不全的原因。
一项联合使用非甾体抗炎药和培美曲塞的回顾性研究中提示培美曲塞联合非甾体类抗炎药时,容易导致肾功能不全,但是该文未提及具体的非甾体类抗炎药品种[4]。KONO等[5]回顾性分析了Ccr<45 mL·min-1的患者使用培美曲塞的临床特点,其中13例患者（34％）发生Ⅲ度中性粒细胞减少、血小板减少或恶心。多logistic回顾分析提示Ccr< 30 mL·min-1和联合使用非甾体抗炎药是不良事件的显著风险因素,此时应禁止使用培美曲塞。根据培美曲塞药品说明书（ALIMTA®,美国食品药品管理局修订日期：2009年8月）,当按照Cockcroft-Gault公式计算Ccr或99MTc-DPTA血清清除方法计算Ccr<45 mL·min-1时不应给予本品治疗,当Ccr≥45 mL·min-1时,才能开始本品治疗。对于有轻到中度肾功能不全（Ccr在45~79 mL·min-1之间）的患者,培美曲塞与布洛芬同时使用需谨慎。在应用培美曲塞化疗前5 d和化疗后2 d之间,不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。虽然目前尚无确切证据证明联合使用双氯芬酸钠缓片可增加培美曲塞的毒副反应,但亦不能忽视本病例联合使用双氯芬酸钠而导致肾功能不全的风险。
根据患者化疗疗效和毒副反应评价和肾功能不全原因分析,以及根据Cockcroft-Gault公式、患者年龄、性别、体质量,计算出患者此次Ccr为35.8 mL·min-1。临床药师于2015年9月22日向医生提出用药建议如下：①在Ccr于30~45 mL·min-1时暂停培美曲塞化疗,待患者Ccr升至45 mL·min-1以上,继续给予标准剂量的培美曲塞;②唑来膦酸用药剂量应根据Ccr调整;③培美曲塞化疗期间暂停双氯芬酸钠缓释片,改用曲马多片止痛;④推荐使用前列地尔护肾治疗。
临床药师建议被医生慎重考虑并部分采纳,具体如下：①综合判断患者情况,考虑减量、暂停或终止使用培美曲塞;②化疗期间暂停双氯芬酸钠缓释片止痛;③根据Ccr值调整唑来膦酸用药剂量;④使用前列地尔护肾治疗。
化疗期间注意保持卫生、加强营养、多饮水,避免受凉、食辛辣刺激食物。注意自行监测尿量,如果出现尿量明显减少、尿液颜色变红或明显变黄等情况,及时向医生反馈。嘱患者坚持每日早餐后服用一粒多维元素片以减少化疗毒副反应。化疗后10 d行血常规检查,如果出现白细胞计数、中性粒细胞减少等情况,向主管医生反馈并及时予以升白细胞治疗。院外期间,如出现发热、咳嗽、咯血、胸闷等不适,及时与主管医生联系。
患者分别于2015年10月21日、2015年11月16日和2015年12月21日返院复诊,其中血清肌酐分别为92,123和147 μmol·L-1,经Cockcroft-Gault公式计算出Ccr分别为31.9,23.9和20.0 mL·min-1。主管医师与患方充分沟通其化疗风险,患方经慎重考虑后继续接受培美曲塞0.6 g化疗3次。期间血常规示Ⅱ度中性粒细胞减少,予升白细胞治疗后血常规均恢复正常。整个病程,患者未出现其他严重不良反应,未出现发热、咯血、胸闷等不适,小便量正常。整个病程疗效评价为部分缓解。
针对本患者,临床药师提出的主要建议被医生采纳并执行。临床药师仅凭药品说明书建议医生当患者Ccr在30~45 mL·min-1时暂停使用培美曲塞,未考虑到该患者既往化疗的良好耐受情况。目前部分证据支持了本病例中继续减量使用培美曲塞。一项培美曲塞的群体药动学研究推荐应根据Ccr计算培美曲塞用药剂量,而不是根据当前常用的体表面积[6]。CHEN等[7]回顾性分析124例使用培美曲塞维持治疗非鳞NSCLC,发现当Ccr<60 mL·min-1时,Ccr每降低10 mL·min-1,疾病进展风险降低9.8％,死亡风险降低9.2％,但是Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞减少风险上升50.9％,贫血风险上升42.2％。FUNAGUCHI等[8]回顾性分析了17例肾功能不全患者使用培美曲塞单药化疗,发现Ccr< 45 mL·min-1和≥ 45 mL·min-1两组患者,Ⅲ度中性粒细胞减少比率分别为30％和6％,均未见治疗相关性死亡,大多数毒性是轻度和可耐受的,并且两组疗效评价相当。本病例随访资料证明,采取降低培美曲塞剂量继续化疗的处理方法患者耐受性良好。虽然患者未出现严重的Ⅲ度及以上骨髓抑制等剂量限制性毒性,但是Ccr继续下降直至20 mL·min-1,因此笔者认为Ccr的下降提示化疗风险显著增加,提示有可能是既往化疗及上述相关用药导致的肾功能不全。鉴于本病例的实际情况,修正建议培美曲塞在低于30 mL·min-1时避免使用。
综上所述,对于肺癌并发肾功能不全接受培美曲塞化疗的患者,临床药师需要重点关注Ccr,是否联合使用铂类抗肿瘤药、非甾体类抗炎药和唑来膦酸,以及随访患者化疗后不良反应程度以及化疗疗效。当Ccr处于30~45 mL·min-1之间,需要根据患者个体情况,充分权衡利弊,考虑暂停或减量使用培美曲塞。Ccr<30 mL·min-1应避免使用培美曲塞,并应警惕培美曲塞导致的肾功能不全。在应用培美曲塞化疗前5 d至化疗后2 d内,避免使用非甾体抗炎药。根据Ccr考虑减量或暂停使用唑来膦酸。
The authors have declared that no competing interests exist.
