治疗晚期卵巢癌新药——芦卡帕尼(rucaparib)

陈本川编译

湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628580-5110,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R979.1 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2017)05-0590-06

摘要:

Rucaparib由辉瑞制药公司研发,2015年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗卵巢癌突破性疗法资格,美国Clovis肿瘤公司于2011年从辉瑞制药公司获得授权,负责在美国申请上市并取得生产和销售经营权。美国FDA于2016年12月19日加速审批上市,商品名为Rubraca^®。该文对芦卡帕尼的非临床毒理学和临床药理学、临床试验、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 芦卡帕尼 ; 卵巢癌,晚期 ; 临床药理

Abstract:

Rucaparib暂译名为芦卡帕尼,其他译名为芦卡帕利、瑞卡帕布。研究代号AG-14699、PF-01367338和CO-338等。芦卡帕尼的有效成分是游离碱,稳定的药物组分为右旋樟脑磺酸盐;英文化学名为8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one ((1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methanesulfonic acid salt,中文化学名为8-氟-2-{4-[(甲胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮 ((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐。芦卡帕尼是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)抑制药,能阻碍癌细胞在全身扩散的基因突变,适用于经过二线或二线以上抗癌药化疗后发生乳腺癌(breast cancer,BRCA)基因突变的女性晚期卵巢癌患者。该药于2000年由英格兰纽卡斯尔大学最先制备,并获得专利权。美国辉瑞制药公司的子公司——Agouron制药公司取得开发许可,美国Clovis肿瘤公司于2011年从辉瑞制药公司获得授权,负责在美国申请上市并取得生产和销售经营权。芦卡帕尼于2015年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格,并于2016年12月19日加速审批上市,商品名为Rubraca^®,作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌患者。

1 非临床毒理学

1.1 致癌、致突变

按照美国FDA相关规定,抗癌药无需进行致癌性研究,研制公司也未做相关试验研究,笔者尚未查阅到有关资料。芦卡帕尼的Ames试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验均为阳性。其次,依据芦卡帕尼的作用机制,在刺激细胞的有丝分裂中,起到诱发基因断裂的作用,预示其对人体有潜在的遗传毒性^[1-3]。

1.2 对生育力的影响

尚未对芦卡帕尼影响生育力进行研究。在为期3个月重复给药的一般毒理学研究,分别给予大鼠和犬喂饲芦卡帕尼的剂量达到100和20 mg·kg^-1·d^-1,对雄、雌性动物的生殖器官无影响。上述喂饲剂量分别约为人用推荐剂量全身接触药量(AUC_0-24h)的0.3和0.09倍^[1-3]。

2 临床药理学

2.1 作用机制

芦卡帕尼是PARP抑制药,包括PARP-1、PARP-2和PARP-3,对DNA的修复起作用。体外研究显示芦卡帕尼有诱导细胞毒性,可能涉及到抑制PARP酶的活性和增加PARP-DNA复合物的形成,导致DNA损伤和细胞死亡。在BRCA1/2基因有缺陷和其他DNA基因待修复的细胞系中,观察到芦卡帕尼可诱导细胞毒性,小鼠无论是否有BRCA基因缺陷,对人癌症的异种移植模型能使其肿瘤生长降低。

2.2 药效学

2.2.1 体外抑制PARP酶和卵巢癌细胞活性试验芦卡帕尼在体外对PARP-1和PARP-2酶的50%抑制浓度(IC₅₀)分别为0.8和0.5 nmol·L^-1,优于另一个同类药物奥拉帕尼(olaparib),其IC₅₀分别为1.1和0.9 nmol·L^-1。在39株BRCA1/2基因突变或甲基化的卵巢癌细胞系中考察芦卡帕尼对肿瘤的抑制活性,有66.7%(26/39)株癌细胞系的IC₅₀<15 μmmol·L^-1,其抗肿瘤细胞的有丝分裂有剂量相关性,BRCA1/2基因的变异不干扰芦卡帕尼的药效^[4]。

2.2.2 心脏电生理学一项开放性无对照组的试验研究,纳入实体瘤患者56例,连续给予芦卡帕尼40 mg,每天1次(为批准的推荐剂量的0.03倍)至840 mg,每天2次(为推荐剂量的1.4倍),评价药物对QTc间期的影响。与口服芦卡帕尼600 mg,每天2次,按群体药动学达到稳态时血药浓度峰值C_max的95%估算值为3 019 ng·mL^-1比较,QTcF从基线增加的时间14.9 ms,90%CI=(11.1,18.7) ms。

2.3 药动学

芦卡帕尼的所有的药动学参数都是在癌症患者中测定的。剂量范围240~840 mg,每天2次,药动学参数呈线性关系,与剂量正相关,但与服药时间无关。推荐剂量的稳态C_max均值为1 940 ng·mL^-1,AUC_0-12h为16 900 h·ng·mL^-1,变异系数(CV)均为54% 。积蓄量为3.5~6.2倍。单次静脉注射芦卡帕尼12~40 mg终末端中位半衰期(t_1/2)为17 h。

吸收:口服推荐剂量,达到药浓度峰值的中位时间(t_max)为1.9 h,速释片绝对生物利用度的均值为36%(30%~45%)。进食高脂餐时服药,与空腹比较,C_max增加20%,AUC_0-24h增加38%,达到t_max延迟2.5 h。一项多中心、开放性、单一用药治疗对铂类化疗药敏感,复发性晚期卵巢癌的Ⅱ期临床试验研究,纳入192例,每天口服芦卡帕尼600 mg,bid,28 d为一个疗程,至第15天,药动学达到稳态,血药浓度谷值(C_min)的均值为2 026 ng·mL^-1。

分布:单次静脉注射芦卡帕尼12~40 mg,稳态分布容积为113~262 L。体外,在治疗浓度下,药物与人血浆中的蛋白结合率为70%,并优先分布至红细胞,血与血浆的浓度比值为1.83。

消除:单次口服芦卡帕尼600 mg,终末端t_1/2为17~19 h。连续口服芦卡帕尼600 mg,每天2次,表观清除率为15.3~79.2 L·h^-1。单次静脉注射12~40 mg,清除率为13.9~18.4 L·h^-1。

代谢:芦卡帕尼主要被CYP2D6代谢,而被CYP1A2和CYP3A4代谢的程度较低。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

研发公司计划对芦卡帕尼单一用药进行14项Ⅰ~Ⅲ期临床研究,用于治疗晚期卵巢癌,包括卵巢上皮细胞癌和输卵管癌等,并拟扩展至治疗乳腺癌、腹膜癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、转移性去势耐药前列腺癌和BRCA遗传突变或体细胞突变的晚期实体肿瘤等疾病。目前,已完成5项临床研究,其中,1期临床1项纳入85例,Ⅰ/Ⅱ期临床1项纳入160例,Ⅱ期3项纳入577例,累计822病例。尚未完成的临床研究有9项,其中,已撤销1项Ⅱ期临床,预计至2022年4月将最终完成各项临床研究。临床试验一为FDA提供的资料,是一项Ⅱ期临床两部分研究的初步数据,临床试验二是该项临床研究第一部分详尽的研究结果。

3.1.1 临床实验的入选标准 ①组织学确诊患有高度严重性的浆液卵巢癌或2或3度子宫内膜上皮卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌;②之前至少接受过3次化疗方案,而非化疗方案及单一药物的维持治疗不计为化疗方案;③疾病的复发或恶化通过CT扫描确认;④有活检和可测定的疾病;对于隐含有害的BRCA突变的患者,活检是适宜的选项;⑤储存有足够数量的甲醛固定的石蜡包埋(formalin-fixed paraffin-embedded ,FFPE)肿瘤组织,以便供分析使用。

3.1.2 临床实验的排除标准 ①之前有癌症病史,但已进行根治,目前无法证实有癌症的病患,即在首次服用芦卡帕尼前已完成化疗6个月以上或进行骨髓移植超过2年;②之前用过任何PARP抑制药;③有症状和(或)未经治疗的癌细胞已向中枢神经系统转移者;④已置入十二指肠支架和(或)有任何其他胃肠道疾病或存在消化道功能缺陷,研究者认为可能影响药物的吸收者;⑤在开始临床试验前3个月内因肠梗阻住院治疗者。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①研究者根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST v1.1)评估疾病进展或任何原因死亡,并在研究的第1部分,从分子学的基础上前瞻性确定有同源重组(homologous recombination,HR)DNA修复缺陷(DNA repair deficiency ,HRD)特征的亚组,观察时间为每次治疗后(56±4) d,疾病进展收集的数据预期至少约2年;②在研究的第2部分,按RECIST v1.1评价客观有效率(objective response rate, ORR),评价时间为每次治疗后(56±4) d,疾病进展收集的数据预期至少约2年。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①在研究的第1部分,按RECIST v1.1评价ORR,评价时间为每次治疗后(56±4 d,疾病进展收集的数据预期至少约2年;②在研究的第2部分,研究者按RECIST v1.1评估疾病进展或任何原因死亡,并从分子学的基础上前瞻性确定具有HRD特征的亚组,观察时间为每次治疗后(56±4) d,而疾病进展收集的数据预期至少约2年;③按RECIST v1.1和国际妇癌协会癌症抗原血清标记物125(Gynecological Cancer Intergroup Cancer Antigen₁₂₅ , GCIG CA₁₂₅)的评价标准评估ORR,筛查时间为每次治疗后(56±4) d,疾病进展收集的数据预期至少约2年;④按RECIST v1.1评估缓解持续时间(duration of response, DOR),筛查时间为每次治疗后(56±4) d,疾病进展收集的数据预期至少约2年;⑤从签署同意书开始,每天记录不良反应事件发生率,临床实验室检测异常和剂量调整,直至停止治疗后28 d;研究数据的收集预期至少约2年;⑥于首次服药及第1、第2和第3个月测定芦卡帕尼的谷浓度 (C_min);⑦研究的第2部分,记录总生存数,收集的数据预期至少约2年。

3.2 临床试验一

该试验为一项多中心、单一用药无对照组的开放性Ⅱ期临床试验,综合两部分研究结果,纳入106例此前曾接受≥2种以铂类化疗药为基础的治疗,其后出现复发的晚期卵巢癌患者,经检测均带有BRCA突变基因,给予芦卡帕尼600 mg,po,bid, 直至疾病进展或不可接受的毒性。临床试验结果由研究者根据RECIST v1.1和独立的放射学检查(independent radiology review, IRR )进行评估。研究者评价ORR为53.8%,95%CI=(44,64)%,对铂化疗药敏感的患者ORR为65.8%(52/79),95%CI=(54~76)%;对铂化疗药耐药的患者为25.0%(5/20),95%CI=(9,49)%;对铂化疗药无效的难治性患者为0%(0/7),95%CI=(0,41)%。有BRCA1基因突变或BRCA2基因突变患者的ORR相似。IRR评价ORR为42.5%,95%CI=(32,52)%。研究者评价完全缓解率为9.4%,部分缓解率为45.3%,中位DOR为9.2个月,95%CI=(6.6,11.6) 个月;IRR评价DOR为6.7个月,95%CI=(5.5,11.1)个月^[1]。

3.3 临床试验二

该项目为试验代号ARIEL2 的第一部分,临床编号NCT01891344,是一项跨国、多中心、开放性、单一用药治疗对铂类化疗药敏感的复发性晚期卵巢癌的临床试验研究,招募患者256例,经筛查符合临床研究有204例进入临床研究,每天服芦卡帕尼600 mg,po,bid,28 d为一个疗程,直至疾病进展或任何其他原因不能继续服药。这些患者的中位数治疗时间为5.7个月,四分差(interquartile range ,IQR)为2.8~10.1个月。根据肿瘤突变分析,分为3个同源基因重组缺陷试验组,分别为带有害的germline 或somatic基因品系的BRCA突变株(简称BRCA突变组),BRCA野生株带有高杂合性(heterozygosity)基因株(简称高LOH组)和BRCA野生株带有低杂合性基因株(简称低LOH组)。按预定试验计划,剔除约14%带有高或低高杂合性基因株的BRCA野生株病例。最终192例进入临床研究,其中,BRCA突变组(n=40),高LOH组(n=82),低LOH组(n=70)。出现疾病进展或死亡,BRCA突变组24例,高LOH组56例,低LOH组59例。治疗后无疾病进展存活中位时间,BRCA突变组为12.8个月,95%CI=(9.0,14.7)个月, 高LOH组5.7个月,95%CI=(5.3,7.6)个月, 低LOH组5.2个月,95%CI=(3.6,5.5)个月。BRCA突变组与低LOH组比较,治疗后无疾病进展存活中位时间明显延长,风险比(hazard ratio ,HR) 为0.27, 95%CI=(0.16,0.44), P<0.01; 高LOH组与低LOH组比较,HR为0.62,95%CI=(0.42,0.90), P=0.011。按RECIST v1.1和GCIG CA₁₂₅评价标准分别评估3个治疗组的ORR,BRCA突变组分别为80.0%(32/40), 95%CI= (64,91)%和85.0%(34/40), 95%CI=(70,94)%;高LOH组分别为29.3%(24/82), 95%CI=(20,40)%和43.9%(36/82), 95%CI=(33,55)%;低LOH组分别为10.0% (7/70) , 95% CI=(4,20) %和20.0% (14/70) , 95%CI=(11,31)%;BRCA野生株带有未确定杂合性基因株分别为33.3%(4/12), 95% CI=(10,65)%和58.3%(7/12), 95%CI=(28,85)%。按RECIST v1.1评价标准,BRCA突变组的ORR明显高于2组带LOH者(P<0.01)。BRCA1基因突变或BRCA2基因突变患者ORR,两种评价系统得出ORR结果相似;RCA1基因突变分别为79.3% (23/29), 95%CI=(60,92)%和86.2%(25/29), 95%CI=(68,96)%,BRCA2基因突变分别为81.8%(9/11), 95%CI=(48,98)%和81.8%(9/11), 95%CI=(48,98)%。BRCA突变组中位(DOR)最长,为9.2个月,95%CI=(6.4,12.9)个月, 高LOH组为10.8个月, 95%CI=(5.7个月~未达到),两者比较,P=0.013,低LOH组为5.6个月, 95%CI=(4.6,8.5)个月, 高、低LOH组比较,P=0.022,至第12个月已无法检测到杂合性基因株的状态^[5]。

4 适应证

适用于单药治疗曾服用过两种或两种以上化疗药,并携带有害基因突变的BRCA种系和(或)体细胞的晚期卵巢癌患者。

5 剂量和用法

5.1 剂型与规格

薄膜包衣片,有2种规格,每片分别含有效成分芦卡帕尼游离碱200,300 mg,其稳定成分右旋樟脑磺酸盐分别为344 和516 mg。

5.2 推荐剂量

口服600 mg,每天2次,有或无食物同服均可,继续治疗直至疾病进展或不可接受不良反应。若患者漏服一次剂量,可在下次服药时间继续用药。患者出现呕吐反应,剂量不应被取代。

5.3 调整剂量

因严重不良反应可适当调整剂量,首次减量为口服500 mg,每天2次;第2次减量为口服400 mg,每天2次;第3次减量为口服300 mg,每天2次。

6 用药注意事项与警示

6.1 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和(或)急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)

377例卵巢癌患者经芦卡帕尼治疗后,有2例(0.5%)分别于第57天和539天诊断出MDS和AML。此外,一项卵巢癌患者的随机、盲态、安慰药对照考察芦卡帕尼疗效的试验,也报道有2例(<1.0%) 分别于治疗后为第107天和第427天诊断AML,其中1例AML为致命性。这2例患者此前也曾接受铂化疗药和其他损伤DNA的药物治疗^[1-3]。接受芦卡帕尼治疗的患者,在基线和其后每个月都应监测全血细胞计数。患者在此前化疗所致血液学毒性,恢复至≤1级前不能开始服用芦卡帕尼。对于服过有持久血液学毒性的药物及中断芦卡帕尼治疗的患者,应每周监视血细胞计数直至恢复,如果4周后,不能达到≤1级,应将患者转诊给血液学专家进一步调查,包括骨髓分析和血样的细胞遗传学检测。如确证为MDS和(或)AML,需终止芦卡帕尼治疗。

6.2 妊娠妇女

应告知妊娠妇女,芦卡帕尼对胎儿有潜在的风险。孕大鼠在胎鼠器官形成期,喂饲芦卡帕尼50,150,500或1 000 mg·kg^-1·d^-1, 剂量≥50 mg·kg^-1·d^-1时,母体接触药物的AUC约为人用推荐剂量(600 mg,bid )的0.04倍,可致受精卵植入后丢失,早期再吸收达100%^[1,3]。建议有生殖潜能的妇女在开始治疗前应进行妊娠测试,治疗期间及末次服芦卡帕尼后,至少6个月内应采用有效的避孕措施。

6.3 哺乳期

尚无芦卡帕尼在人乳汁中存在或对乳汁产生和哺乳喂养婴儿产生影响的资料。哺乳喂养婴儿可能有潜在的严重不良反应,建议哺乳期妇女在服用芦卡帕尼治疗期间和末次服用后2周内不哺乳喂养。

6.4 儿童用药

尚未在儿童患者确定芦卡帕尼的安全性和有效性,暂不推荐用药。

6.5 老年人用药

一项纳入377例卵巢癌患者的临床试验,其中160例(42.4%)为≥65岁患者,这些患者与较年轻患者比较,未观察到安全性有总体差别,但不除外个别年龄较大的患者有更大的敏感性。其次,参与临床试验带有BRCA突变基因的卵巢癌患者中,年龄≥65岁患者数量较少,仅1.0% (38/377),尚不能评估此人群服用芦卡帕尼的有效性^[1-3]。

6.6 肝损伤患者

轻度肝损伤患者总胆红素≤正常上限(upper limit of normal, ULN),天冬氨酸氨基转移酶 (AST)>ULN或总胆红素为1.0~1.5倍ULN,不必调整起始剂量。中度至严重肝损伤患者,总胆红素水平>1.5倍ULN,因缺乏数据 ,不能对调整起始剂量提供建议。

6.7 肾损伤患者

轻度至中度肾损伤患者,其肌酐清除率估算值(CLcr)为30~89 mL·min^-1,不必调整起始剂量。严重肾损伤患者,其CLcr<30 mL·min^-1,及正在进行肾透析患者因缺乏数据,无推荐起始剂量

7 不良反应

已发表的2项临床试验^[1,5]结果所出现的不良反应数据,包括仅参与1个疗程的意向治疗患者,累计581例,因临床条件和患者病情各异,只能按每项临床试验分别列举相关数据。

7.1 试验一

参与本项临床试验的意向人群为377例晚期卵巢癌患者,因不良反应而减低剂量或中断治疗有62.1%(234/377),主因为贫血27.1%(102/377),疲乏、无力为22.0%(83/377);因不良反应而终止治疗有10.1%(38/377),主因是疲乏、无力2.1%(8/377)。治疗的中位时间为5.5个月(范围0.1~28.0个月)。≥20% 1~4级和3~4级不良反应:胃肠道紊乱如恶心分别为76.9%(290/377)和5.0%(19/377);呕吐分别为45.9%(173/377)和4.0%(15/377);便秘分别为40.1%(151/377)和2.1%(8/377);腹泻分别为34.0%(128/377)和2.1%(8/377)和腹部疼痛分别为32. 1%(121/377)和2.9%(11/377);一般疾病如疲乏、无力分别为76.9%(290/377)和10.9%(41/377);血液和淋巴系统疾病如贫血分别为44.0%(166/377)和24.9%(94/377);血小板减少分别为21.0%(79/377)和5.0%(19/377);神经系统紊乱如味觉障碍分别为39.0%(147/377)和0.3%(1/377);代谢与营养障碍如食欲减退分别为39.0%(147/377)和2.9%(11/377);呼吸道、胸腔和纵隔疾病如呼吸困难分别为21.0%(79/377)和0.5%(2/377)。≤20%不良反应为眩晕17.0% (64/377),中性粒细胞减少15.1% (57/377),皮疹包括皮疹红斑、斑丘疹和皮炎等13.0% (49/377),发热10.9% (41/377),光敏反应10.1% (38/377),瘙痒9.0% (34/377),帕氏手足红斑综合征 (palmarplantar erythrodysaesthesia syndrome) 2.1% (8/377)和发热性中性粒细胞减少1.1% (4/377)。 ≥35%患者实验室检测异常,临床化学参数异常1~4级和3~4级:肌酐水平升高分别为92.0%(347/377)和1.1%(4/377);丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高分别为74.0%(279/377)和13.0%(49/377);AST升高分别为72.9%(275/377)和5.0(19/377);胆固醇增加分别为40.1%(151/377)和2.1% (8/377)。血液学参数异常1~4级和3~4级:血红蛋白降低分别为67.1%(253/377)和23.1% (87/377);淋巴细胞降低分别为45.1%(170/377)和6.9%(26/377);血小板减少分别为39.0%(147/377)和6.1% (23/377);中性粒细胞绝对计数降低分别为35.0%(132/377)和10.1% (38/377)^[1]。

7.2 试验二

参与本项临床试验的意向人群为204例晚期卵巢癌患者,因不良反应需减小剂量占39.2%(80/204),终止治疗为8.8%(18/204)。最常见的不良反应为红细胞减少和贫血,通过输血及减小剂量仍可继续治疗,出现ALT和AST升高是可逆的,无临床症状,无需减小剂量,治疗过程无明显变化。按不良反应1~2级、3级和4级依次列出不良反应:恶心分别为75.5% (154/204),4.4% (9/204)和0%;疲乏或无力分别为69.1% (141/204) ,8.8% (18/204) 和0%;便秘分别为44.6% (91/204),1.5% (3/204)和0%;呕吐分别为41.7% (85/204) ,2.0% (4/204)和0%;味觉障碍分别为42.6% (87/204),0%和0%;ALT升高分别为29.9% (61/204),11.8% (24/204) 和0.5% (1/204) ;食欲下降分别为39.2% (80/204),2.0% (4/204)和0%;贫血及血红蛋白减少分别为14.2% (29/204),21.1% (43/204) 和1.0% (2/204);腹泻分别为29.9% (61/204),3.4% (7/204)和0%;腹痛分别为27.5% (56/204),2.5% (5/204)和0%;呼吸困难分别为22.5% (46/204),0.5% (1/204)和0%;腹胀分别为21.1% (43/204),0%和0%;眩晕分别为18.1% (37/204),0.5% (1/204)和0%;尿道感染分别为16.2% (33/204),2.0% (4/204)和0%;血肌酐升高分别为16.7%(34/204),0%和0%;头疼分别为16.7% (34/204),0%和0%;咳嗽分别为16.2% (33/204) ,0%和0%;背痛分别为14.7% (30/204),1.0% (2/204)和0%;血小板减少分别为12.3% (25/204),2.5% (5/204)和0%;光敏反应分别为13.2% (27/204),0%和0%;中性粒细胞计数减少分别为4.9% (10/204),4.4% (9/204) 和3.4% (7/204);失眠分别为12.3% (25/204),0%和0%;发热分别为11.8% (24/204),0.5% (1/204)和0%;上腹痛分别为10.8% (22/204),0%和0%;外周水肿10.8% (22/204),0%和0%;脱发分别为10.3% (21/204),0%和0%;口炎分别为9.8% (20/204),0.5% (1/204)和0%;上呼吸道感染分别为10.3% (21/204),0%和0%;血液碱性磷酸酶升高分别为7.8% (16/204),1.5% (3/204)和0%;消化不良分别为8.8% (18/204),0.5% (1/204)和0%;肢体疼痛分别为8.3% (17/204),0.5% (1/204)和0%;体质量下降分别为7.8% (16/204),0.5% (1/204)和0%;脱水分别为4.9% (10/204),2.9% (6/204)和0%;肌痛分别为7.4% (15/204),0.5% (1/204)和0%;腹腔积液分别为3.4% (7/204),3.4% (7/204)和0%;血胆固醇升高分别为5.4% (11/204),1.0% (2/204)和0%;低钾血症分别为3.4% (7/204),2.5% (5/204)和0%;白细胞计数减少分别为5.4% (11/204),0.5% (1/204)和0%;小肠梗阻分别为0.5% (1/204),4.9% (10/204)和0%;肾积水分别为3.9% (8/204),1.0% (2/204)和0%;恶性肿瘤进展分别为0%,3.9% (8/204)和0.5% (1/204)。另有5级不良反应3例(1.5%);血胆红素升高分别为3.4% (7/204),0.5% (1/204)和0.5% (1/204);黏膜炎症分别为3.4% (7/204),0.5% (1/204)和0%;低血压分别为2.5% (5/204),1.0% (2/204)和0%;急性肾损伤分别为0.5% (1/204),2.5% (5/204)和0%;支气管炎分别为2.5% (5/204),0.5% (1/204)和0%;γ-谷氨酰转移酶升高0.5% (1/204),2.0% (4/204)和0.5% (1/204);高血糖分别为2.0% (4/204),1.0% (2/204)和0%;低磷酸盐血症分别为0.5% (1/204),2.5% (5/204)和0%;直肠出血分别为2.5% (5/204),0.5% (1/204)和0%;跌倒分别为2.0% (4/204),0.5% (1/204)和0%;低钠血症分别为0.5% (1/204),2.0% (4/204)和0%;脓毒血症分别为0%,0.5% (1/204)和1.0% (2/204) ,另有5级不良反应1例(0.5%);白细胞减少症分别为1.0% (2/204),0.5% (1/204)和0%;昏厥前兆分别为1.0% (2/204),0.5% (1/204)和0%;肺栓塞分别为0.5% (1/204),1.0% (2/204) 和0%;昏厥分别为0%,1.5% (3/204)和0%等。此外,发生1或2级和3级不良反应合计≤2例(1.0%),尚有高胆红素血症、淋巴细胞计数减少、淋巴水肿、心动过速、肺炎、情绪激动、胆管梗阻、白内障、性交困难、积脓症、高镁血症、淋巴管炎、心理状态改变、腹膜炎、肠穿孔、大肠梗阻和先天性长QT综合征等^[5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

研发公司在美国申请的专利均已授权,芦卡帕尼游离碱品种专利US6495541于2020年1月10日期满,相应中国专利CN1342161已授权,专利于同期期满;适应证专利US7351701和US7531530于2024年7月23日期满,另一组适应证专利US8071579和US8143241至2027年8月12日期满;相应的中国专利CN1788000、CN1856313和CN1905864于2024年3月12日—2024年11月30日期满,成盐及晶型专利US8754072、US8859562和US9045487于2031年2月10日—2031年8月4日期满,相应的中国专利CN102884066于2031年2月10日期满。笔者尚未查阅到美国Clovis Oncology Inc或辉瑞制药公司向国家食品药品监督管理局提出申请进口注册证及国内制药企业申请仿制的信息,但有多家制药企业申请十多份制备新工艺和晶型研究的中国专利,均在实审中。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	FDA. Rubraca® [EB/OL].[2016-12-19]. . URL [本文引用:8]
[2]	JENNER Z B,SOOD A K,COLEMAN R.Evaluation of rucaparib and companion diagnostics in the PARP inhibitor landscape for recurrent ovarian cancer therapy[J]. Future Oncol, 2016,12(12):1439-1456 . Abstract Rucaparib camsylate (CO-338; 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one ((1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methanesulfonic acid salt) is a PARP1, 2 and 3 inhibitor. Phase I studies identified a recommended Phase II dose of 600 mg orally twice daily. ARIEL2 Part 1 established a tumor genomic profiling test for homologous recombination loss of heterozygosity quantification using a next-generation sequencing companion diagnostic (CDx). Rucaparib received US FDA Breakthrough Therapy designation for treatment of platinum-sensitive BRCA-mutated advanced ovarian cancer patients who received greater than two lines of platinum-based therapy. Comparable to rucaparib development, other PARP inhibitors, such as olaparib, niraparib, veliparib and talazoparib, are developing CDx tests for targeted therapy. PARP inhibitor clinical trials and CDx assays are discussed in this review, as are potential PARP inhibitor combination therapies and likely resistance mechanisms. DOI:10.2217/fon-2016-0002 PMID:27087632 URL [本文引用:0]
[3]	Clovis Oncology Ltd. Overview[EB/OL]. [2016-10-10]. . URL [本文引用:5]
[4]	IHNEN M,ZU EULENBURG C,KOLAROVA T, et al.Therapeutic potential of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor rucaparib for the treatment of sporadic human ovarian cancer[J]. Mol Cancer Ther,2013,12(6):1-14. Here, we investigate the potential role of the PARP inhibitor rucaparib (CO-338, formerly known as AG014699 and PF-01367338) for the treatment of sporadic ovarian cancer. We studied the growth inhibitory effects of rucaparib in a panel of 39 ovarian cancer cell lines that were each characterized for mutation and methylation status of BRCA1/2, baseline gene expression signatures, copy number variations of selected genes, PTEN status, and sensitivity to platinum-based chemotherapy. To study interactions with chemotherapy, we used multiple drug effect analyses and assessed apoptosis, DNA fragmentation, and yH2AX formation. Concentration-dependent antiproliferative effects of rucaparib were seen in 26 of 39 (67%) cell lines and were not restricted to cell lines with BRCA1/2 mutations. Low expression of other genes involved in homologous repair (e.g., BCCIP, BRCC3, ATM, RAD51L1), amplification of AURKA or EMSY, and response to platinum-based chemotherapy was associated with sensitivity to rucaparib. Drug interactions with rucaparib were synergistic for topotecan, synergistic, or additive for carboplatin, doxorubicin or paclitaxel, and additive for gemcitabine. Synergy was most pronounced when rucaparib was combined with topotecan, which resulted in enhanced apoptosis, DNA fragmentation, and yH2AX formation. Importantly, rucaparib potentiated chemotherapy independent of its activity as a single agent. PARP inhibition may be a useful therapeutic strategy for a wider range of ovarian cancers bearing deficiencies in the homologous recombination pathway other than just BRCA1/ 2 mutations. These results support further clinical evaluation of rucaparib either as a single agent or as an adjunct to chemotherapy for the treatment of sporadic ovarian cancer. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-12-0813 PMID:23729402 URL [本文引用:1]
[5]	SWISHER E M,LIN K K,OZA A M,et al.Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2017,18(1):75-87. Abstract Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have activity in ovarian carcinomas with homologous recombination deficiency. Along with BRCA1 and BRCA2 (BRCA) mutations genomic loss of heterozygosity (LOH) might also represent homologous recombination deficiency. In ARIEL2, we assessed the ability of tumour genomic LOH, quantified with a next-generation sequencing assay, to predict response to rucaparib, an oral PARP inhibitor. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30559-9 PMID:27908594 URL [本文引用:3]

FDA. Rubraca?

2016

... 按照美国FDA相关规定,抗癌药无需进行致癌性研究,研制公司也未做相关试验研究,笔者尚未查阅到有关资料.芦卡帕尼的Ames试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验均为阳性.其次,依据芦卡帕尼的作用机制,在刺激细胞的有丝分裂中,起到诱发基因断裂的作用,预示其对人体有潜在的遗传毒性^[1-3]. ...

... 尚未对芦卡帕尼影响生育力进行研究.在为期3个月重复给药的一般毒理学研究,分别给予大鼠和犬喂饲芦卡帕尼的剂量达到100和20 mg·kg^-1·d^-1,对雄、雌性动物的生殖器官无影响.上述喂饲剂量分别约为人用推荐剂量全身接触药量(AUC_0-24h)的0.3和0.09倍^[1-3]. ...

... 该试验为一项多中心、单一用药无对照组的开放性Ⅱ期临床试验,综合两部分研究结果,纳入106例此前曾接受≥2种以铂类化疗药为基础的治疗,其后出现复发的晚期卵巢癌患者,经检测均带有BRCA突变基因,给予芦卡帕尼600 mg,po,bid, 直至疾病进展或不可接受的毒性.临床试验结果由研究者根据RECIST v1.1和独立的放射学检查(independent radiology review, IRR )进行评估.研究者评价ORR为53.8%,95%CI=(44,64)%,对铂化疗药敏感的患者ORR为65.8%(52/79),95%CI=(54~76)%;对铂化疗药耐药的患者为25.0%(5/20),95%CI=(9,49)%;对铂化疗药无效的难治性患者为0%(0/7),95%CI=(0,41)%.有BRCA1基因突变或BRCA2基因突变患者的ORR相似.IRR评价ORR为42.5%,95%CI=(32,52)%.研究者评价完全缓解率为9.4%,部分缓解率为45.3%,中位DOR为9.2个月,95%CI=(6.6,11.6) 个月;IRR评价DOR为6.7个月,95%CI=(5.5,11.1)个月^[1]. ...

... 377例卵巢癌患者经芦卡帕尼治疗后,有2例(0.5%)分别于第57天和539天诊断出MDS和AML.此外,一项卵巢癌患者的随机、盲态、安慰药对照考察芦卡帕尼疗效的试验,也报道有2例(<1.0%) 分别于治疗后为第107天和第427天诊断AML,其中1例AML为致命性.这2例患者此前也曾接受铂化疗药和其他损伤DNA的药物治疗^[1-3].接受芦卡帕尼治疗的患者,在基线和其后每个月都应监测全血细胞计数.患者在此前化疗所致血液学毒性,恢复至≤1级前不能开始服用芦卡帕尼.对于服过有持久血液学毒性的药物及中断芦卡帕尼治疗的患者,应每周监视血细胞计数直至恢复,如果4周后,不能达到≤1级,应将患者转诊给血液学专家进一步调查,包括骨髓分析和血样的细胞遗传学检测.如确证为MDS和(或)AML,需终止芦卡帕尼治疗. ...

... 应告知妊娠妇女,芦卡帕尼对胎儿有潜在的风险.孕大鼠在胎鼠器官形成期,喂饲芦卡帕尼50,150,500或1 000 mg·kg^-1·d^-1, 剂量≥50 mg·kg^-1·d^-1时,母体接触药物的AUC约为人用推荐剂量(600 mg,bid )的0.04倍,可致受精卵植入后丢失,早期再吸收达100%^[1,3].建议有生殖潜能的妇女在开始治疗前应进行妊娠测试,治疗期间及末次服芦卡帕尼后,至少6个月内应采用有效的避孕措施. ...

... 一项纳入377例卵巢癌患者的临床试验,其中160例(42.4%)为≥65岁患者,这些患者与较年轻患者比较,未观察到安全性有总体差别,但不除外个别年龄较大的患者有更大的敏感性.其次,参与临床试验带有BRCA突变基因的卵巢癌患者中,年龄≥65岁患者数量较少,仅1.0% (38/377),尚不能评估此人群服用芦卡帕尼的有效性^[1-3]. ...

... 已发表的2项临床试验^[1,5]结果所出现的不良反应数据,包括仅参与1个疗程的意向治疗患者,累计581例,因临床条件和患者病情各异,只能按每项临床试验分别列举相关数据. ...

... 参与本项临床试验的意向人群为377例晚期卵巢癌患者,因不良反应而减低剂量或中断治疗有62.1%(234/377),主因为贫血27.1%(102/377),疲乏、无力为22.0%(83/377);因不良反应而终止治疗有10.1%(38/377),主因是疲乏、无力2.1%(8/377).治疗的中位时间为5.5个月(范围0.1~28.0个月).≥20% 1~4级和3~4级不良反应:胃肠道紊乱如恶心分别为76.9%(290/377)和5.0%(19/377);呕吐分别为45.9%(173/377)和4.0%(15/377);便秘分别为40.1%(151/377)和2.1%(8/377);腹泻分别为34.0%(128/377)和2.1%(8/377)和腹部疼痛分别为32. 1%(121/377)和2.9%(11/377);一般疾病如疲乏、无力分别为76.9%(290/377)和10.9%(41/377);血液和淋巴系统疾病如贫血分别为44.0%(166/377)和24.9%(94/377);血小板减少分别为21.0%(79/377)和5.0%(19/377);神经系统紊乱如味觉障碍分别为39.0%(147/377)和0.3%(1/377);代谢与营养障碍如食欲减退分别为39.0%(147/377)和2.9%(11/377);呼吸道、胸腔和纵隔疾病如呼吸困难分别为21.0%(79/377)和0.5%(2/377).≤20%不良反应为眩晕17.0% (64/377),中性粒细胞减少15.1% (57/377),皮疹包括皮疹红斑、斑丘疹和皮炎等13.0% (49/377),发热10.9% (41/377),光敏反应10.1% (38/377),瘙痒9.0% (34/377),帕氏手足红斑综合征 (palmarplantar erythrodysaesthesia syndrome) 2.1% (8/377)和发热性中性粒细胞减少1.1% (4/377). ≥35%患者实验室检测异常,临床化学参数异常1~4级和3~4级:肌酐水平升高分别为92.0%(347/377)和1.1%(4/377);丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高分别为74.0%(279/377)和13.0%(49/377);AST升高分别为72.9%(275/377)和5.0(19/377);胆固醇增加分别为40.1%(151/377)和2.1% (8/377).血液学参数异常1~4级和3~4级:血红蛋白降低分别为67.1%(253/377)和23.1% (87/377);淋巴细胞降低分别为45.1%(170/377)和6.9%(26/377);血小板减少分别为39.0%(147/377)和6.1% (23/377);中性粒细胞绝对计数降低分别为35.0%(132/377)和10.1% (38/377)^[1]. ...

Evaluation of rucaparib and companion diagnostics in the PARP inhibitor landscape for recurrent ovarian cancer therapy

2016

Clovis Oncology Ltd. Overview

2016

Therapeutic potential of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor rucaparib for the treatment of sporadic human ovarian cancer

2013

... 2.2.1 体外抑制PARP酶和卵巢癌细胞活性试验芦卡帕尼在体外对PARP-1和PARP-2酶的50%抑制浓度(IC₅₀)分别为0.8和0.5 nmol·L^-1,优于另一个同类药物奥拉帕尼(olaparib),其IC₅₀分别为1.1和0.9 nmol·L^-1.在39株BRCA1/2基因突变或甲基化的卵巢癌细胞系中考察芦卡帕尼对肿瘤的抑制活性,有66.7%(26/39)株癌细胞系的IC₅₀<15 μmmol·L^-1,其抗肿瘤细胞的有丝分裂有剂量相关性,BRCA1/2基因的变异不干扰芦卡帕尼的药效^[4]. ...

Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial

2017

... 该项目为试验代号ARIEL2 的第一部分,临床编号NCT01891344,是一项跨国、多中心、开放性、单一用药治疗对铂类化疗药敏感的复发性晚期卵巢癌的临床试验研究,招募患者256例,经筛查符合临床研究有204例进入临床研究,每天服芦卡帕尼600 mg,po,bid,28 d为一个疗程,直至疾病进展或任何其他原因不能继续服药.这些患者的中位数治疗时间为5.7个月,四分差(interquartile range ,IQR)为2.8~10.1个月.根据肿瘤突变分析,分为3个同源基因重组缺陷试验组,分别为带有害的germline 或somatic基因品系的BRCA突变株(简称BRCA突变组),BRCA野生株带有高杂合性(heterozygosity)基因株(简称高LOH组)和BRCA野生株带有低杂合性基因株(简称低LOH组).按预定试验计划,剔除约14%带有高或低高杂合性基因株的BRCA野生株病例.最终192例进入临床研究,其中,BRCA突变组(n=40),高LOH组(n=82),低LOH组(n=70).出现疾病进展或死亡,BRCA突变组24例,高LOH组56例,低LOH组59例.治疗后无疾病进展存活中位时间,BRCA突变组为12.8个月,95%CI=(9.0,14.7)个月, 高LOH组5.7个月,95%CI=(5.3,7.6)个月, 低LOH组5.2个月,95%CI=(3.6,5.5)个月.BRCA突变组与低LOH组比较,治疗后无疾病进展存活中位时间明显延长,风险比(hazard ratio ,HR) 为0.27, 95%CI=(0.16,0.44), P<0.01; 高LOH组与低LOH组比较,HR为0.62,95%CI=(0.42,0.90), P=0.011.按RECIST v1.1和GCIG CA₁₂₅评价标准分别评估3个治疗组的ORR,BRCA突变组分别为80.0%(32/40), 95%CI= (64,91)%和85.0%(34/40), 95%CI=(70,94)%;高LOH组分别为29.3%(24/82), 95%CI=(20,40)%和43.9%(36/82), 95%CI=(33,55)%;低LOH组分别为10.0% (7/70) , 95% CI=(4,20) %和20.0% (14/70) , 95%CI=(11,31)%;BRCA野生株带有未确定杂合性基因株分别为33.3%(4/12), 95% CI=(10,65)%和58.3%(7/12), 95%CI=(28,85)%.按RECIST v1.1评价标准,BRCA突变组的ORR明显高于2组带LOH者(P<0.01).BRCA1基因突变或BRCA2基因突变患者ORR,两种评价系统得出ORR结果相似;RCA1基因突变分别为79.3% (23/29), 95%CI=(60,92)%和86.2%(25/29), 95%CI=(68,96)%,BRCA2基因突变分别为81.8%(9/11), 95%CI=(48,98)%和81.8%(9/11), 95%CI=(48,98)%.BRCA突变组中位(DOR)最长,为9.2个月,95%CI=(6.4,12.9)个月, 高LOH组为10.8个月, 95%CI=(5.7个月~未达到),两者比较,P=0.013,低LOH组为5.6个月, 95%CI=(4.6,8.5)个月, 高、低LOH组比较,P=0.022,至第12个月已无法检测到杂合性基因株的状态^[5]. ...

... 参与本项临床试验的意向人群为204例晚期卵巢癌患者,因不良反应需减小剂量占39.2%(80/204),终止治疗为8.8%(18/204).最常见的不良反应为红细胞减少和贫血,通过输血及减小剂量仍可继续治疗,出现ALT和AST升高是可逆的,无临床症状,无需减小剂量,治疗过程无明显变化.按不良反应1~2级、3级和4级依次列出不良反应:恶心分别为75.5% (154/204),4.4% (9/204)和0%;疲乏或无力分别为69.1% (141/204) ,8.8% (18/204) 和0%;便秘分别为44.6% (91/204),1.5% (3/204)和0%;呕吐分别为41.7% (85/204) ,2.0% (4/204)和0%;味觉障碍分别为42.6% (87/204),0%和0%;ALT升高分别为29.9% (61/204),11.8% (24/204) 和0.5% (1/204) ;食欲下降分别为39.2% (80/204),2.0% (4/204)和0%;贫血及血红蛋白减少分别为14.2% (29/204),21.1% (43/204) 和1.0% (2/204);腹泻分别为29.9% (61/204),3.4% (7/204)和0%;腹痛分别为27.5% (56/204),2.5% (5/204)和0%;呼吸困难分别为22.5% (46/204),0.5% (1/204)和0%;腹胀分别为21.1% (43/204),0%和0%;眩晕分别为18.1% (37/204),0.5% (1/204)和0%;尿道感染分别为16.2% (33/204),2.0% (4/204)和0%;血肌酐升高分别为16.7%(34/204),0%和0%;头疼分别为16.7% (34/204),0%和0%;咳嗽分别为16.2% (33/204) ,0%和0%;背痛分别为14.7% (30/204),1.0% (2/204)和0%;血小板减少分别为12.3% (25/204),2.5% (5/204)和0%;光敏反应分别为13.2% (27/204),0%和0%;中性粒细胞计数减少分别为4.9% (10/204),4.4% (9/204) 和3.4% (7/204);失眠分别为12.3% (25/204),0%和0%;发热分别为11.8% (24/204),0.5% (1/204)和0%;上腹痛分别为10.8% (22/204),0%和0%;外周水肿10.8% (22/204),0%和0%;脱发分别为10.3% (21/204),0%和0%;口炎分别为9.8% (20/204),0.5% (1/204)和0%;上呼吸道感染分别为10.3% (21/204),0%和0%;血液碱性磷酸酶升高分别为7.8% (16/204),1.5% (3/204)和0%;消化不良分别为8.8% (18/204),0.5% (1/204)和0%;肢体疼痛分别为8.3% (17/204),0.5% (1/204)和0%;体质量下降分别为7.8% (16/204),0.5% (1/204)和0%;脱水分别为4.9% (10/204),2.9% (6/204)和0%;肌痛分别为7.4% (15/204),0.5% (1/204)和0%;腹腔积液分别为3.4% (7/204),3.4% (7/204)和0%;血胆固醇升高分别为5.4% (11/204),1.0% (2/204)和0%;低钾血症分别为3.4% (7/204),2.5% (5/204)和0%;白细胞计数减少分别为5.4% (11/204),0.5% (1/204)和0%;小肠梗阻分别为0.5% (1/204),4.9% (10/204)和0%;肾积水分别为3.9% (8/204),1.0% (2/204)和0%;恶性肿瘤进展分别为0%,3.9% (8/204)和0.5% (1/204).另有5级不良反应3例(1.5%);血胆红素升高分别为3.4% (7/204),0.5% (1/204)和0.5% (1/204);黏膜炎症分别为3.4% (7/204),0.5% (1/204)和0%;低血压分别为2.5% (5/204),1.0% (2/204)和0%;急性肾损伤分别为0.5% (1/204),2.5% (5/204)和0%;支气管炎分别为2.5% (5/204),0.5% (1/204)和0%;γ-谷氨酰转移酶升高0.5% (1/204),2.0% (4/204)和0.5% (1/204);高血糖分别为2.0% (4/204),1.0% (2/204)和0%;低磷酸盐血症分别为0.5% (1/204),2.5% (5/204)和0%;直肠出血分别为2.5% (5/204),0.5% (1/204)和0%;跌倒分别为2.0% (4/204),0.5% (1/204)和0%;低钠血症分别为0.5% (1/204),2.0% (4/204)和0%;脓毒血症分别为0%,0.5% (1/204)和1.0% (2/204) ,另有5级不良反应1例(0.5%);白细胞减少症分别为1.0% (2/204),0.5% (1/204)和0%;昏厥前兆分别为1.0% (2/204),0.5% (1/204)和0%;肺栓塞分别为0.5% (1/204),1.0% (2/204) 和0%;昏厥分别为0%,1.5% (3/204)和0%等.此外,发生1或2级和3级不良反应合计≤2例(1.0%),尚有高胆红素血症、淋巴细胞计数减少、淋巴水肿、心动过速、肺炎、情绪激动、胆管梗阻、白内障、性交困难、积脓症、高镁血症、淋巴管炎、心理状态改变、腹膜炎、肠穿孔、大肠梗阻和先天性长QT综合征等^[5]. ...