患者,男,60岁,体质量58 kg,身高165 cm,因乙型肝炎肝硬化(失代偿期)于2015年12月7日在上海交通大学医学院附属仁济医院行肝脏移植,既往无药物、食物过敏史。患者术后遵医嘱口服三联免疫抑制药治疗方案他克莫司胶囊(4 mg,q12h;商品名:普乐可复)+麦考酚钠肠溶片(360 mg,q12h;商品名:米芙)+醋酸泼尼松片(5 mg,qd)以及恩替卡韦片(0.5 mg,qd)、阿司匹林肠溶片(0.1 g,qd)。2016年1月19日来我院器官移植门诊随访,监测他克莫司血药谷浓度为5.21 ng·mL^-1,肝功能指标:丙氨酸氨基转移酶(ALT)68.06 U·L^-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)58.53 U·L^-1,碱性磷酸酶(ALP)94.3 U·L^-1,谷氨酰转肽酶(γ-GT)100 U·L^-1,总胆红素(T-BiL)10.41 μmol·L^-1,直接胆红素(D-BiL)3.84 μmol·L^-1。经过医师与临床药师讨论,2016年1月22日将他克莫司换成环孢素软胶囊(商品名:新山地明,诺华制药有限公司生产,规格:每粒25 mg,批号:S0401)150 mg,q12h,其余治疗方案不变。2016年1月26日,复查环孢素血浓度:C₀ 245 ng·mL^-1,C₂ 1 392 ng·mL^-1,C₂/C₀ 5.68;肝功能指标:ALT 195.9 U·L^-1,AST 130.8 U·L^-1,ALP 108.8 U·L^-1,γ-GT 196.7 U·L^-1,T-BiL 17.5 μmol·L^-1,D-BiL 7.8 μmol·L^-1,转氨酶升高不能排除移植肝急性排斥反应。2016年1月29日,乙型肝炎病毒定量<500,肝功能指标:ALT 211.3 U·L^-1,AST 130.2 U·L^-1,ALP136.9 U·L^-1,γ-GT 269.2 U·L^-1,T-BiL 20.4 μmol·L^-1,D-BiL 6.7 μmol·L^-1。加用甘草酸二铵肠溶胶囊(商品名:天晴甘平150 mg,tid)护肝,同时考虑环孢素血药浓度较高,减量到125 mg,q12h。2016年2月2日于我院门诊随访,环孢素血药浓度:C₀ 315 ng·mL^-1, C₂ 1 272 ng·mL^-1,C₂/C₀ 4.03;肝功能指标:ALT 157 U·L^-1,AST 92.9 U·L^-1,ALP 129 U·L^-1,γ-GT 367.7U·L^-1,T-BiL 16.4 μmol·L^-1,D-BiL 5.2 μmol·L^-1。较前有所下降,同时考虑环孢素血药浓度较高,继续减量到100 mg,q12h。患者于2016年2月16日再次来我院门诊随访,主诉昨日和今晨在服用环孢素1 h后,双下肢出现蚁行感,期间无其他不良反应。查环孢素血药浓度:C₀ 219 ng·mL^-1, C₂ 1 164.75 ng·mL^-1,C₂/C₀ 5.32;肝功能指标:ALT 59.5 U·L^-1,AST 43 U·L^-1,ALP 139.20 U·L^-1,γ-GT 411.40 U·L^-1,T-BiL 21.8 μmol·L^-1,D-BiL 6.5 μmol·L^-1。医师与临床药师讨论后,决定将环孢素的用法减为早晨100 mg、晚上75 mg。患者于2016年3月1日复查环孢素血药浓度:C₀ 129.17 ng·mL^-1, C₂ 1 138.01 ng·mL^-1,C₂/C₀ 8.81;肝功能指标:ALT 15.8 U·L^-1,AST 18.3 U·L^-1,ALP 112 U·L^-1,γ-GT 231.80 U·L^-1,T-BiL 21.3 μmol·L^-1、D-BiL 5.2 μmol·L^-1,未提及服用环孢素后出现之前描述的不良反应。

该患者肝移植术后采用以他克莫司胶囊为基础的免疫抑制方案,他克莫司胶囊的血药浓度远低于指南推荐治疗水平^[1-2]。根据指南建议和患者体质量(58 kg),继续增加他克莫司胶囊用量,可能相应增加其带来的不良反应,因此调整为以环孢素为基础的免疫抑制方案。

该患者规律服药,每天6:00,18:00,服用环孢素,1 h后进食,之后半小时再服用其他药物,以避免食物和其他药物对环孢素吸收的影响。由于患者是乙型肝炎病毒携带者,医嘱合并上述用药。经查阅中英文说明书及有关文献,笔者未见其联合用药中有神经系统毒性(双下肢蚁行感)的报道。考虑到患者出现双下肢蚁行感与服用环孢素的时间关系:蚁行感是在2016年2月16日服用环孢素1 h后发生,其他药物治疗方案同前,环孢素减量,次日症状即消失,继续用药未再出现类似的不良反应。该不良反应的出现与环孢素用药存在合理的时间关联,考虑为环孢素引起双下肢蚁行感。环孢素的不良反应通常与剂量相关,降低剂量即可减轻。程凯等^[3]对72例环孢素A所致不良反应进行分析,发现环孢素所致不良反应在用药10 d后发生较多(83.33%),可能具有较长潜伏期。本例患者改服环孢素后1个月内,环孢素减量至早100 mg,晚75 mg,14 d后出现双下肢蚁行感,出现时间同文献报道类似。此类神经系统不良反应可能与环孢素A高脂溶性有关:常见的为非自主震颤。凌春燕等^[4]报道1例肾移植患者服用环孢素A致手颤;而摄取功能紊乱、皮肤感觉异常、外周神经病变等较罕见。段丹丹等^[5]发现1例环孢素致双上肢疼痛及α-L-岩藻糖苷酶升高,怀疑为患者首次接受环孢素后,T 细胞免疫抑制以及相关免疫反应导致的类似神经肌肉炎症所致的疼痛。

目前对器官移植术后患者服用环孢素出现诸如双下肢蚁行感的神经系统不良反应鲜有报道,但应引起临床警惕。本例也提示环孢素的不良反应可能具有较长潜伏期,在用药期间应密切观察,及时发现可能出现的不良反应,并采取相应措施;常规监测环孢素血药浓度并及时调整临床给药剂量十分必要;基于血药浓度结合患者血肌酐、尿量及肝功能等指标的环孢素个体化用药方案能够大大降低其不良反应发生率。