治疗晚期乳腺癌新药——瑞博西尼(ribociclib)

陈本川编译

湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。

中图分类号: R978.7 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2017)08-0945-07

摘要:

瑞博西尼(ribociclib)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR⁺/HER2^-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。2016年8月9日获美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法资格。FDA于2016年11月9日接受诺华制药有限公司瑞博西尼的新药上市申请,作为一线治疗药物,与来曲唑组合用药。FDA给予优先审查资格,于2017年3月17日正式批准上市,商品名为Kisqali^®。该文对瑞博西尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词: 瑞博西尼 ; 细胞周期蛋白 ; 依赖性激酶4/6 激素受体 ; 表皮生长因子受体-2 ; 癌 ; 乳腺

乳腺癌是在乳腺上皮组织出现的恶性肿瘤,99%发生在女性,其发病率位居全球女性癌症之首。乳腺不是维持人体生命活动的重要器官,原位乳腺癌并不致命,但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性,细胞之间连接松散,容易脱落。癌细胞一旦脱落,游离的癌细胞随血液或淋巴液播散至全身,形成转移性癌变,危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤和第一“杀手”,已是当前社会的重大公共卫生问题。Ribociclib暂译名为瑞博西尼,其他译名为瑞博西林、瑞布西利、瑞布昔利布等,代号LEE-011。瑞博西尼的活性组分是游离碱,稳定成分是琥珀酸盐,英文化学名为Butanedioic acid,7-cyclopentyl- N,N- dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide,中文化学名为琥珀酸7-环戊基- N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基) -吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺。琥珀酸瑞博西尼 (ribociclib succinate;)由瑞士诺华制药有限公司(Novartis Pharmaceuticals Ltd)研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)抑制药,与细胞周期蛋白(cyclin)结合,促进细胞周期时相转变,启动DNA合成,调控细胞转录。CDK4/6抑制药可将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段(G1期),从而起到抑制肿瘤增殖的作用。该药适用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性(hormonereceptor,HR⁺)和人表皮细胞生长因子受体-2阴性(human epidermal growth factor receptor-2^-,HER2^-)的晚期或转移性乳腺癌。2016年8月9日获美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法资格,FDA于2016年11月9日接受诺华制药有限公司瑞博西尼的新药上市申请,作为一线治疗药物,与来曲唑组合用药的治疗组与安慰药联用的对照组比较,可减少疾病进展或死亡风险(hazard ratio,HR)达 44%[95%CI:(0429,0720);P<0.01],并显著延长所有患者群体9.3个月无进展生存期(progress free survival,PFS)。FDA给予优先审查,于2017年3月17日正式批准上市,商品名为Kisqali^®[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1 致畸、致突变

尚未对瑞博西尼进行癌病变研究。瑞博西尼无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠骨髓微核致染色体断裂实验均为阴性^[1-3]。

1.2 对生殖能力的影响

尚未在动物中对瑞博西尼进行影响生育力的研究。在大鼠和犬重复给予喂饲瑞博西尼的毒性研究中,每天给药1次,连续3周,停药1周,大鼠给药剂量为瑞博西尼≥75 mg·kg^-1,犬的剂量为≥1 mg·kg^-1,分别喂饲26及39周,观察到雄性动物睾丸有萎缩性变化。大鼠和犬的睾丸出现生精小管上皮细胞的退行性变性,精子减少症,附睾中管腔细胞碎片和大鼠附睾上皮细胞的空泡形成。大鼠和犬的给药剂量其全身药物接触量,根据药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算,分别相当于人用最高推荐日剂量600 mg AUC接触量的1.4和0.03倍。上述不良效应可能直接与睾丸生殖细胞抗增殖作用有关联,导致生精小管的萎缩,但在大鼠和犬停止给药4周后显示可逆性趋势^[1-3]。

1.3 动物药理毒理学

在体内对犬进行心脏安全性研究,犬接触类似于患者所接受瑞博西尼600 mg的推荐剂量,显示与剂量和浓度相关的QTc间期延长。当药物接触量升高时,约为预期临床药物峰值浓度(C_max)的5倍时,可能诱发室性期前收缩(premature ventricular contractions,PVCs)的发生^[1-3]。

2 临床药理毒理学

2.1 作用机制

瑞博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)抑制药,这些激酶与细胞D-型周期蛋白(D-cyclin)结合,形成活性复合物后,对调节细胞周期进程和细胞增殖的信号通路中起关键作用。D-型周期蛋白复合物使视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb) 磷酸化,调节细胞周期由G1期向S1期转变,调控细胞转录,启动DNA合成。而瑞博西尼将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤增殖的作用。在体外,瑞博西尼在乳癌细胞系中,能降低pRb磷酸化使细胞周期停滞在G1期,并减缓乳癌细胞系的细胞增殖,在体内,大鼠人肿瘤细胞异种移植模型,单次给予瑞博西尼,能使肿瘤体积减少,此效应与抑制pRb磷酸化有相关性。在患者雌激素受体阳性乳腺癌移植瘤模型的研究中,瑞博西尼与抗雌激素药来曲唑联用,与各药单用比较,对肿瘤生长的抑制作用增加^[1-3]。

2.2 药效学的心脏电生理学

评价瑞博西尼对晚期乳腺癌患者QTc间期的影响,在单次给药后和稳态时一式3份同步检测心电图中进行。一项纳入267例患者的药动学/药效学分析研究,服用瑞博西尼剂量范围为50~1 200 mg,包括193例患者服用600 mg剂量,分析结果提示,瑞博西尼对QTc间期的延长,与药物浓度的增加有相关性。给予600 mg推荐剂量,在C_max稳态时,QTcF间期估算值从基线的均数变化为22.9 ms[90%CI:(21.6,24.1) ms]^[1-3]。

2.3 药动学

瑞博西尼在50~1 200 mg剂量范围内,无论是单次给药还是多次重复给药,其C_max和AUC都显示超正相关增加。重复给予600 mg,每天1次,一般在8 d后达到稳态时,瑞博西尼几何均数积蓄比为2.51(范围0.97~6.40)^[1-3]。

2.3.1 吸收瑞博西尼给药后,达到C_max的时间t_max为1.0~4.0 h。与空腹比较,进食高脂高热餐(3.34~4.18 kJ),其中,约50%来自脂肪,35%来自碳水化合物,15%来自蛋白质,不影响对瑞博西尼的的吸收速率和程度。C_max几何均值比值(geometric mean ratio,GMR)为1.00,90%CI:(0.898,1.11)%; AUC_inf GMR为1.06,90%CI:(1.01,1.12)%^[1-3]。

2.3.2 分布瑞博西尼在体外与人血浆蛋白的结合率约70%,在(10~10 000) ng·mL^-1范围内与药物浓度无关。在体内,瑞博西尼均等分布于红细胞和血浆内,血与血浆的比值为1.04。群体药动学分析结果表明,稳态时表观分布容积(Vss/F)为1 090 L^[1-3]。

2.3.3 代谢体内外研究表明,瑞博西尼在人体内主要通过肝脏细胞色素CYP3A4酶进行广泛代谢。单次口服放射性标记瑞博西尼600 mg,主要代谢途径涉及氧化[脱烷基化,C-键和(或)N-键的氧合作用及2H-键的氧化反应]和其后的结合反应。瑞博西尼的初级代谢物通过N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸共轭结合,糖基化和葡萄糖醛酸化作用产生次级结合物。在循环中主要代谢衍生物约占44%,包括代谢物M13(CCI284,N-羟基化物),M4(LEQ803,N-去甲基化物)和M1(次级葡萄糖醛酸苷)等,其估算值约占总放射性的9%,9%和8%,分别为瑞博西尼接触量的22%,20%和18%。瑞博西尼的临床疗效和安全性主要来自母体化合药,循环中代谢物的贡献率可忽略不计。从粪便和尿中回收的代谢物中,未变化的原型药物分别占17%和12%,代谢物LEQ803分别约占给药量的14%和4%,其他代谢物的检测量均小于3%给药剂量^[1-3]。

2.3.4 消除晚期癌症患者口服瑞博西尼600 mg,在稳态时,根据蓄积比值计算,血浆有效半衰期的几何均值为32.0 h 变异系数(coefficient of variation,CV)为63%,表观口服清除率(CL/F)几何均值为25.5 L·h^-1(CV=66%);表观血浆末端半衰期(t_1/2)几何均值为(29.7~54.7) h。健康受试者同样口服瑞博西尼600 mg,CL/F几何均值为(39.9~77.5) L·h^-1。瑞博西尼主要地通过粪便消除,经肾脏消除的贡献率较小。6例健康男性受试者,单次口服放射性标记瑞博西尼后,92%总放射性剂量在服药后22 d内被回收;粪便是排泄的主要途径,约占69%,尿中回收23%^[1-3]。

2.3.5 特殊人群的药动学肝损伤患者:根据一项群体药动学分析,其中,包括160例肝功能正常患者和47例轻度肝损伤患者。轻度肝损伤患者(Child-Pugh为A级),对瑞博西尼的接触量无影响。B级肝损伤患者对瑞博西尼接触量的几何均数增加值<50%,C_max增加值为1.50,AUC_inf为1.32;C级严重损伤患者几何均数增加值C_max为1.34,AUC_inf为1.29。肾损伤患者:尚不清楚严重肾损伤患者[eGFR<30 mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]对瑞博西尼药动学的影响,一项群体药动学分析表明,轻度肾损伤患者[eGFR为(60~<90) mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]和中度肾损伤患者[eGFR为(30~<60) mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]不影响对瑞博西尼的接触量^[1-3]。

3 临床试验

3.1 临床试验概况

瑞士诺华制药有限公司为评价瑞博西尼治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性,计划开展15项Ⅰ~Ⅲ期临床研究,共纳入2 929例患者,其中Ⅰ期临床7项644例,Ⅰ/Ⅱ期临床3项207例,Ⅱ期临床2项238例和Ⅲ期临床3项1 840例,包括单用瑞博西尼与安慰药对照;以及与已批准上市的抗癌药联用,如来曲唑(letrozole)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、卡培他滨(capecitabine)、氟维司群(fulvestrant)、帕博西尼(palbociclib)和生物制品曲妥珠单抗(trastuzumab)等,并探索与该公司正在研发的抗乳腺癌候选新药联用,考察是否能增强疗效,降低不良反应,如与Alpelisib(BYL-719)、Buparlisib (BKM120)和LSZ102等联用等。至FDA批准瑞博西尼上市之际,有11项临床试验已结束,尚有4项临床试验正在进行中^[1-4]。

3.1.1 临床实验的入选标准 ①带有局部复发或转移性的晚期乳腺癌,已不适合采取根治性治疗的妇女患者;②患者处于绝经期,之前曾做过双侧卵巢切除术,年龄≥60岁,或年龄<60岁,但在没有进行化疗的情况下,或服用他莫昔芬(tamoxifen),托瑞米芬(toremifen)及抑制卵巢功能的药物以及使用促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇等已停经≥12个月;绝经期的确定根据当地正常情况而定;在参与临床试验期间,没有进行卵巢放疗或服用促黄体激素释放激素激动药,如醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林;③患者之前没有为晚期疾病进行全身性抗肿瘤治疗;④地方实验室组织学和(或)细胞学检查证实诊断为雌激素受体阳性和(或)孕酮受体阳性乳腺癌;⑤患者在原位杂交试验证实为HER-2^-乳腺癌或免疫组化(immunohistochemistry,IHC)状况为0,+或++,若IHC为++,需要地方实验室测定原位杂交试验,包括荧光原位杂交试验(fluorescence in situ hybridization,FISH),色素原位杂交试验(chromogenicin situ hybridization,CISH)或银染原位杂交试验(silver in situ hybridization,SISH)确定为阴性;⑥患者必须有可测量的疾病病灶,即,根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1),患者至少有一个可测量的病灶(肿瘤病灶先前用X射线治疗过或接受过局部治疗也视为可测量的病灶,若治疗完成后,在治疗部位的病情恶化,应有清晰的病历记录)或如果在筛查时没有可测量的疾病灶,但至少必须有一个主要的溶骨性病灶也属符合条件。⑦患者的行为状态符合东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 的0级或1级^[1-4]。

3.1.2 临床实验的排除标准 ①患者接受过任何CDK4/6抑制药治疗过;②患者此前接受过任何全身抗癌药治疗晚期乳腺癌,包括激素和化疗药;但为乳腺癌接受新的辅助治疗是符合要求的,若新的辅助治疗包括来曲唑或阿那曲唑(anastrozole),从完成治疗至接受随机临床试验停药间隔必需>12个月;晚期乳腺癌为参与随机临床试验,之前接受≤ 14 d来曲唑或阿那曲唑符合要求的;患者参与随机临床试验,之前接受任新的抗癌药辅助治疗,必需停止服药5个半衰期或7 d,以时间最长为准;③患者同时服用其他抗癌药;④患者并发恶性肿瘤或在进入随机临床试验3年内并发恶性肿瘤,已得到充分治疗者除外;同时患有基底细胞或鳞状细胞癌,非黑色素瘤的皮肤癌或宫颈癌已根治性切除术者;⑤患者有活跃性心脏病、心功能障碍病史,包括进入研究前12个月内出现心绞痛、症状性心包炎或心肌梗死;充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的病历记录;有心肌病的病历记录;通过多门控采集(multi-gated angiograms,MUGA)的数据,用扫描或超声心动图(echocardiogram,ECHO)测定患者左心室的射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%;在此前12个月有任何心律失常病史,即左心室心律失常、室上性心律失常、结性心律失常或传导异常;在筛选期内,有以下任何心脏参数:心动过缓(静息时心率<50次·min^-1)、心动过速(静息时心率>90次·min^-1)、心电图的PR间期>220 ms,QRS间期 >109 ms或QTcF >450 ms;收缩压>160或<90 mmHg;⑥目前服用下列药物,在开始治疗试验前7 d,不能继续服用:已知有强CYP3A4诱导药或抑制药,已知有延长QT间期或诱发室性心动过速风险的药物;治疗安全系数狭窄,绝大多数是通过CYP3A4代谢的药物;中草药制剂或中成药^[1-4]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标接近20个月PFS,PFS是研究的主要终点,其定义为从随机试验之日至首次记录疾病进展或任何原因引起的死亡之时的累计时间,PFS将依据RECIST 1.1标准,通过局部放射学测定进行评估^[1-4]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①总生存期(overall survival,OS),从随机试验之日起,至任何原因死亡之日止的累计时间,约65个月;②总应答率(overall response rate,ORR),依据RECIST 1.1标准,其定义为最佳完全应答(complete response,CR)或部分应答(partial response,PR) 的患者比例,时间约20个月;③临床受益率(clinical benefit rate,CBR),依据RECIST 1.1标准,CBR定义为CR,PR或病情稳定(stable disease,SD) 持续24周以上的患者比例;④行为状态最终恶化的时间,评分记录记载按照ECOG定义行为状态恶化的时间约20.5个月,从随机试验之日起至有一项评分低于基线的时间;⑤瑞博西尼的安全性和耐受性,时间约21个月,根据常见不良反应事件评价标准 (common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.03版确定不良反应的类型、发生频率、严重性和实验室测定毒副作用;⑥确定10%患者生活质量(quality of life,QOL)恶化的时间,根据欧洲癌症治疗研究组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer,EORTC)制定生活质量问卷调查表(quality of life questionnaire,QLQ)核心量表(C-30)之QOL评分标准,时间约20个月,从随机试验之日起,至事件发生之日止,至少有10%患者相对于基线的评分,在阈值上没有进一步改善或任何原因死亡;⑦QTc间期,测定时间为基线、第1疗程~第9疗程的第1天,经心律校正的Q波开始至T波结束^[1-4]。

3.2 临床试验一

试验代号为MONALEESA-2,临床试验编号为NCT01958021,是一项跨国多中心,随机,双盲,安慰药对照与抗癌药来曲唑联用治疗晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验,纳入668例此前未接受过治疗,带有HR⁺,HER2^-,绝经后晚期乳腺癌患者,随机分为治疗组(n=334)和安慰药对照组(n=334)^[2-4]。

3.2.1 治疗前患者的状态此前两组曾接受新辅助或辅助化疗分别为43.7%(146/334)和43.4%(145/334);接受内分泌治疗分别为52.4%(175/334)和51.2%(171/334)。患者ECOG行为状态评分为0级,治疗组与安慰药组分别为61.4%(205/334)和60.5%(202/334);评分为1级分别为38.6%(129/334)和39.5%(132/334)。疾病的发展阶段,处于Ⅲ期分别为0.3%(1/334)和0.9%(3/334);处于Ⅳ期分别为99.7%(333/334)和99.1%(331/334)。激素受体状态:雌激素受体阳性分别为99.4%(332/334)和99.7%(333/334);孕激素受体阳性分别为81.1%(271/334)和83.2%(278/334)。无疾病发展间隔时间,新诊断的疾病分别34.1%(114/334)和33.8%(113/334);现有的疾病,分别为65.9%(220/334)和66.2%(221/334),其中,≤12个月分别为1.2%(4/334)和3.0%(10/334);>12~24个月分别为4.2%(14/334)和4.5%(15/334);>24个月分别为60.5%(202/334)和58.4%(195/334);未知时间分别为0%和0.3%(1/334)。癌变转移部位数,0处分别为0.6%(2/334)和0.3%(1/334);1处分别为29.9%(100/334)和35.0%(117/334);2处分别为35.3%(118/334)和30.8%(103/334);≥3处分别为34.1%(114/334)和33.8%(113/334)。癌变转移位置,乳房分别为2.4%(8/334)和3.3%(11/334);骨骼任何部位分别为73.7%(246/334)和73.1%(244/334);仅一处骨骼分别为20.7%(69/334)和23.4%(78/334);肝、肺及其他内脏分别为59.0%(197/334)和58.7%(196/334);淋巴结分别为39.8%(133/334)和36.8%(123/334);其他器官分别为10.5%(35/334)和6.6%(22/334)^[2-4]。

3.2.2 治疗方案两组分别口服瑞博西尼600 mg或安慰药,每天1次,连续21 d,停药7 d,28 d为一个疗程,两组同时加服来曲唑2.5 mg,每天1次,共28 d,直至疾病进展或不可接受的毒性^[2-4]。

3.2.3 治疗结果 ①确定最佳ORR如下:CR,治疗组和安慰药组分别为2.7%(9/334)和2.1%(7/334);PR分别为38.0%(127/334)和25.4%(85/334);SD分别为28.4%(95/334)和33.2%(111/334);既无完全应答也无疾病进展分别为19.8%(66/334) 和22.5%(75/334);进展性疾病分别为5.7%(19/334) 和12.0%(40/334);情况未知分别为5.4%(18/334)和4.8% (16/334)。②ORR的病例数及95%CI,分别为40.7%(136/334),95%CI:(35.4%~46.0%)和27.5%(92/334),95%CI:(22.8%~32.3%);CBR分别为79.6%(266/334),95%CI:(75.3%~84.0%)和72.8%(243/334),95%CI:(68.0%~77.5%)。③基线可测疾病患者数分别为256例和245例,确定最佳ORR如下:CR,治疗组和安慰药组分别为3.1%(8/256)和2.4%(6/245);PR分别为49.6%(127/256)和34.7%(85/245);SD分别为37.1%(95/256)和45.3%(111/245);进展性疾病分别为5.1%(13/256)和12.7%(31/245);情况未知分别为5.1%(13/256)和4.5%(11/245)。④ORR分别为52.7%(135/256),95%CI:(46.6%~58.9%)和37.1%(91/245),95%CI:(31.1%~43.2%);CBR分别为80.1%(205/256),95%CI:(75.2%~85.0%)和71.8%(176/245),95%CI:(66.2%~77.5%)。治疗组比对照组可减少疾病进展或HR达 44%[95%CI:(0.429%~0.720%); P<0.01],并显著延长所有患者群体9.3个月PFS^[2-4]。

4 适应证

瑞博西尼适用于与芳香化酶抑制药联用,作为初始内分泌治疗,用于妇女绝经后激素受体HR⁺阳性,HER2的晚期或转移性乳癌治疗^[2-3]。

5 剂量与服法

5.1 剂型与规格

口服薄膜包衣片,每片含有效成分瑞博西尼200 mg,相当于琥珀酸瑞博西尼254.40 mg^[2-3]。

5.2 推荐剂量与服法

推荐剂量为口服600 mg(3片200 mg膜包衣片),每天1次,连续服21 d,接着停服7 d,28 d为1个疗程。是否与食物同服均可。薄膜包衣片应整片吞服,吞咽前包衣片不可咀嚼、压碎或劈开。患者若服药后发生呕吐或缺少一次剂量,当天不可追加服用附加剂量,可按治疗时间表,在下次服药时间,继续服下一次剂量。若与来曲唑或其他芳香化酶抑制药同服,尽量在每天大约相同时间服药,最好在早晨。与来曲唑或其他芳香化酶抑制药同服,请参考相应的药物完整的处方说明资料^[2-3]。

5.3 发生不良反应需要调整服药剂量

起始服药剂量为每天600 mg(3片200 mg包衣片),首次减小剂量为每天400 mg(2片200 mg包衣片),第2次减小剂量为每天200mg(1片200 mg包衣片)。若需要再次减小剂量,每天小于200 mg,应停止治疗^[2-3]。

5.3.1 发生嗜中性粒细胞减少症需调整服药剂量及处置方法开始服用瑞博西尼前应进行全血计数(complete blood counts,CBC)检测,此后前2个疗程的每2周,及后4个疗程开始时,以及作为临床适应证都应检测CBC。嗜中性粒细胞减少症的分级参照美国不良事件通用术语标准4.03版(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)Version 4.03。嗜中性粒细胞减少症1级或2级,其中,嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count,ANC)为1 000·(mm³)^-1~<正常下限(lower limit of normal,LLN),无需调整剂量。中性粒细胞减少症3级,ANC为(500~<1 000)·(mm³)^-1,应中断服药,直至恢复至≤2级,可在同一剂量继续服药;若不良反应在3级复发,停药至恢复,应在下一级较低剂量恢复服药。嗜中性粒细胞减少症3级,并伴有单次发热<38.3 ℃或>38 ℃超过1 h,以及并发感染,应中断服药,直至恢复至≤2级,再在下一级较低剂量恢复服药。嗜中性粒细胞减少症4级,ANC<500·(mm³)^-1,应中断服药,直至恢复至≤2级,再在下一级较低剂量恢复服药^[2-3]。

5.3.2 发生肝胆功能毒性需调整服药剂量及处置方法 AST和ALT分级按照CTCAE 4.03版标准,功能1级为AST和(或)ALT从基线升高>正常值的上限(upper limit of normal,ULN)~3倍ULN,总胆红素增加<2倍ULN,无需调整剂量。功能2级为(>3~5)倍ULN,在开始治疗前,基线功能>2级,应中断服药,直至恢复至≤2级基线水平,然后在同一剂量恢复治疗,若在功能2级复发,应在下一个较低的剂量恢复服药,功能为2级,无需调整剂量。功能3级为(>5~10)倍ULN,中断服药,直至恢复至≤2级基线水平,然后再在下一个较低的剂量恢复服药,若在功能3级复发,应终止服药^[2-3]。

5.3.3 发生QT间期延长需调整服药剂量及处置方法治疗之前,应检测心电图,并于第1个疗程约14 d和第2个疗程开始时,以及作为适应证,必须反复检测心电图。若心电图的QTcF间期>480 ms,应中断治疗;将QTcF间期延长调整至<481 ms,可在同一剂量恢复治疗;若QTcF间期≥481 ms复发,中断治疗直至恢复<481 ms,然后在下一个较低的剂量恢复服药。ECG的QTcF间期>500 ms,ECG在一次测量2个分开的位置上,QTcF间期>500 ms,应中断治疗;若能将QTcF间期延长调整至<481 ms,可在同一剂量恢复治疗;QTcF间期延长>500 ms或从基线变化>60 ms,并伴随有下列症状:尖端扭转型室性心动过速,多形性室性心动过速,原因不明晕厥或严重心律失常的体征和症状等,应永久终止服用瑞博西尼^[2-3]。

6 用药注意事项与警示

6.1 QT间期延长

瑞博西尼的临床试验曾出现与药物浓度相关的QT间期延长,每天1次,服用600 mg后,于C_max达到稳态均值时,QTc间期估算均数增加超过20 ms,实测为22.9 ms,90%CI:(21.6,24.1) ms。临床研究代号为MONALEESA-2,有1例患者出现基线后QTcF均值>500 ms (3次平均),并有2.7%(9/329)患者QTcF间期从基线增加>60 ms (3次平均)。心电图的变化发生于治疗期内前4周,但随着中断剂量有可逆性。没有报道过出现尖端扭转型室性心速的病例。瑞博西尼与来曲唑联用组有9例患者(2.7%)发生晕厥,安慰药与来曲唑联用组仅有3例(0.9%)。瑞博西尼与来曲唑联用组,有1例(0.3%)带有3级低钾血症和2级QT间期延长的患者突然死亡。任何患者在开始服用瑞博西尼之前,应检测心电图,若QTcF间期<450 ms,在第1疗程约14 d和第2疗程开始,以及作为临床适应证,应反复检测ECG。患者在开始治疗及第6个疗程开始和作为适应证,应监控血清电解质,包括钾、钙、磷和镁离子的含量。对于已经有QTc间期延长症状或明显发展为QTc间期延长症风险的患者,包括有长QT间期综合征、不受控制的或明显的心脏病,如近期发生心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心律失常等,应避免服用瑞博西尼;也应避免与已知会延长QTc间期的强CYP3A酶抑制药与瑞博西尼联合用药^[2-3]。

6.2 肝胆毒性

临床试验观察到瑞博西尼用药组与安慰药组均出现转氨酶升高,ALT升高为(3~4)级两组分别为10%和1%,AST升高(3~4)级分别为7%和2%。患者出现ALT/AST升高≥3级的中位时间,瑞博西尼与加来曲唑联用组为57 d。缓解至≤2级的中位时间为24 d。联用组ALT或AST同时升高>3倍ULN和总胆红素>2倍ULN,碱性磷酸酶正常,缺乏胆汁淤积发生率患者4例(1%),停药后恢复正常。服用瑞博西尼治疗前,前2个疗程及随后4个疗程开始时,及作为临床适应证,每2周应进行肝功能检测(liver function tests,LFTs)。尚未对患者AST/ALT基线已升高为≥3级的患者提出用药建议^[2-3]。

6.3 嗜中性粒细胞减少症

临床研究显示嗜中性粒细胞减少症是最频繁报道的不良反应(占75%),接受瑞博西尼联用来曲唑联用治疗,实验室检测,60%患者嗜中性粒细胞计数都有(3~4)级减少。患者中罹患嗜中性粒细胞减少症分别为2级、3级或4级,联用组出现嗜中性粒细胞减少症≥3级的中位时间为16 d,缓解至正常或<3级的中位时间为15 d。有1.5%的患者出现发热性嗜中性粒细胞减少,因嗜中性粒细胞减少症而中断治疗的患者为0.9%。开始服用瑞博西尼治疗前及前2个疗程和随后的4个疗程开始时,以及作为临床适应证,每2周都应进行CBC^[2-3]。

6.4 妊娠

尚无可供人用的数据告知与药物关联的风险。动物实验和作用机制的研究表明,给妊娠妇女服用瑞博西尼可能危及胎儿的发育。建议有生殖潜能的妇女在服用瑞博西尼末次剂量后,至少3周需采取有效的避孕措施。动物实验的数据表明:孕大鼠和孕兔在器官形成期间分别喂饲瑞博西尼剂量300和30 mg·kg^-1·d^-1,按AUC计算,相当于人用最大临床推荐剂量的0.6和1.5倍的接触量,可致植入后丢失率增加和减低胎仔体质量。孕大鼠喂饲瑞博西尼的剂量为300 mg·kg^-1·d^-1时,可致母鼠体质量增量减少和减低胎仔体质量,伴有骨骼变化。而50或300 mg·kg^-1·d^-1对胚胎-胎仔的生命力或胎儿形态学无显著影响。给孕兔喂饲剂量≥30 mg·kg^-1·d^-1,对胚胎-胎仔发育有不良影响,胎仔异常发生率增加,畸形和内脏和骨骼变异和较低胎仔体质量。包括减少小肺叶,递减主动脉上附加血管,主动脉弓上附加血管,小眼,横隔疝,缺乏辅助肺叶或部分融合肺叶,减少小辅助肺叶,额外的未充分发育的第十三肋骨,畸形舌骨,弯曲舌骨翼状部和减少足指中的趾骨数量。没有胚胎-胎儿死亡率发生率增加的证据。而30 mg·kg^-1·d^-1时未观察到对孕兔母体的毒性^[2-3]。

6.5 哺乳期

尚不清楚瑞博西尼是否存在于人乳汁中。也无对哺乳喂养婴儿或对乳汁生成的影响数据。瑞博西尼及其代谢物容易进入哺乳的大鼠的乳汁中。哺乳喂养婴儿可能有来自瑞博西尼严重的不良反应,建议哺乳妇女在服用药期间和末次剂量后至少3周不要哺乳喂养婴儿。动物实验数据表明,哺乳大鼠中单次给予瑞博西尼剂量50 mg·kg^-1,在乳汁中对瑞博西尼接触量比母体血浆高3.56倍^[2-3]。

6.6 儿童用药

尚未在儿童患者确定服用瑞博西尼的安全性和疗效,暂不推荐用药^[2-3]。

6.7 老年患者用药

在临床试验研究中接受瑞博西尼1 334例患者中,有150例患者(11.2%)年龄≥65岁和35例患者(2.6%)年龄≥75岁。这些患者与较年轻患者间未观察到安全性或有效性有总体差别^[2-3]。

7 不良反应

7.1 不良反应概况

研发公司对瑞博西尼所开展的15项临床试验研究,已完成11项,仅对代号为MONALEESA-2的Ⅲ期临床研究,提供详尽的安全性数据。此项临床研究纳入668例绝经后晚期乳腺癌妇女患者,接受瑞博西尼联用来曲唑(简称治疗组)与安慰药加服来曲唑(简称对照组)进行对比试验,联用药组接触药物的中位时间为13个月,其中,有58%患者接触时间≥12个月。联用组有45%患者因不良反应需要减低服药剂量,而对照组仅为3%。两组分别有7%和2%因不良反应永久终止治疗,其主要原因是ALT升高(4%)、AST升高(3%)和呕吐(2%);此外,两组分别分别有3例(0.9%)和1例(0.3%)在治疗期间死亡,治疗组3例死亡的病因分别是疾病进展、3级低钾血症和2级QT间期延长。最常见的、发生率≥20%的不良反应分别为中性粒细胞减少、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛等;实验室检测>2%异常为3或4级中性粒细胞减少、白细胞减少、异常肝功能测试、淋巴细胞减少等^[2-3]。

7.2 不良反应的临床表现

治疗组(n=334)和对照组(n=330)的不良反应按所有级别、3级、4级依次列举:总不良反应分别为98.5%(329/334),66.2%(221/334)和15.0%(50/334);97.0%(320/330),31.8%(105/330)及0.9%(3/330)。嗜中性粒细胞减少症分别为74.3%(248/334),49.7%(166/334)和9.6%(32/334);5.2%(17/330),0.9%(3/330)及0%。恶心分别为51.5%(172/334),2.4%(8/334)和0%;28.5%(94/330),0.6%(2/330)及0%。感染分别为50.3%(168/334),3.6%(12/334)和0.6%(2/334);42.4%(140/330),2.1%(7/330)及0.3%(1/330)。疲劳分别36.5%(122/334),2.1%(7/334)和0.3%(1/334);30.0%(99/330),0.9%(3/330)及0%。腹泻分别为35.0%(117/334),1.2%(4/334)和0%;22.1%(73/330),0.9%(3/330)及0%。脱发分别为33.2%(111/334),无适用数据(not applicable,NA)和NA;15.5%(51/330),NA及NA。白细胞减少症分别为32.9%(110/334),19.8%(66/334)和1.2%(4/334);3.9%(13/330),0.6%(2/330)及0%。呕吐分别为29.3%(98/334),3.6%(12/334)和0%;15.5%(51/330),0.9%(3/330)及0%。关节痛分别为27.2%(91/334),0.6%(2/334)和0.3%(1/334);28.8%(95/330),0.9%(3/330)及0%。便秘分别为24.9%(83/334),1.2%(4/334)和0%;19.1%(63/330),0%及0%。头痛分别为22.2%(74/334),0.3%(1/334)和0;19.1%(63/330),0.3%(1/330)及0%。潮热分别为21.0%(70/334),0.3%(1/334)和0%;23.6%(78/330),0%及0%。背痛分别为19.8%(66/334),2.1%(7/334)和0;17.6%(58/330),0.3%(1/330)及0%。咳嗽分别为19.5%(65/334),0%和NA;17.9%(59/330),0%及NA。贫血及血红蛋白下降分别为18.6%(62/334),0.9%(3/334)和0.3%(1/334);4.5%(15/334),1.2%(4/330)及0%。食欲下降分别为18.6%(62/334),1.5%(5/334)和0%;15.2%(50//330),0.3%(1/330)及0%。皮疹分别为17.1%(57/334),0.6%(2/334)和0%;7.9%(26/330),0%及0%。ALT升高分别为15.6%(52/334),7.5%(25/334)和1.8%(6/334);3.9%(13/330),1.2%(4/330)及0%。AST升高分别为15.0%(50/334),4.8%(16/334)和0.9%(3/334);3.6%(12/330),1.2%(4/330)及0%^[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

诺华制药有限公司在美国申请品种专利US8324225已授权,专利期至2028年6月17日期满,相应中国专利CN101594871于2027年5月24日期满;适应证专利US8415355、US8685980、US8962630和US9416136均已授权,专利期分别于2029年8月20日至2031年2月19日期满,相应中国专利CN102186856和CN103788100于2029年8月20日期满;琥珀酸盐及制备方法专利US9193732于2031年11月9日期满,相应中国专利CN105384741和CN105399743尚在实审中,若获得授权,也将于2031年11月9日期满。笔者尚未查阅到诺华制药有限公司向国家食品药品监督管理总局提出申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息,但已多家药企申请近10多份瑞博西尼及其琥珀酸盐、晶型和中间体的制备工艺专利,均在实审中^[2-3]。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

View Option

[1]	Novartis Novartis Kisqali^®(ribociclib,LEE011) receives FDA approval as first-line treatment for HR+/ER2- metastatic breast cancer in combination with any aromatase inhibitor[EB/OL].(2017-03-13). URL [本文引用:17]
[2]	FDA.Kisqali^®[EB/OL].(2017-03-13). URL [本文引用:21]
[3]	DIPIPPO A J,PATEL N K,BARNETT C M.Cyclindepend-ent kinase inhibitors for the treatment of breast cancer: past,present and future[J].Pharmacotherapy,2016,36(6):652-667. Treatment of metastatic breast cancer (MBC) that is resistant to endocrine therapy presents a significant clinical challenge. The well-known role of cell cycle dysregulation in these patients is partly mediated by cyclin-dependent kinase (CDK) activity. Specific cyclin and CDK complexes regulate cell cycle progression by managing the transition through the cell cycle, and inhibition of CDKs represents an important target for novel agents. First-generation CDK inhibitors (e.g., flavopiridol) were relatively nonselective and had an unacceptable toxicity profile in early trials. Second-generation CDK inhibitors were designed to target the CDK4 and CDK6 (CDK4/6) pathway and have shown promising clinical activity with an acceptable toxicity profile in patients with MBC. Palbociclib is a first-in-class CDK4/6 inhibitor that was granted accelerated U.S. Food and Drug Administration approval in combination with letrozole for the treatment of MBC in the first-line setting (February 2015) as well as in combination with fulvestrant for MBC that had progressed on previous endocrine therapy (February 2016). Other CDK4/6 inhibitors, including ribociclib and abemaciclib, are under investigation as monotherapy and in combination with endocrine or anti uman epidermal growth receptor 2 therapy for the treatment of MBC. Ongoing clinical trials should provide additional information to guide the appropriate use of these agents and identify patient populations that could derive the most benefit. DOI:10.1002/phar.1756 PMID:27087139 URL [本文引用:29]
[4]	HORTOBAGYI G N,STEMMER S M,BURRIS H A,et al.Ribociclib as first-line therapy for HR-positive,advanced breast cancer[J].New Engl J Med,2016,375(18):1738-1748. Background The inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) could potentially overcome or delay resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer that is positive for hormone receptor (HR) and negative for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Methods In this randomized, placebo-controlled, phase 3 trial, we evaluated the efficacy and safety of the selective CDK4/6 inhibitor ribociclib combined with letrozole for first-line treatment in 668 postmenopausal women with HR-positive, HER2-negative recurrent or metastatic breast cancer who had not received previous systemic therapy for advanced disease. We randomly assigned the patients to receive either ribociclib (600 mg per day on a 3-weeks-on, 1-week-off schedule) plus letrozole (2.5 mg per day) or placebo plus letrozole. The primary end point was investigator-assessed progression-free survival. Secondary end points included overall survival, overall response rate, and safety. A preplanned interim analysis was performed on January 29, 2016, after 243 patients had disease progression or died. Prespecified criteria for superiority required a hazard ratio of 0.56 or less with P<1.29 10(-5). Results The duration of progression-free survival was significantly longer in the ribociclib group than in the placebo group (hazard ratio, 0.56; 95% CI, 0.43 to 0.72; P=3.29 10(-6) for superiority). The median duration of follow-up was 15.3 months. After 18 months, the progression-free survival rate was 63.0% (95% confidence interval [CI], 54.6 to 70.3) in the ribociclib group and 42.2% (95% CI, 34.8 to 49.5) in the placebo group. In patients with measurable disease at baseline, the overall response rate was 52.7% and 37.1%, respectively (P<0.001). Common grade 3 or 4 adverse events that were reported in more than 10% of the patients in either group were neutropenia (59.3% in the ribociclib group vs. 0.9% in the placebo group) and leukopenia (21.0% vs. 0.6%); the rates of discontinuation because of adverse events were 7.5% and 2.1%, respectively. Conclusions Among patients receiving initial systemic treatment for HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer, the duration of progression-free survival was significantly longer among those receiving ribociclib plus letrozole than among those receiving placebo plus letrozole, with a higher rate of myelosuppression in the ribociclib group. (Funded by Novartis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT01958021 .). DOI:10.1056/NEJMoa1609709 PMID:27717303 URL [本文引用:9]

2017

... 乳腺癌是在乳腺上皮组织出现的恶性肿瘤,99%发生在女性,其发病率位居全球女性癌症之首.乳腺不是维持人体生命活动的重要器官,原位乳腺癌并不致命,但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性,细胞之间连接松散,容易脱落.癌细胞一旦脱落,游离的癌细胞随血液或淋巴液播散至全身,形成转移性癌变,危及生命.目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤和第一“杀手”,已是当前社会的重大公共卫生问题.Ribociclib暂译名为瑞博西尼,其他译名为瑞博西林、瑞布西利、瑞布昔利布等,代号LEE-011.瑞博西尼的活性组分是游离碱,稳定成分是琥珀酸盐,英文化学名为Butanedioic acid,7-cyclopentyl- N,N- dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide,中文化学名为琥珀酸7-环戊基- N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基) -吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺.琥珀酸瑞博西尼 (ribociclib succinate;)由瑞士诺华制药有限公司(Novartis Pharmaceuticals Ltd)研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)抑制药,与细胞周期蛋白(cyclin)结合,促进细胞周期时相转变,启动DNA合成,调控细胞转录.CDK4/6抑制药可将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段(G1期),从而起到抑制肿瘤增殖的作用.该药适用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性(hormonereceptor,HR⁺)和人表皮细胞生长因子受体-2阴性(human epidermal growth factor receptor-2^-,HER2^-)的晚期或转移性乳腺癌.2016年8月9日获美国食品药品管理局(FDA)突破性疗法资格,FDA于2016年11月9日接受诺华制药有限公司瑞博西尼的新药上市申请,作为一线治疗药物,与来曲唑组合用药的治疗组与安慰药联用的对照组比较,可减少疾病进展或死亡风险(hazard ratio,HR)达 44%[95%CI:(0429,0720);P<0.01],并显著延长所有患者群体9.3个月无进展生存期(progress free survival,PFS).FDA给予优先审查,于2017年3月17日正式批准上市,商品名为Kisqali^®[1-3]. ...

... 尚未对瑞博西尼进行癌病变研究.瑞博西尼无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及体内大鼠骨髓微核致染色体断裂实验均为阴性^[1-3]. ...

... 尚未在动物中对瑞博西尼进行影响生育力的研究.在大鼠和犬重复给予喂饲瑞博西尼的毒性研究中,每天给药1次,连续3周,停药1周,大鼠给药剂量为瑞博西尼≥75 mg·kg^-1,犬的剂量为≥1 mg·kg^-1,分别喂饲26及39周,观察到雄性动物睾丸有萎缩性变化.大鼠和犬的睾丸出现生精小管上皮细胞的退行性变性,精子减少症,附睾中管腔细胞碎片和大鼠附睾上皮细胞的空泡形成.大鼠和犬的给药剂量其全身药物接触量,根据药物浓度-时间曲线下面积(AUC)计算,分别相当于人用最高推荐日剂量600 mg AUC接触量的1.4和0.03倍.上述不良效应可能直接与睾丸生殖细胞抗增殖作用有关联,导致生精小管的萎缩,但在大鼠和犬停止给药4周后显示可逆性趋势^[1-3]. ...

... 在体内对犬进行心脏安全性研究,犬接触类似于患者所接受瑞博西尼600 mg的推荐剂量,显示与剂量和浓度相关的QTc间期延长.当药物接触量升高时,约为预期临床药物峰值浓度(C_max)的5倍时,可能诱发室性期前收缩(premature ventricular contractions,PVCs)的发生^[1-3]. ...

... 瑞博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)抑制药,这些激酶与细胞D-型周期蛋白(D-cyclin)结合,形成活性复合物后,对调节细胞周期进程和细胞增殖的信号通路中起关键作用.D-型周期蛋白复合物使视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb) 磷酸化,调节细胞周期由G1期向S1期转变,调控细胞转录,启动DNA合成.而瑞博西尼将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤增殖的作用.在体外,瑞博西尼在乳癌细胞系中,能降低pRb磷酸化使细胞周期停滞在G1期,并减缓乳癌细胞系的细胞增殖,在体内,大鼠人肿瘤细胞异种移植模型,单次给予瑞博西尼,能使肿瘤体积减少,此效应与抑制pRb磷酸化有相关性.在患者雌激素受体阳性乳腺癌移植瘤模型的研究中,瑞博西尼与抗雌激素药来曲唑联用,与各药单用比较,对肿瘤生长的抑制作用增加^[1-3]. ...

... 评价瑞博西尼对晚期乳腺癌患者QTc间期的影响,在单次给药后和稳态时一式3份同步检测心电图中进行.一项纳入267例患者的药动学/药效学分析研究,服用瑞博西尼剂量范围为50~1 200 mg,包括193例患者服用600 mg剂量,分析结果提示,瑞博西尼对QTc间期的延长,与药物浓度的增加有相关性.给予600 mg推荐剂量,在C_max稳态时,QTcF间期估算值从基线的均数变化为22.9 ms[90%CI:(21.6,24.1) ms]^[1-3]. ...

... 瑞博西尼在50~1 200 mg剂量范围内,无论是单次给药还是多次重复给药,其C_max和AUC都显示超正相关增加.重复给予600 mg,每天1次,一般在8 d后达到稳态时,瑞博西尼几何均数积蓄比为2.51(范围0.97~6.40)^[1-3]. ...

... 2.3.1 吸收瑞博西尼给药后,达到C_max的时间t_max为1.0~4.0 h.与空腹比较,进食高脂高热餐(3.34~4.18 kJ),其中,约50%来自脂肪,35%来自碳水化合物,15%来自蛋白质,不影响对瑞博西尼的的吸收速率和程度.C_max几何均值比值(geometric mean ratio,GMR)为1.00,90%CI:(0.898,1.11)%; AUC_inf GMR为1.06,90%CI:(1.01,1.12)%^[1-3]. ...

... 2.3.2 分布瑞博西尼在体外与人血浆蛋白的结合率约70%,在(10~10 000) ng·mL^-1范围内与药物浓度无关.在体内,瑞博西尼均等分布于红细胞和血浆内,血与血浆的比值为1.04.群体药动学分析结果表明,稳态时表观分布容积(Vss/F)为1 090 L^[1-3]. ...

... 2.3.3 代谢体内外研究表明,瑞博西尼在人体内主要通过肝脏细胞色素CYP3A4酶进行广泛代谢.单次口服放射性标记瑞博西尼600 mg,主要代谢途径涉及氧化[脱烷基化,C-键和(或)N-键的氧合作用及2H-键的氧化反应]和其后的结合反应.瑞博西尼的初级代谢物通过N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸共轭结合,糖基化和葡萄糖醛酸化作用产生次级结合物.在循环中主要代谢衍生物约占44%,包括代谢物M13(CCI284,N-羟基化物),M4(LEQ803,N-去甲基化物)和M1(次级葡萄糖醛酸苷)等,其估算值约占总放射性的9%,9%和8%,分别为瑞博西尼接触量的22%,20%和18%.瑞博西尼的临床疗效和安全性主要来自母体化合药,循环中代谢物的贡献率可忽略不计.从粪便和尿中回收的代谢物中,未变化的原型药物分别占17%和12%,代谢物LEQ803分别约占给药量的14%和4%,其他代谢物的检测量均小于3%给药剂量^[1-3]. ...

... 2.3.4 消除晚期癌症患者口服瑞博西尼600 mg,在稳态时,根据蓄积比值计算,血浆有效半衰期的几何均值为32.0 h 变异系数(coefficient of variation,CV)为63%,表观口服清除率(CL/F)几何均值为25.5 L·h^-1(CV=66%);表观血浆末端半衰期(t_1/2)几何均值为(29.7~54.7) h.健康受试者同样口服瑞博西尼600 mg,CL/F几何均值为(39.9~77.5) L·h^-1.瑞博西尼主要地通过粪便消除,经肾脏消除的贡献率较小.6例健康男性受试者,单次口服放射性标记瑞博西尼后,92%总放射性剂量在服药后22 d内被回收;粪便是排泄的主要途径,约占69%,尿中回收23%^[1-3]. ...

... 2.3.5 特殊人群的药动学肝损伤患者:根据一项群体药动学分析,其中,包括160例肝功能正常患者和47例轻度肝损伤患者.轻度肝损伤患者(Child-Pugh为A级),对瑞博西尼的接触量无影响.B级肝损伤患者对瑞博西尼接触量的几何均数增加值<50%,C_max增加值为1.50,AUC_inf为1.32;C级严重损伤患者几何均数增加值C_max为1.34,AUC_inf为1.29.肾损伤患者:尚不清楚严重肾损伤患者[eGFR<30 mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]对瑞博西尼药动学的影响,一项群体药动学分析表明,轻度肾损伤患者[eGFR为(60~<90) mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]和中度肾损伤患者[eGFR为(30~<60) mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]不影响对瑞博西尼的接触量^[1-3]. ...

... 瑞士诺华制药有限公司为评价瑞博西尼治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性,计划开展15项Ⅰ~Ⅲ期临床研究,共纳入2 929例患者,其中Ⅰ期临床7项644例,Ⅰ/Ⅱ期临床3项207例,Ⅱ期临床2项238例和Ⅲ期临床3项1 840例,包括单用瑞博西尼与安慰药对照;以及与已批准上市的抗癌药联用,如来曲唑(letrozole)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、卡培他滨(capecitabine)、氟维司群(fulvestrant)、帕博西尼(palbociclib)和生物制品曲妥珠单抗(trastuzumab)等,并探索与该公司正在研发的抗乳腺癌候选新药联用,考察是否能增强疗效,降低不良反应,如与Alpelisib(BYL-719)、Buparlisib (BKM120)和LSZ102等联用等.至FDA批准瑞博西尼上市之际,有11项临床试验已结束,尚有4项临床试验正在进行中^[1-4]. ...

... 3.1.1 临床实验的入选标准 ①带有局部复发或转移性的晚期乳腺癌,已不适合采取根治性治疗的妇女患者;②患者处于绝经期,之前曾做过双侧卵巢切除术,年龄≥60岁,或年龄<60岁,但在没有进行化疗的情况下,或服用他莫昔芬(tamoxifen),托瑞米芬(toremifen)及抑制卵巢功能的药物以及使用促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇等已停经≥12个月;绝经期的确定根据当地正常情况而定;在参与临床试验期间,没有进行卵巢放疗或服用促黄体激素释放激素激动药,如醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林;③患者之前没有为晚期疾病进行全身性抗肿瘤治疗;④地方实验室组织学和(或)细胞学检查证实诊断为雌激素受体阳性和(或)孕酮受体阳性乳腺癌;⑤患者在原位杂交试验证实为HER-2^-乳腺癌或免疫组化(immunohistochemistry,IHC)状况为0,+或++,若IHC为++,需要地方实验室测定原位杂交试验,包括荧光原位杂交试验(fluorescence in situ hybridization,FISH),色素原位杂交试验(chromogenicin situ hybridization,CISH)或银染原位杂交试验(silver in situ hybridization,SISH)确定为阴性;⑥患者必须有可测量的疾病病灶,即,根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1),患者至少有一个可测量的病灶(肿瘤病灶先前用X射线治疗过或接受过局部治疗也视为可测量的病灶,若治疗完成后,在治疗部位的病情恶化,应有清晰的病历记录)或如果在筛查时没有可测量的疾病灶,但至少必须有一个主要的溶骨性病灶也属符合条件.⑦患者的行为状态符合东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 的0级或1级^[1-4]. ...

... 3.1.2 临床实验的排除标准 ①患者接受过任何CDK4/6抑制药治疗过;②患者此前接受过任何全身抗癌药治疗晚期乳腺癌,包括激素和化疗药;但为乳腺癌接受新的辅助治疗是符合要求的,若新的辅助治疗包括来曲唑或阿那曲唑(anastrozole),从完成治疗至接受随机临床试验停药间隔必需>12个月;晚期乳腺癌为参与随机临床试验,之前接受≤ 14 d来曲唑或阿那曲唑符合要求的;患者参与随机临床试验,之前接受任新的抗癌药辅助治疗,必需停止服药5个半衰期或7 d,以时间最长为准;③患者同时服用其他抗癌药;④患者并发恶性肿瘤或在进入随机临床试验3年内并发恶性肿瘤,已得到充分治疗者除外;同时患有基底细胞或鳞状细胞癌,非黑色素瘤的皮肤癌或宫颈癌已根治性切除术者;⑤患者有活跃性心脏病、心功能障碍病史,包括进入研究前12个月内出现心绞痛、症状性心包炎或心肌梗死;充血性心力衰竭(纽约心脏协会心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的病历记录;有心肌病的病历记录;通过多门控采集(multi-gated angiograms,MUGA)的数据,用扫描或超声心动图(echocardiogram,ECHO)测定患者左心室的射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%;在此前12个月有任何心律失常病史,即左心室心律失常、室上性心律失常、结性心律失常或传导异常;在筛选期内,有以下任何心脏参数:心动过缓(静息时心率<50次·min^-1)、心动过速(静息时心率>90次·min^-1)、心电图的PR间期>220 ms,QRS间期 >109 ms或QTcF >450 ms;收缩压>160或<90 mmHg;⑥目前服用下列药物,在开始治疗试验前7 d,不能继续服用:已知有强CYP3A4诱导药或抑制药,已知有延长QT间期或诱发室性心动过速风险的药物;治疗安全系数狭窄,绝大多数是通过CYP3A4代谢的药物;中草药制剂或中成药^[1-4]. ...

... 3.1.3 临床疗效主要观察指标接近20个月PFS,PFS是研究的主要终点,其定义为从随机试验之日至首次记录疾病进展或任何原因引起的死亡之时的累计时间,PFS将依据RECIST 1.1标准,通过局部放射学测定进行评估^[1-4]. ...

... 3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①总生存期(overall survival,OS),从随机试验之日起,至任何原因死亡之日止的累计时间,约65个月;②总应答率(overall response rate,ORR),依据RECIST 1.1标准,其定义为最佳完全应答(complete response,CR)或部分应答(partial response,PR) 的患者比例,时间约20个月;③临床受益率(clinical benefit rate,CBR),依据RECIST 1.1标准,CBR定义为CR,PR或病情稳定(stable disease,SD) 持续24周以上的患者比例;④行为状态最终恶化的时间,评分记录记载按照ECOG定义行为状态恶化的时间约20.5个月,从随机试验之日起至有一项评分低于基线的时间;⑤瑞博西尼的安全性和耐受性,时间约21个月,根据常见不良反应事件评价标准 (common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.03版确定不良反应的类型、发生频率、严重性和实验室测定毒副作用;⑥确定10%患者生活质量(quality of life,QOL)恶化的时间,根据欧洲癌症治疗研究组织(European Organization for Research on Treatment of Cancer,EORTC)制定生活质量问卷调查表(quality of life questionnaire,QLQ)核心量表(C-30)之QOL评分标准,时间约20个月,从随机试验之日起,至事件发生之日止,至少有10%患者相对于基线的评分,在阈值上没有进一步改善或任何原因死亡;⑦QTc间期,测定时间为基线、第1疗程~第9疗程的第1天,经心律校正的Q波开始至T波结束^[1-4]. ...

2017

... 试验代号为MONALEESA-2,临床试验编号为NCT01958021,是一项跨国多中心,随机,双盲,安慰药对照与抗癌药来曲唑联用治疗晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验,纳入668例此前未接受过治疗,带有HR⁺,HER2^-,绝经后晚期乳腺癌患者,随机分为治疗组(n=334)和安慰药对照组(n=334)^[2-4]. ...

... 3.2.1 治疗前患者的状态此前两组曾接受新辅助或辅助化疗分别为43.7%(146/334)和43.4%(145/334);接受内分泌治疗分别为52.4%(175/334)和51.2%(171/334).患者ECOG行为状态评分为0级,治疗组与安慰药组分别为61.4%(205/334)和60.5%(202/334);评分为1级分别为38.6%(129/334)和39.5%(132/334).疾病的发展阶段,处于Ⅲ期分别为0.3%(1/334)和0.9%(3/334);处于Ⅳ期分别为99.7%(333/334)和99.1%(331/334).激素受体状态:雌激素受体阳性分别为99.4%(332/334)和99.7%(333/334);孕激素受体阳性分别为81.1%(271/334)和83.2%(278/334).无疾病发展间隔时间,新诊断的疾病分别34.1%(114/334)和33.8%(113/334);现有的疾病,分别为65.9%(220/334)和66.2%(221/334),其中,≤12个月分别为1.2%(4/334)和3.0%(10/334);>12~24个月分别为4.2%(14/334)和4.5%(15/334);>24个月分别为60.5%(202/334)和58.4%(195/334);未知时间分别为0%和0.3%(1/334).癌变转移部位数,0处分别为0.6%(2/334)和0.3%(1/334);1处分别为29.9%(100/334)和35.0%(117/334);2处分别为35.3%(118/334)和30.8%(103/334);≥3处分别为34.1%(114/334)和33.8%(113/334).癌变转移位置,乳房分别为2.4%(8/334)和3.3%(11/334);骨骼任何部位分别为73.7%(246/334)和73.1%(244/334);仅一处骨骼分别为20.7%(69/334)和23.4%(78/334);肝、肺及其他内脏分别为59.0%(197/334)和58.7%(196/334);淋巴结分别为39.8%(133/334)和36.8%(123/334);其他器官分别为10.5%(35/334)和6.6%(22/334)^[2-4]. ...

... 3.2.2 治疗方案两组分别口服瑞博西尼600 mg或安慰药,每天1次,连续21 d,停药7 d,28 d为一个疗程,两组同时加服来曲唑2.5 mg,每天1次,共28 d,直至疾病进展或不可接受的毒性^[2-4]. ...

... 3.2.3 治疗结果 ①确定最佳ORR如下:CR,治疗组和安慰药组分别为2.7%(9/334)和2.1%(7/334);PR分别为38.0%(127/334)和25.4%(85/334);SD分别为28.4%(95/334)和33.2%(111/334);既无完全应答也无疾病进展分别为19.8%(66/334) 和22.5%(75/334);进展性疾病分别为5.7%(19/334) 和12.0%(40/334);情况未知分别为5.4%(18/334)和4.8% (16/334).②ORR的病例数及95%CI,分别为40.7%(136/334),95%CI:(35.4%~46.0%)和27.5%(92/334),95%CI:(22.8%~32.3%);CBR分别为79.6%(266/334),95%CI:(75.3%~84.0%)和72.8%(243/334),95%CI:(68.0%~77.5%).③基线可测疾病患者数分别为256例和245例,确定最佳ORR如下:CR,治疗组和安慰药组分别为3.1%(8/256)和2.4%(6/245);PR分别为49.6%(127/256)和34.7%(85/245);SD分别为37.1%(95/256)和45.3%(111/245);进展性疾病分别为5.1%(13/256)和12.7%(31/245);情况未知分别为5.1%(13/256)和4.5%(11/245).④ORR分别为52.7%(135/256),95%CI:(46.6%~58.9%)和37.1%(91/245),95%CI:(31.1%~43.2%);CBR分别为80.1%(205/256),95%CI:(75.2%~85.0%)和71.8%(176/245),95%CI:(66.2%~77.5%).治疗组比对照组可减少疾病进展或HR达 44%[95%CI:(0.429%~0.720%); P<0.01],并显著延长所有患者群体9.3个月PFS^[2-4]. ...

... 瑞博西尼适用于与芳香化酶抑制药联用,作为初始内分泌治疗,用于妇女绝经后激素受体HR⁺阳性,HER2的晚期或转移性乳癌治疗^[2-3]. ...

... 口服薄膜包衣片,每片含有效成分瑞博西尼200 mg,相当于琥珀酸瑞博西尼254.40 mg^[2-3]. ...

... 推荐剂量为口服600 mg(3片200 mg膜包衣片),每天1次,连续服21 d,接着停服7 d,28 d为1个疗程.是否与食物同服均可.薄膜包衣片应整片吞服,吞咽前包衣片不可咀嚼、压碎或劈开.患者若服药后发生呕吐或缺少一次剂量,当天不可追加服用附加剂量,可按治疗时间表,在下次服药时间,继续服下一次剂量.若与来曲唑或其他芳香化酶抑制药同服,尽量在每天大约相同时间服药,最好在早晨.与来曲唑或其他芳香化酶抑制药同服,请参考相应的药物完整的处方说明资料^[2-3]. ...

... 起始服药剂量为每天600 mg(3片200 mg包衣片),首次减小剂量为每天400 mg(2片200 mg包衣片),第2次减小剂量为每天200mg(1片200 mg包衣片).若需要再次减小剂量,每天小于200 mg,应停止治疗^[2-3]. ...

... 5.3.1 发生嗜中性粒细胞减少症需调整服药剂量及处置方法开始服用瑞博西尼前应进行全血计数(complete blood counts,CBC)检测,此后前2个疗程的每2周,及后4个疗程开始时,以及作为临床适应证都应检测CBC.嗜中性粒细胞减少症的分级参照美国不良事件通用术语标准4.03版(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)Version 4.03.嗜中性粒细胞减少症1级或2级,其中,嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count,ANC)为1 000·(mm³)^-1~<正常下限(lower limit of normal,LLN),无需调整剂量.中性粒细胞减少症3级,ANC为(500~<1 000)·(mm³)^-1,应中断服药,直至恢复至≤2级,可在同一剂量继续服药;若不良反应在3级复发,停药至恢复,应在下一级较低剂量恢复服药.嗜中性粒细胞减少症3级,并伴有单次发热<38.3 ℃或>38 ℃超过1 h,以及并发感染,应中断服药,直至恢复至≤2级,再在下一级较低剂量恢复服药.嗜中性粒细胞减少症4级,ANC<500·(mm³)^-1,应中断服药,直至恢复至≤2级,再在下一级较低剂量恢复服药^[2-3]. ...

... 5.3.2 发生肝胆功能毒性需调整服药剂量及处置方法 AST和ALT分级按照CTCAE 4.03版标准,功能1级为AST和(或)ALT从基线升高>正常值的上限(upper limit of normal,ULN)~3倍ULN,总胆红素增加<2倍ULN,无需调整剂量.功能2级为(>3~5)倍ULN,在开始治疗前,基线功能>2级,应中断服药,直至恢复至≤2级基线水平,然后在同一剂量恢复治疗,若在功能2级复发,应在下一个较低的剂量恢复服药,功能为2级,无需调整剂量.功能3级为(>5~10)倍ULN,中断服药,直至恢复至≤2级基线水平,然后再在下一个较低的剂量恢复服药,若在功能3级复发,应终止服药^[2-3]. ...

... 5.3.3 发生QT间期延长需调整服药剂量及处置方法治疗之前,应检测心电图,并于第1个疗程约14 d和第2个疗程开始时,以及作为适应证,必须反复检测心电图.若心电图的QTcF间期>480 ms,应中断治疗;将QTcF间期延长调整至<481 ms,可在同一剂量恢复治疗;若QTcF间期≥481 ms复发,中断治疗直至恢复<481 ms,然后在下一个较低的剂量恢复服药.ECG的QTcF间期>500 ms,ECG在一次测量2个分开的位置上,QTcF间期>500 ms,应中断治疗;若能将QTcF间期延长调整至<481 ms,可在同一剂量恢复治疗;QTcF间期延长>500 ms或从基线变化>60 ms,并伴随有下列症状:尖端扭转型室性心动过速,多形性室性心动过速,原因不明晕厥或严重心律失常的体征和症状等,应永久终止服用瑞博西尼^[2-3]. ...

... 瑞博西尼的临床试验曾出现与药物浓度相关的QT间期延长,每天1次,服用600 mg后,于C_max达到稳态均值时,QTc间期估算均数增加超过20 ms,实测为22.9 ms,90%CI:(21.6,24.1) ms.临床研究代号为MONALEESA-2,有1例患者出现基线后QTcF均值>500 ms (3次平均),并有2.7%(9/329)患者QTcF间期从基线增加>60 ms (3次平均).心电图的变化发生于治疗期内前4周,但随着中断剂量有可逆性.没有报道过出现尖端扭转型室性心速的病例.瑞博西尼与来曲唑联用组有9例患者(2.7%)发生晕厥,安慰药与来曲唑联用组仅有3例(0.9%).瑞博西尼与来曲唑联用组,有1例(0.3%)带有3级低钾血症和2级QT间期延长的患者突然死亡.任何患者在开始服用瑞博西尼之前,应检测心电图,若QTcF间期<450 ms,在第1疗程约14 d和第2疗程开始,以及作为临床适应证,应反复检测ECG.患者在开始治疗及第6个疗程开始和作为适应证,应监控血清电解质,包括钾、钙、磷和镁离子的含量.对于已经有QTc间期延长症状或明显发展为QTc间期延长症风险的患者,包括有长QT间期综合征、不受控制的或明显的心脏病,如近期发生心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心律失常等,应避免服用瑞博西尼;也应避免与已知会延长QTc间期的强CYP3A酶抑制药与瑞博西尼联合用药^[2-3]. ...

... 临床试验观察到瑞博西尼用药组与安慰药组均出现转氨酶升高,ALT升高为(3~4)级两组分别为10%和1%,AST升高(3~4)级分别为7%和2%.患者出现ALT/AST升高≥3级的中位时间,瑞博西尼与加来曲唑联用组为57 d.缓解至≤2级的中位时间为24 d.联用组ALT或AST同时升高>3倍ULN和总胆红素>2倍ULN,碱性磷酸酶正常,缺乏胆汁淤积发生率患者4例(1%),停药后恢复正常.服用瑞博西尼治疗前,前2个疗程及随后4个疗程开始时,及作为临床适应证,每2周应进行肝功能检测(liver function tests,LFTs).尚未对患者AST/ALT基线已升高为≥3级的患者提出用药建议^[2-3]. ...

... 临床研究显示嗜中性粒细胞减少症是最频繁报道的不良反应(占75%),接受瑞博西尼联用来曲唑联用治疗,实验室检测,60%患者嗜中性粒细胞计数都有(3~4)级减少.患者中罹患嗜中性粒细胞减少症分别为2级、3级或4级,联用组出现嗜中性粒细胞减少症≥3级的中位时间为16 d,缓解至正常或<3级的中位时间为15 d.有1.5%的患者出现发热性嗜中性粒细胞减少,因嗜中性粒细胞减少症而中断治疗的患者为0.9%.开始服用瑞博西尼治疗前及前2个疗程和随后的4个疗程开始时,以及作为临床适应证,每2周都应进行CBC^[2-3]. ...

... 尚无可供人用的数据告知与药物关联的风险.动物实验和作用机制的研究表明,给妊娠妇女服用瑞博西尼可能危及胎儿的发育.建议有生殖潜能的妇女在服用瑞博西尼末次剂量后,至少3周需采取有效的避孕措施.动物实验的数据表明:孕大鼠和孕兔在器官形成期间分别喂饲瑞博西尼剂量300和30 mg·kg^-1·d^-1,按AUC计算,相当于人用最大临床推荐剂量的0.6和1.5倍的接触量,可致植入后丢失率增加和减低胎仔体质量.孕大鼠喂饲瑞博西尼的剂量为300 mg·kg^-1·d^-1时,可致母鼠体质量增量减少和减低胎仔体质量,伴有骨骼变化.而50或300 mg·kg^-1·d^-1对胚胎-胎仔的生命力或胎儿形态学无显著影响.给孕兔喂饲剂量≥30 mg·kg^-1·d^-1,对胚胎-胎仔发育有不良影响,胎仔异常发生率增加,畸形和内脏和骨骼变异和较低胎仔体质量.包括减少小肺叶,递减主动脉上附加血管,主动脉弓上附加血管,小眼,横隔疝,缺乏辅助肺叶或部分融合肺叶,减少小辅助肺叶,额外的未充分发育的第十三肋骨,畸形舌骨,弯曲舌骨翼状部和减少足指中的趾骨数量.没有胚胎-胎儿死亡率发生率增加的证据.而30 mg·kg^-1·d^-1时未观察到对孕兔母体的毒性^[2-3]. ...

... 尚不清楚瑞博西尼是否存在于人乳汁中.也无对哺乳喂养婴儿或对乳汁生成的影响数据.瑞博西尼及其代谢物容易进入哺乳的大鼠的乳汁中.哺乳喂养婴儿可能有来自瑞博西尼严重的不良反应,建议哺乳妇女在服用药期间和末次剂量后至少3周不要哺乳喂养婴儿.动物实验数据表明,哺乳大鼠中单次给予瑞博西尼剂量50 mg·kg^-1,在乳汁中对瑞博西尼接触量比母体血浆高3.56倍^[2-3]. ...

... 尚未在儿童患者确定服用瑞博西尼的安全性和疗效,暂不推荐用药^[2-3]. ...

... 在临床试验研究中接受瑞博西尼1 334例患者中,有150例患者(11.2%)年龄≥65岁和35例患者(2.6%)年龄≥75岁.这些患者与较年轻患者间未观察到安全性或有效性有总体差别^[2-3]. ...

... 研发公司对瑞博西尼所开展的15项临床试验研究,已完成11项,仅对代号为MONALEESA-2的Ⅲ期临床研究,提供详尽的安全性数据.此项临床研究纳入668例绝经后晚期乳腺癌妇女患者,接受瑞博西尼联用来曲唑(简称治疗组)与安慰药加服来曲唑(简称对照组)进行对比试验,联用药组接触药物的中位时间为13个月,其中,有58%患者接触时间≥12个月.联用组有45%患者因不良反应需要减低服药剂量,而对照组仅为3%.两组分别有7%和2%因不良反应永久终止治疗,其主要原因是ALT升高(4%)、AST升高(3%)和呕吐(2%);此外,两组分别分别有3例(0.9%)和1例(0.3%)在治疗期间死亡,治疗组3例死亡的病因分别是疾病进展、3级低钾血症和2级QT间期延长.最常见的、发生率≥20%的不良反应分别为中性粒细胞减少、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛等;实验室检测>2%异常为3或4级中性粒细胞减少、白细胞减少、异常肝功能测试、淋巴细胞减少等^[2-3]. ...

... 治疗组(n=334)和对照组(n=330)的不良反应按所有级别、3级、4级依次列举:总不良反应分别为98.5%(329/334),66.2%(221/334)和15.0%(50/334);97.0%(320/330),31.8%(105/330)及0.9%(3/330).嗜中性粒细胞减少症分别为74.3%(248/334),49.7%(166/334)和9.6%(32/334);5.2%(17/330),0.9%(3/330)及0%.恶心分别为51.5%(172/334),2.4%(8/334)和0%;28.5%(94/330),0.6%(2/330)及0%.感染分别为50.3%(168/334),3.6%(12/334)和0.6%(2/334);42.4%(140/330),2.1%(7/330)及0.3%(1/330).疲劳分别36.5%(122/334),2.1%(7/334)和0.3%(1/334);30.0%(99/330),0.9%(3/330)及0%.腹泻分别为35.0%(117/334),1.2%(4/334)和0%;22.1%(73/330),0.9%(3/330)及0%.脱发分别为33.2%(111/334),无适用数据(not applicable,NA)和NA;15.5%(51/330),NA及NA.白细胞减少症分别为32.9%(110/334),19.8%(66/334)和1.2%(4/334);3.9%(13/330),0.6%(2/330)及0%.呕吐分别为29.3%(98/334),3.6%(12/334)和0%;15.5%(51/330),0.9%(3/330)及0%.关节痛分别为27.2%(91/334),0.6%(2/334)和0.3%(1/334);28.8%(95/330),0.9%(3/330)及0%.便秘分别为24.9%(83/334),1.2%(4/334)和0%;19.1%(63/330),0%及0%.头痛分别为22.2%(74/334),0.3%(1/334)和0;19.1%(63/330),0.3%(1/330)及0%.潮热分别为21.0%(70/334),0.3%(1/334)和0%;23.6%(78/330),0%及0%.背痛分别为19.8%(66/334),2.1%(7/334)和0;17.6%(58/330),0.3%(1/330)及0%.咳嗽分别为19.5%(65/334),0%和NA;17.9%(59/330),0%及NA.贫血及血红蛋白下降分别为18.6%(62/334),0.9%(3/334)和0.3%(1/334);4.5%(15/334),1.2%(4/330)及0%.食欲下降分别为18.6%(62/334),1.5%(5/334)和0%;15.2%(50//330),0.3%(1/330)及0%.皮疹分别为17.1%(57/334),0.6%(2/334)和0%;7.9%(26/330),0%及0%.ALT升高分别为15.6%(52/334),7.5%(25/334)和1.8%(6/334);3.9%(13/330),1.2%(4/330)及0%.AST升高分别为15.0%(50/334),4.8%(16/334)和0.9%(3/334);3.6%(12/330),1.2%(4/330)及0%^[2-3]. ...

... 诺华制药有限公司在美国申请品种专利US8324225已授权,专利期至2028年6月17日期满,相应中国专利CN101594871于2027年5月24日期满;适应证专利US8415355、US8685980、US8962630和US9416136均已授权,专利期分别于2029年8月20日至2031年2月19日期满,相应中国专利CN102186856和CN103788100于2029年8月20日期满;琥珀酸盐及制备方法专利US9193732于2031年11月9日期满,相应中国专利CN105384741和CN105399743尚在实审中,若获得授权,也将于2031年11月9日期满.笔者尚未查阅到诺华制药有限公司向国家食品药品监督管理总局提出申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息,但已多家药企申请近10多份瑞博西尼及其琥珀酸盐、晶型和中间体的制备工艺专利,均在实审中^[2-3]. ...

Cyclindepend-ent kinase inhibitors for the treatment of breast cancer: past,present and future

2016

... 瑞博西尼适用于与芳香化酶抑制药联用,作为初始内分泌治疗,用于妇女绝经后激素受体HR⁺阳性,HER2的晚期或转移性乳癌治疗^[2-3]. ...

... 口服薄膜包衣片,每片含有效成分瑞博西尼200 mg,相当于琥珀酸瑞博西尼254.40 mg^[2-3]. ...

... 尚未在儿童患者确定服用瑞博西尼的安全性和疗效,暂不推荐用药^[2-3]. ...

Ribociclib as first-line therapy for HR-positive,advanced breast cancer

2016