在我国的制药企业,常常可以见到一些造价不菲的应用系统及一些高度机电一体化的单机组或多机组流水线生产设备,但是这些系统和设备之间通常缺乏系统化的集成,导致设备系统和生产过程大多是断离、孤立和自我封闭的^[3]。企业内部的信息流,决策流不能顺畅及时地流动和交互,形成了很多的“信息孤岛”和“信息断层” ^[4]。很多系统和设备的功能并未得到充分的发挥和利用,无形中造成了极大的浪费。随着市场竞争的加剧,企业经常会感到计划跟不上变化,面对外部环境的快速变换和内部实际执行层面的对接,企业的管理系统无法得到及时准确的生产信息,无法把握生产现场的真实情况,这使得上层计划的制定越来越困难,准确性、实时性和可行性难以得到保障。另一方面,由于生产计划和实际进度对接信息不通畅,常会导致不合理的生产安排,导致过度生产或设备空闲,企业运营信息在垂直方向被阻断。这些严重阻碍了企业的持续健康发展。

目前国内相关的研究仍多集中在对于单个系统如企业资源计划(enterprise resource planning,ERP)、生产执行系统(manufacturing execution system,MES)的研究,或是将单个的系统进行简单的功能扩展和二次开发进而使其在某一特定情境中具有更广泛的应用。对比国外成熟的体系化模块化的研究策略,国内制药行业的关注点还比较单一,缺乏全局意识^[5]。

面对越来越深入的全球经济一体化进程,国际市场的激烈竞争和对药品生产质量管理越来越高的监管要求,我国部分医药生产企业由于缺乏严格有效的自动化和信息化控制管理手段与机制,对关键性的工艺参数、生产环境及物料信息不能实时、在线、完整地监测管控,一些重大的药品质量事件时有发生,问题发生后也很难对产品生产过程信息进行全面有效地追溯。近期的国内外监管核查中突出暴露出了我国制药行业存在的数据完整性问题。

目前我国的制药行业生产过程中的原辅料、中间产物的转运和投放,过程控制,文件记录,信息传递等相当一部分工作还是以人工为主^[6]。药品质量监控模式大多都还是人工的、离线的和非实时的;是完全建立在人主观对各种质量标准自觉和严格遵守基础上的,很大程度上依赖于生产人员的知识、经验和能力;整个生产过程存在着大量的人工操作和质量不可控环节,极易出现人为差错。同时也存在着过程数据记录被人为美化篡改的风险。

目前国内的绝大部分制药企业内部生产都基于纸张版的批记录文件,其起草、审批、传递、培训、升版管理需要大量资源投入。另外,在生产过程中,文件的填写规范程度不可控,字迹不易辨识、填写不及时、日期时间错误、人工计算错误、应填内容缺漏、修改不规范等问题长期得不到有效解决。纸张版批记录无法涵盖药品的整个生产过程,因而无法保证过程数据的“准确性、真实性、可靠性和可追溯性”。在纸张版批记录填写完毕后,通常还需要人工将批记录中的关键信息录入到ERP等相关计算机系统中,加重了企业员工的工作量且容易出现数据丢失或不一致的情况。

垂直制造(vertical manufacturing)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、连续制造(continuous manufacturing)、电子批记录、3D打印技术等技术在国外已经被应用于日常生产过程,在国内制药行业中目前仍属于研究探索阶段。

目前的监管更多的是通过周期性核查及飞行检查,检查过程中主要针对现场和文件进行,从某种程度上来说,这只能反映出某一个时间点的局部情况,对于产品生产整个生命周期的全流程监管,目前仍无法做到。另外,考虑到国内制药企业数量众多,现有技术条件下的监管需要大量的资源投入,监管成本较高。如何通过技术手段简化监管流程,转变现场检查方式为远程计算机智能实时监管,让药品质量的监管更全面、真实、准确、有效,值得行业思考。

从现有原料、辅料及包装材料的供应,生产、运行及检测设备相关软硬件系统供应商的日常保障来看,由于“多、小、散、低”现状的存在,国内制药行业的相关配套产业链结构性矛盾问题突出,存在着产品及服务质量不稳定,研发乏力,产品同质化严重,技术水平落后,核心技术依赖于国外厂商,低价无序竞争^[7],核心技术人员不稳定,缺乏“工匠”精神等问题。作为基础条件,这将直接影响到我国制药企业的运营质量,成本和效率。

2.1.1 MES与电子批记录 MES实现整个企业从上层的企业管理ERP到下层生产操作控制信息的传输交换无缝集成^[8],主要负责生产管理和调度执行,其“承上启下”的桥梁位置十分关键。

作为MES实施中重要的组成部分,电子批记录^[9]将完全取代纸张版批记录实现药品生产工作流程无纸化管理,兼顾质量、效率、成本和大数据管理要求^[10]。包含过程数据的采集,实时分析处理,在线监测,预警及追溯管理。不同于目前实际操作中人工对于纸张版批记录文件的事后审核,电子批记录系统的审核流程将会变得非常高效,由于MES持续对全流程数据进行监控,对比预先设定的标准值,系统将能够直接过滤得到异常超标信息,作为审核人员只需关注异常部分即可,这就意味着未来的生产可以很容易实现生产完毕即释放,将大大缩短产品生产周期,提升工作效率,降低库存,提高资金使用效率。

2.1.2 智能化设备取代人工 基于成本、质量、安全和效率方面的考虑,未来制药行业很多工序将会由智能设备和智能化计算机系统取代人工完成生产操作,工艺参数调整、产品取样、检验、过程记录、物料和产品的追溯管理,员工绩效管理等功能^[11]。相对人工,智能化设备更加可靠,稳定,标准化程度高,长期资金成本和质量成本更低。

2.1.3 连续制造 由于法规追溯性的要求,药品生产过程被划分为不同的“批”,“批”管理是质量管理的基础,但是“批”使得生产中间必须要有停顿,从效率和成本来看这就是损失。连续制造的技术已经开始投入商用,其概念并非是听上去的那样简单地打破了“批”生产的概念进行不间断的生产,而是通过智能化的控制技术确保了可追溯基础上的连续制造。既满足可追溯的法规要求又实现了连续生产,最大程度提高了效率。根据测算连续生产可以减少80%的制造和检验时间,消减1/3的浪费。连续制造内设的“批追溯”机制能有效地缩小“追溯范围”,可以有效地避免整批产品的报废。

2.1.4 过程控制(in process control,IPC) 在线控制通过对比实际与预定工艺生产过程中的设备及环境参数确保生产符合规范,并可以对超标情况给出及时告警和提醒。

2.1.5 过程分析技术(PAT) 对于产品的关键工艺参数(critical process parameter,CPP),如针对片剂的含量、硬度、溶出/释放度、脆碎度等目前的检测主要是在过程中由人工定时取样进行,业界目前的PAT技术已经成熟,通过智能化设备可以实现自动定时取样,实时按照质量标准进行在线关键参数检验,并可根据检测结果自反馈给设备对工艺参数进行适当调整^[12]。待产品生产结束时,PAT技术可以确保所有的产出已经达到可直接放行的状态。PAT是一个可升级、有标准组件的解决方案,这个方案能够使质量控制随着PAT技术的不断发展而发展^[13]。

2.1.6 企业大数据分析应用 可以帮助制药企业收集过去无法获取的全过程产品数据,并可以根据这些企业大数据对整个的生产制造进行闭环式自学习和不断地精益化改善。

目前药品监管部门对于药品质量的监管多是以纸质文件审核及现场检查为依据。随着更多智能化系统的应用,未来监管部门对于企业药品质量监管将会更加高效:通过标准化的质量监管接口,监管部门可以实时地获取所有药品生产企业每一批产品的全部生产过程数据,通过大数据的分析挖掘,就能够对全过程的质量进行全面、实时、高效监控。

对于制药企业,从质量和效率提升考虑,在生产过程中会越来越多的采用条码技术对物料、产品进行追溯和管控。对于国家药品监管而言,药品追溯体系的实施有利于人民用药安全、有利于国家药品安全监管,是国际通行、有效、高效的药品监管手段。考虑到技术成熟度和实际的可操作性及可扩展性,二维码技术是更好的选择。

随着全球一体化进程和国际分工协作趋势的演进,制药企业供应链全球化趋势日趋明显。如何有效地将分布在全球的相关组织、人员、活动、信息和资源高效整合在一起,推动产品和服务从供应商到客户需求的高质量快速响应,企业需要不断地从采购、计划、生产、交付、质量控制方面努力构建自己的全球化供应链体系。

随着全球一体化进程的不断演进,基于成本、法规、发展策略的考虑,将会有越来越多的专业化服务提供商和生产商涌入制药行业,为制药企业提供某一或若干方面的专业化服务,如代加工、财务、销售、质检、质量管理、设备管理等。

随着国内药品监管法规的日趋完善和严格,目前制药行业存在的“多、小、散、低”的格局将被打破,小规模制药企业将会因为成本、法规和质量要求的不断提高,通过行业的兼并重组逐步退出市场。相应地,大规模企业会借助自己成熟完善的质量管理体系通过市场化运作发展壮大。

药品由于其特殊性通常生产和设计并不太关注质量以外对用户的增值服务。未来随着竞争的加剧和柔性制造技术的不断发展,制药企业将会有更强烈的意愿和更灵活的能力来提供更多“定制化”的产品及其相关扩展性增值服务,比如针对不同地域、年龄、性别、用药习惯等提供差异化的产品颜色、形状、包装、智能信息推送提醒等服务,以更贴近有益的服务来满足用户全方位的需求从而强化用户对于品牌的忠诚度。

智能化制造是未来企业保障质量,提高效率,降低成本,快速响应用户需求提升市场竞争力的关键。

①把握住产业升级的机遇和大趋势,借鉴国外智能制造体系化标准(ISA88^[14]、ISA95^[15]等),充分调研,结合本企业实际情况制定总体规划,在总体规划框架下以模块化搭建的方式循序渐进推进企业自动化、信息化和智能化的发展。需要充分考虑系统的开放性和未来的可扩展性。

②整个智能化实施的过程将全面改造企业的经营管理模式,绝非仅仅是一个技术主导的项目。需要引入先进的管理思想和理念,通过运用智能化信息技术,实现物流、资金流、信息流、决策流的“四流”合一,提升盈利能力,实现效率和效益的最大化。

③需要充分评估和计划企业现有信息化系统的通信和集成问题,避免出现更大或者更多的“信息孤岛”。

④应充分利用对累积企业过程大数据的深入分析和挖掘,指导企业实现持续精益化改善,不断自我提升完善^[16]。

①制定药品监管标准:在程序公正、方案公开、操作透明、充分听取行业意见的原则上完善顶层设计。同时借鉴、学习国际先进经验,进行务实的调研分析和稳健的政策落地计划,通过信息化大数据实现药品全流程质量监管。具体来说就是通过大数据平台智能接入各生产企业信息化系统,实时获取所有产品生产过程数据,通过对比分析进行风险预警报告。变“抽检”为“全检”。

②建立制药企业质量信誉档案:根据全流程药品监管大数据平台对所有的企业的质量信誉进行管理和维护,对于失信企业进行联动惩处,提高违法成本,让企业“不敢违法”,推动中国药品生产质量的稳步提升。

③全产业链的构建和规划:国家应从战略高度对制药企业及上下游配套产业链进行总体规划,从原辅料生产、生产运行及检测设备、应用系统、包装印刷、检验检测、运输仓储等方面进行长期规划,只有整个产业链提升了,才有可能支撑制药行业的升级进步。

④推进《药品生产质量管理规范》(good manufacturing practice,GMP)分级制度:目前GMP是国内所有药品生产企业必须遵守的基本通用准则,也是制药行业的最低标准。新版GMP对制药企业提出更高的要求,其内容更加详细、全面,也更具有操作和指导性。但目前的GMP准入门槛并不能很好地区分药品生产企业实际的GMP执行水平高低,从某种层面上有可能导致“劣币驱逐良币”的问题。由于是药品生产行业统一的入门标准,需要考虑现存中小企业的发展现状而不能太过严苛,但是对于一些大企业,尤其是一些国际化制药巨头,对比国内外的执行标准,甚至有在国内降低标准的情况发生。建议推行GMP分级制度,制定面向未来具有前瞻性的高标准中国GMP分级管理评价体系,一方面给中小企业一定的缓冲期和明确的发展方向;另一方面,通过给予高等级GMP制药企业定价及相关政策优惠,让大行业质量水平有继续向上的动力和目标,从而引导整个中国制药行业质量水平有序提升。