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医药导报
医药导报, 2017, 36(9): 1076-1083
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.09.037
治疗糖尿病的新复方片剂——Qternn®
陈本川 编译
湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介 陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628580-5110,E-mail:chbch36@163.com。
中图分类号: R977.15     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2017)09-1076-08
摘要:

治疗糖尿病新复方片剂由英国阿斯利康制药公司研究开发,内含两种新型糖尿病固定剂量的治疗药,即:钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制药达格列净(dapagliflozin)和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制药沙格列汀(saxagliptin)。英国阿斯利康制药公司于2015年4月20日向欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)递交新药上市申请,FDA于2015年10月16日复函拒绝审批,要求提供该复方片更详细的临床试验有效性和安全性数据,其后,研发公司开展多项Ⅲ~Ⅳ期临床试验,提供约160万例临床报告,FDA于2017年2月29日批准上市,EMA已于2016年7月27日批准复方片上市销售和临床使用,商品名均为Qtern®。该文对Qtern®的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词: 达格列净 ; 沙格列汀 ; 糖尿病,2型 ; 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 ; 二肽基肽酶-4 ; Qtern®

Abstract:

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是中、老年人常见多发病。治疗T2DM的焦点是预防发生糖尿病相关并发症,其关键策略是控制血糖。盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,MET)单药治疗仍然是一线抗高血糖的首选药物,除非不能耐受其不良反应或禁忌证患者,才考虑用二线治疗药物的单药治疗。T2DM是一种进展性疾病,需要附加额外的辅助治疗药物,或采用双联、三联疗法。用于辅助治疗的药物包括磺酰脲类、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide I,GLP-1)受体激动药和两类新型降糖药:二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制药和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制药。治疗糖尿病的新复方片剂由英国阿斯利康制药公司研究开发,内含两种新型糖尿病固定剂量的治疗药,即:SGLT-2抑制药达格列净(dapagliflozin)和DPP-4抑制药沙格列汀(saxagliptin)。研发公司于2015年4月20日分别向欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)递交新药上市申请。FDA于2015年10月16日复函拒绝审批,要求提供复方片更详细的临床试验有效性和安全性数据。其后,研发公司开展2项沙格列汀对心血管风险性的Ⅳ期临床试验,提供纳入1 613 155例临床报告,FDA于2017年2月29日批准上市。

EMA已于2016年7月27日批准新复方片上市销售和临床使用,商品名均为Qtern®。复方片剂含2种主要组分:达格列净稳定的成分为含有一个结晶水的丙二醇络合物,英文化学名称为1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl) methyl]phenyl]-(1S)-D-glucitol,compounded with(2S)-1,2- propanediol,Hydrate, 中文化学名为1,5-脱水-1-C-{4-氯代-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基}-(1S)- D-山梨醇与(2S)-1,2-丙二醇络合的水合物,代号BMS-512148,英文缩称DAPA。沙格列汀由美国百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb, BMS)制药公司和英国阿斯利康制药公司联合开发,于2009年7月31日和2009年10月1日相继获FDA和EMA批准上市, 2013年3月25日日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)也批准上市,2011年5月5日获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)进口注册证,商品名为Onglyza®,中译名为安立泽。沙格列汀稳定的成分含有一个结晶水的单水化合物,英文化学名称为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-1-yl) acetyl]-2- azabicyclo[3.1.0]amino-2-(3- hydroxyadamantan hexane-3-carbonitrile hydrate,中文化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S) -2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈水合物,代号BMS-、477118,OPC-262,英文缩称SAXA。达格列净也由BMS和英国阿斯利康制药公司联合开发,分别于2012年11月12日和2014年1月8日获得EMA和FDA批准上市,商品名分别为Edistride®和Farxiga®,日本PMDA也于 2014年3月24日批准上市, 2017年3月10日获得CFDA进口注册证,中文商品名为安达唐[1-3]。

1 非临床药理毒理学

尚无动物实验评价复方片的致畸、致突变或对生殖能力影响的数据,所列举均为2种主要成分单药的数据[1-3]。

1.1 致癌、致畸、致突变

1.1.1 达格列净 对CD-1小鼠和SD大鼠进行为期2年致癌性评估,每日分别给雄性小鼠喂饲达格列净 5,15和40 mg·kg-1,其药物接触量按药物浓度-时间曲线下的面积(AUC)计算,相当于≤72倍人用临床推荐剂量10 mg·d-1;每日分别给雌性小鼠喂饲达格列净 2,10和20 mg·kg-1,其药物接触量按AUC计算,相当于人用临床推荐剂量10 mg·d-1的105倍,不增加肿瘤的发生率;给雌、雄大鼠每日喂饲达格列净 0.5,2和10 mg·kg-1,其药物接触量按AUC计算,分别相当于人用临床推荐剂量10 mg·d-1的131和186倍,不引起大鼠肿瘤发生率的增加。达格列净无基因毒性,Ames试验,无论代谢物是否活化,均为阴性;体外一系列染色体畸变实验,浓度≥100 μg·mL-1,在代谢物无活化时,达格列净为阴性;体内实验,对大鼠进行一系列微核或DNA修复评价实验,多次接触>2 100倍临床推荐剂量,不发生突变或染色体断裂。

1.1.2 沙格列汀 对CD-1小鼠和SD大鼠进行为期2年致癌性评估,分别给予小鼠喂饲沙格列汀 50,250和600 mg·kg-1,直至按AUC计算,雄性和雌性小鼠接触量分别达到临床推荐剂量5 mg·d-1 的870倍和1 165倍,不增加肿瘤的发生率;给雄、雌大鼠每日喂饲沙格列汀 25,75,150和300 mg·kg-1,其药物接触量AUC分别达到临床推荐剂量的355倍和2 217倍,也不增加肿瘤的发生率。沙格列汀无基因毒性,Ames试验,无论代谢物是否活化均为阴性,人和大鼠淋巴细胞遗传学试验,大鼠骨髓微核实验和DNA修复实验均为阴性。

1.2 对生殖能力的影响

1.2.1 达格列净 雄、雌大鼠多次喂饲达格列净,按AUC计算,其接触量分别相当于≤1 708倍和998倍人用临床最大推荐剂量(10 mg·d-1),对大鼠交配和繁殖的生育能力或胚胎早期发育没有影响。

1.2.2 沙格列汀 雄、雌大鼠喂饲沙格列汀,按AUC计算,其接触量分别相当于603倍和776倍人用临床推荐剂量5 mg·d-1,对大鼠交配和繁殖的生育能力没有影响。

1.3 动物药理毒理学

沙格列汀对食蟹猴的肢体皮肤会产生不良反应,如尾部、足趾、阴囊和(或)鼻子的伤瘢或溃疡。在接触约20倍临床推荐剂量时,皮肤的不良反应是可逆的,但某些实验猴在接触较高剂量时发生不可逆和坏死性的损伤,而接触1~3倍临床剂量,未出现皮肤损伤的不良反应。临床试验也没有观察到类似于实验猴的皮肤损伤。笔者尚未查阅到达格列净的动物药理毒理学数据。

2 临床药理毒理学

复方片Qtern®含有2种改善T2DM血糖控制的降糖药:SGLT-2抑制药达格列净和DPP-4 抑制药沙格列汀[1-4]。

2.1 作用机制

2.1.1 达格列净 SGLT-2在近端肾小管中表达,承担大部分人体肾小管腔内过滤的葡萄糖再吸收,达格列净通过SGLT-2的抑制作用,减少已过滤葡萄糖的再吸收和降低肾-葡萄糖阈值,从而增加尿中葡萄糖的排泄。

2.1.2 沙格列汀 沙格列汀使肠促胰岛素激素,如: GLP-1和葡糖依赖胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)浓度升高,从小肠释放到血液中,以应对餐后血糖的升高。DPP-4酶在短暂的时间内使依赖胰岛素释放葡糖的胰腺β-细胞失活,而GLP-1的浓度升高也降低胰腺α-胰高血糖素分泌,减少肝葡糖的生成。T2DM患者GLP-1浓度下降,但胰岛素对GLP-1的反应功能仍然保存。沙格列汀是DPP-4竞争性抑制药,能使肠促胰岛素类似物减缓失活,从而增加血液的浓度,降低空腹和餐后血糖的浓度[1-3]。

2.2 药效学与心脏电生理学

2.2.1 达格列净 健康受试者和T2DM患者每日口服达格列净,能增加排尿量。T2DM患者每日分别口服达格列净 5或10 mg,为期12周,在此期间内,每日尿中排糖量约70 mg,若口服达格列净 20 mg,每日尿中排糖量接近最大值,而排尿量也相应增加。健康受试者每日口服达格列净剂量至 150 mg,相当于最大推荐剂量的15倍,QTc间期延长无临床意义。此外,健康受试者单次口服达格列净500 mg,为最大推荐剂量的50倍,也未观察到对QTc间期延长有临床意义的影响。

2.2.2 沙格列汀 T2DM患者口服SAXA后,在24 h内DPP-4的活性受到抑制,循环中GLP-1和GIP活性浓度增加2~3倍,胰高血糖素浓度下降,依赖于胰岛β-细胞分泌葡萄糖的胰岛素含量增加;胰岛素增加和胰高血糖素减少,两者结合与空腹血糖浓度下降和加服葡萄糖增加的负荷或餐后血糖降低有关联。一项纳入40例健康受试者的随机、双盲、安慰药和阳性药盐酸莫西沙星对照的4道交叉研究,每日口服沙格列汀 40 mg, QTc间期延长和心率变化无临床意义。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 达格列净:空腹时口服达格列净,通常在2.0 h内达到血药浓度峰值(Cmax)。在治疗剂量范围内,Cmax和AUC与剂量呈正相关。口服达格列净 10.0 mg,绝对生物利用度为78%。进食高脂时服药,Cmax值减少50%,达到Cmax的时间tmax约延长1.0 h,与空腹服药比较,AUC无变化。沙格列汀:给T2DM患者口服沙格列汀 5 mg,qd, 沙格列汀及其代谢物达到Cmax的中位时间(tmax)分别为2.0和4.0 h,进食高脂餐时服药,与空腹服药比较,沙格列汀的tmax约延长20min,而AUC增加约27%。

2.3.2 分布 达格列净与蛋白结合率约91%。肾或肝损伤患者蛋白结合率无变化。沙格列汀及其代谢物与人血清蛋白的结合率在体外可忽略不计,不同的疾病,如肾或肝损伤患者,不改变沙格列汀的分布,其血清蛋白的结合率也无变化

2.3.3 代谢 达格列净主要通过UGT1A9酶介导代谢;由CYP酶介导代谢是人体次要的清除途径。达格列净在人体内被广泛地代谢,主要的代谢物为无活性的3-O-葡萄糖醛酸达格列净,是血浆中绝大多数的药物相关成分,约占单次服14C-达格列净 50 mg放射性剂量61%。沙格列汀主要通过细胞色素P450(CYP3A4/5)酶介导代谢,主要代谢物也是一种DPP-4抑制药,但其活性仅为沙格列汀的50%,因此,强效CYP3A4/5抑制药和诱导药将改变沙格列汀及其代谢物的药动学参数。

2.3.4 消除 达格列净及其代谢物主要通过肾脏消除。单次口服14C-达格列净 50 mg,尿和粪中分别排泄总放射性的75%和21%。尿中排泄原型药放射性的剂量<2%。粪中约15%放射性剂量以原型药排泄。单次口服达格列净10 mg,其血浆终末端半衰期(t1/2)均值约12.9 h。沙格列汀通过肾和肝脏消除,单次口服14C-沙格列汀50 mg,尿中排泄沙格列汀、代谢物和总放射性分别为24%,36%和75%。沙格列汀的肾清除率均值约230 mL·min-1,大于肾小球滤过率均值,约120 mL·min-1,提示对肾排泄有某些活化作用。22%总放射性剂量从粪中回收,表明部分沙格列汀从胆汁和(或)未被吸收的药物从胃肠道排泄。健康受试者单次口服沙格列汀 5 mg,沙格列汀及其代谢物血浆终末端t1/2均值分别为2.5 和3.1 h。

2.3.5 临床试验提供的药动学参数 临床编号NCT01662999为一项单一剂量、开放标签、随机、交叉服用3种药物对药物之间相互作用影响的临床研究,以确认复方片Qtern®2种主要成分达格列净和沙格列汀的药动学参数不影响复方片的临床治疗[4]。共纳入42例健康受试者,随机分为3个治疗组:A组单次口服沙格列汀5 mg,B组单次口服达格列净10 mg,C组单次口服沙格列汀 5 mg加达格列净10 mg。第1个疗程首次服药,需在前一夜空腹>10 h,于次日早晨服药;随后经过6 d的洗脱期,再随机服用任何一组药物,共3个疗程。收集服药前及服药后60 h的血样,分析沙格列汀及其活性代谢物5-羟基-沙格列汀(5-OH-SAXA)和达格列净的血药浓度及药动学参数。若C组合用药与A组和B组服用单一药物所测定的Cmax和AUCinf几何均值(geometric mean,GM)之比的90%置信限均在0.80~1.25范围内,可认定药物间的药动学参数无相互作用。实验数据如下:A组达格列净10 mg(n=42),C组沙格列汀 5 mg+达格列净 10 mg(n=42),达格列净 在A组和C组Cmax的GM与变异系数(coefficient of variation,CV)分别为133 ng·mL-1(23%)和125 ng·mL-1(27%);tmax均值分别为1.00和1.00 h,范围分别为0.50~2.02 h和0.50~2.00 h; AUC0-t,的 GM与CV分别为529 ng·h·mL-1(23%)和523 ng·h·mL-1(19%);AUCinf的GM与CV分别为547·h·mL-1(23%)和539 h·mL-1(20%);t1/2均值与SD分别为15.9 h(7.3 h)和13.8 h(4.8 h);表观清除率(CL/F)的GM与CV分别为305 mL·mL-1(24%)和309 mL·mL-1(20%);C组的Cmax为0.943 ng·mL-1,90%CI=(0.867,1.026) ng·mL-1;AUC0-t, 为0.990 ng·h·mL-1,90%CI=(0.966,1.014) ng·h·mL-1;AUCinf为0.984 ng·mL-1,90%CI=(0.961,1.008) ng·mL-1。B组沙格列汀5 mg(n=42),C组沙格列汀5 mg+达格列净10 mg(n=42),沙格列汀总活性组分在B组和C组Cmax的GM与CV分别为 138 ng·mL-1(20%)和137 ng·mL-1(21%);t1/2均值与SD 分别为1.00和1.00 h,范围分别为0.50~2.02 h和0.50~2.00 h;AUC0-t,的 GM与CV分别为694 ng·h·mL-1(15%)和727 ng·h·mL-1(15%);AUCinf的GM与CV分别为702 ng·h·mL-1(15%)和735 ng·h·mL-1(15%)。其他参数尚无适用的数据。

3 临床试验
3.1 临床试验概况

英国阿斯利康制药公司为评价治疗糖尿病新复方片剂的安全性和有效性,计划进行21项Ⅰ~Ⅳ期临床研究,共纳入14 153例,其中Ⅰ期临床4项276例,Ⅱ/Ⅲ期临床1项450例,Ⅲ期临床9项 6 672例,Ⅳ期临床7项6 755例。此外,为回应美国FDA于2015年10月16日复函拒绝审批的要求,研发公司对沙格列汀可能存在心血管风险性,在已进行8项临床试验的基础上,又追加2项Ⅳ期临床试验,纳入T2DM患者1 613 155例,进行与安慰药对照双盲临床试验,着重考察沙格列汀对心血管的风险[5-7]。

3.1.1 临床实验的入选标准 ①患者知晓并自愿签署知情同意书;②经中心实验室确诊为血糖控制不佳的T2DM患者,在筛选期受访1~18周内,糖化血红蛋白A1c(hemoglobin A1c,HbA1c)8.0~12.0%;③在筛选受访期8周内接受稳定的盐酸二甲双胍治疗,剂量≥1 500 mg·d-1;④受访期内C-肽≥1.0 ng·mL-1(0.34 nmol·L-1),体质量指数≤45 kg·(m2)-1;⑤患者年龄≥18岁,有生育潜力的女性,血和尿样妊娠试验为阴性,在治疗过程始终采用有效的避孕措施,以避免受孕。

3.1.2 临床试验的排除标准 ①糖尿病尿崩症病史;②糖尿病的症状难以控制,筛查前3个月内,伴有体质量减轻>10%或其他体征和症状明显的多尿症和烦渴症;③糖尿病酮症酸中毒或高渗性非酮症昏迷病史;④筛查前12个月内做过减肥手术或胃束带手术;⑤研究者判断有任何不稳定的内分泌、精神性或风湿性疾病;⑥研究者判断有脱水或血容不足的风险,可能影响疗效或安全性数据的解读;⑦目前或此前6个月有乙醇或其他药物滥用史;⑧难于控制的高血压,其收缩压(SBP)≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压(DBP)≥100 mmHg,当SBP为160~<180 mmHg和DBP为100~<110 mmHg时,需进行药物治疗,研究者不能对这些患者进行随机分组治疗;⑨筛选访问期3个月内发作过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂性脑缺血或做过心外科手术和血管重建术;⑩中度或严重肾功能损伤,其肾小球过滤率估算值(eGFR)<60 mL· min-1·(1.73 m2)-1,女性血清肌酐值≥14 mg·L-1,男性血清肌酐值≥15 mg·L-1或先天性肾性糖尿病; 肝病患者,包括慢性活动性肝炎或严重性肝损伤患者,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)>3倍正常值上限(ULN),总胆红素>2.5倍ULN; 有血液病和肿瘤病史,如:血红蛋白病、除镰状细胞性贫血之外的轻型地中海贫血及慢性复发性溶血性疾病;筛查的5年内,出现除已治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌之外的恶性肿瘤; 免疫功能低下,曾接受器官移植或感染人免疫功能缺陷病毒(HIV)者; 筛查受访期前6个月,为血库捐赠血液和血制品,输血或参与临床临床研究抽取血液>400 mL; 筛查前12周,连续或间断服用14 d除盐酸二甲双胍外的任何降糖药,目前正在服CYP 3A4/5强抑制药,之前参与任何DPP-4或SGLT-2抑制药的临床试验或计划参与本研究筛选前30 d,服用任何在研药物或参与任何导管介入临床研究; 男性血红蛋白≤110 g·L-1,女性血红蛋白≤100 g·L-1;游离的甲状腺素4(free thyroxine 4,FT4),促甲状腺激素(thyrotropin,thyroid stimulating hormone,TSH)、促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)检测异常;乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性,抗丙型肝炎病毒抗体(anti-hepatitis C virus antibody,anti-HCV-Ab)阳性。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 计算从首次服药前一天基线值至第24周的HbA1c变化均值,HbA1c由中心实验室检测,于导入期、服药首日及第5,11,18和24周对血样定量测定。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①餐后2 h血糖(PPG),从首次剂量前一天基线液体餐的耐受试验至24周后最后的观察值(last observation carried forward,LOCF);②空腹血糖(FPG),从首次剂量前一天的基线值至24周后均值的变化;③治疗后血糖的应答率,第24周HbA1C <7.0%的LOCF;④体质量均值的变化率,从首次剂量前一天的基线值至24周后均值的变化。

3.2 临床试验1

临床编号为NCT01646320,是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床平行试验,比较将达格列净与安慰药组分别添加至沙格列汀与MET联用治疗T2DM的疗效。临床试验纳入320例,患者接受稳定剂量治疗≥8周,HbA1c浓度为8.0%~11.5%,其后,进入筛选期,接受开放标签沙格列汀和MET治疗16周,此时,HbA1c仍未达到7.0%~10.5%,随机分配,分别加服达格列净 10 mg·d-1(A组=160)或安慰药(B组=160),联用MET和沙格列汀进行双盲对照治疗24周。结果两组HbA1c分别为(8.24±0.97)%,(8.16±0.99)%,与基线的变化值分别为-0.82%,95%CI=(-0.96%,-0.69%) 和-0.10%,95%CI=(-0.24%,-0.04%),两组的差异为-0.72%,95%CI=(-0.91%,-0.53%)(P<0.01);FPG基线均值分别为(1 790±487)和(1 770±468)mg·L-1,与基线比较的变化值分别为-330 mg·L-1,95%CI=(-383,-272) mg·L-1和-50 mg·L-1,95%CI=(-110.0,-6.0) mg·L-1,两组差异为-280 mg·L-1,95%CI=(-354,-196) mg·L-1(P<0.01);PPG基线均值分别为(2 400±609)和(2 410±571)mg·L-1,与基线的变化值分别为-740 mg·L-1,95%CI=(-815,-655) mg·L-1和-380 mg·L-1,95%CI=(-461,-299) mg·L-1,两组差异为-360 mg·L-1,95%CI=(-463,-247) mg·L-1(P<0.01);体质量基线均值分别为(88.2±18.1)和(85.8±18.4)kg,与基线的变化值分别为-1.9 kg,95%CI=(-1.48,-2.34) kg,-0.4 kg,95%CI=(-0.86,-0.04) kg,两组差异为-1.5 kg,95%CI=(-2.12,-0.89) kg(P<0.01);HbA1c为7%的患者数分别占13.3%(21/158)和36.7%(58/158),校正后的数据分别为38.0%,95%CI=(30.9%,45.1%)和12.4%,95%CI=(7.0%,17.9%),与沙格列汀和 MET组比较,差距为25.5%,95%CI=(16.7%,34.4%)(P<0.01)[1,5]。

3.3 临床试验2

临床编号为NCT01619059,是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床平行试验,比较沙格列汀与安慰药组分别添加至达格列净与MET联用治疗T2DM的疗效。临床试验纳入受试者315例,患者接受稳定剂量的MET速释片≥1 500 mg·d-1,疗程≥8周,HbA1c为(8.0~11.5)%,其后进入筛选期,接受开放标签达格列净 10 mg·d-1和MET速释片共16周,患者血糖仍控制不佳,HbA1c为(7.0~10.5)%,将患者随机分为A组(n=162),口服沙格列汀 5 mg·d-1,外加达格列净 10 mg·d-1和MET速释片,安慰药组(n=153),为安慰药加服达格列净 10 mg·d-1和MET速释片,进行为期24周的双盲对照试验。结果两组HbA1c基线均值分别为(7.95±0.83)%和(7.85±0.92)%,与基线比较的变化值分别为-0.51%,95%CI=(-0.63%,-0.39%)和-0.16%,95%CI=(-0.28%,-0.04%),两组的差异为-0.35%,95%CI=(-0.52%,-0.18%)(P<0.01);FPG基线均值分别为(1 640±343)和(1 570±339)mg·L-1,与基线比较的变化值分别为-90 mg·L-1,95%CI=(-143,-39) mg·L-1和250 mg·L-1,95%CI=(-104,-2.0)mg·L-1,两组差异为-40 mg·L-1,95%CI=(-110,-36) mg·L-1,P未测试;PPG基线均值分别为(2 080±506)和(2 040±520)mg·L-1,与基线比较的变化值分别为-370 mg·L-1,95%CI=(-436,-307) mg·L-1和-310 mg·L-1,95%CI=(-375,-250) mg·L-1,两组差异为260 mg·L-1,95%CI=(-149,31) mg·L-1(P=0.201 4);HbA1c为7%的患者数分别占34.0%(51/150)和24.4%(39/160),校正后的数据为35.3%,95%CI=(28.2%,42.4%)和23.1%,95%CI=(16.9%,29.3%),与沙格列汀和 MET组比较,差距为12.2%,95%CI=(3.4%,21.0%)%,P未测试[1-3,6]。

3.4 临床试验3

临床编号为NCT01606007,是一项随机、双盲Ⅲ期临床试验,考察达格列净、沙格列汀和MET联用降低血清胰岛素水平及评价达格列净和沙格列汀分别与MET联用对β细胞功能的疗效。临床试验纳入T2DM患者534例,HbA1c浓度为8.0%~11.5%。此前已接受MET≥1 500 mg·d-1,疗程≥8周,进入筛选期前4周,改服MET缓释片1 500~2 000 mg·d-1,经受MET耐受性试验的患者466例。随机分为沙格列汀 5 mg·d-1与达格列净 10 mg·d-1联用(A组n=160),达格列净 10 mg·d-1与安慰药联用(B组n=154)和沙格列汀 5 mg·d-1 与安慰药联用(C组n=152)。各组均加服MET缓释片,治疗24周。结果,与基线比较,校正后的HbA1c下降均值与标准差(standard error,SE),A组为-1.47%(0.08%),B组为-0.88%(0.08%),A与B组比较,P<0.01;C组为-1.20%(0.08%),A与C组比较, P<0.05;A组与C组,C-肽均值的AUC0-180 min分别增加40.2 ng·mL-1,95%CI=(9.2,71.3)ng·mL-1和95.4 ng·mL-1,95%CI=(63.4,127.4)ng·mL-1,而B组变化不大,仍为14.5 ng·mL-1,95%CI=(-17.6,46.8)ng·mL-1;A和B组胰岛素的AUC从基线下降分别为-1 120.4 μU·mL-1,95%CI=(-1,633.9,-606.9 ) μU·mL-1和-1 018.6 μU·mL-1,95%CI=(-1 550.5,-486.8) μU·mL-1;而C组增加661.2 μU·mL-1,95%CI=(131.1,1,191.3) μU·mL-1;C-肽与胰岛素的比值与基线比较没有改变,而A和B组有较大增加,表明达格列净提高胰岛素的清除率,有利于降低循环中的胰岛素。所有治疗组的β细胞功能均有改善,与基线比较,胰岛素、血糖和T肽均值分别增加20.6%,95%CI=(16.5%,24.8%);17.0%,95%CI=(16.5%,24.8%)和11.0%,95%CI=(6.6%,15.5%)%[1,7]。

3.5 临床试验4

试验代号SAVOR-TIMI 53,临床试验编号NCT01107886为一项跨国多中心、随机、双盲安慰药对照Ⅳ期临床研究,评价与安慰药比较,沙格列汀可能存在的心血管风险性,纳入T2DM患者16 492例,随机分为服药组(n=8 280)和对照组(n=8 212),服药组给予 沙格列汀5 mg,qd; 若GFR≤50 mL·min-1,则剂量为2.5 mg,qd。对照组与之匹配安慰药。随访期均值为2.1年(1.8~2.3年), 按Kaplan-Meier统计分析法对2年随访期得出的累计数据,主要终点:心血管死亡、心肌梗死或脑卒中分别为7.4%(613/8 280)和7.4%(609/8 212),危险比(hazard ratio,HR)=1.00, 95%CI=(0.89,1.12),P=0.99。次要终点:心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、不稳定心绞痛、心力衰竭和冠状动脉重建术住院,分别为12.8%(1 059/8 280)和12.6%(1034/8 212),HR=1.02,95%CI=(0.94,1.11),P=0.66;任何原因死亡分别为5.1%(420/8 280)和4.6%(378/8 212),HR=1.11,95%CI=(0.96,1.27),P=0.15;心肌梗死分别为3.2%(265/8 280)和3.4%(278/8 212),HR=0.95,95%CI=(0.80,1.12),P=0.52;缺血性脑卒中分别为1.9%(157/8 280)和1.7%(141/8 212),HR=1.11,95%CI=(0.88,1.39),P=0.38;不稳定型心绞痛住院1.2%(97/8 280)和1.0%(81/8 212),HR= 1.19,95%CI=(0.89,1.60),P=0.24;心力衰竭住院3.5%(289/8 280)和2.8%(228/8 212),HR= 1.27,95%CI=(1.07,1.51),P=0.007;冠状动脉重建术住院5.1%(423/8 280)和5.6%(459 /8 212),HR=0.91,95%CI=(0.80,1.04),P=0.18;肌酐浓度增加1倍,开始透析,肾移植或肌酐>60 mg·l-1(530 μmol·L-1)分别为2.3%(194/8 280)和2.2%(178 /8 212),HR=1.08,95%CI=(0.88,1.32),P=0.46;低血糖住院0.6%(53/8 280)和0.5%(43/8 212),HR=1.22,95%CI=(0.82,1.83),P=0.33[1,7]。

4 适应证

含达格列净和沙格列汀的复方片Qtern®适用于成人T2DM患者通过调节饮食和运动锻炼改善血糖,并已服用达格列净或达格列净和沙格列汀仍然血糖控制不佳者。不推荐用于1 型糖尿病患者或糖尿病酮酸血症。此外,复方片仅适用于耐受达格列净10 mg的患者[1-3]。

5 剂量和服法
5.1 剂型与规格

Qtern®为口服薄膜包衣片,每片含达格列净10 mg,相当于达格列净丙二醇络合物12.3 mg和沙格列汀5 mg, 相当于盐酸沙格列汀5.95 mg[1-3]。

5.2 推荐剂量与服法

5.2.1 一般患者 口服复方片Qtern® 1片,qd,早晨服药,需整片吞服,不可劈开或切割,是否与食物同服均可。患者若血容量不足,服药前应调整至正常。

5.2.2 肾损伤患者 对于肾损伤患者,开始给予Qtern®治疗前及治疗期间,应定期检测肾功能,患者eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1不宜开始服复方片,若eGFR持续<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1,应停止用药,eGFR<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1禁用复方片。

6 用药注意事项与警示
6.1 胰腺炎

上市后的Ⅳ期临床试验曾报告患者服用含沙格列汀的药物出现急性胰腺炎病例。开始服用复方片后,应观察患者是否有胰腺炎的体征和症状,若怀疑是胰腺炎,应及时停药,并对患者进行适当处置。在患者是否有胰腺炎病史尚不清楚的情况下,给予复方片治疗,将增加发生胰腺炎的风险。

6.2 心力衰竭

Ⅳ期临床试验曾报告住院患者服用含沙格列汀药物出现心力衰竭病例高于安慰药对照组,有心力衰竭和肾损伤病史患者是住院治疗出现心力衰竭的高危人群,给予心力衰竭高危患者服用复方片治疗前,应充分权其风险和效益,并在治疗过程中密切观察患者心力衰竭的体征和症状,提醒患者心力衰竭的特征性症状,一旦出现,应立即报告,若已发生心力衰竭,根据目前护理标准,进行评估和治疗,并停服复方片。

6.3 低血压

达格列净会引起血管内容积收缩,开始服复方片可能发生低血压,特别是有肾损伤、老年人和服用高效利尿药的患者,服药前应评估和校正血容积,eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者不能服用复方片。开始治疗后,应监控低血压的体征和症状。

6.4 酮症酸中毒

SGLT-2抑制药达格列净治疗2型糖尿病,Ⅳ期临床试验曾报道出现严重危及生命的酮症酸中毒病例,需紧急住院治疗,甚至死亡。Qtern®复方片也曾报道出现与代谢性酸中毒一致的体征和症状,不论其血糖状况如何,都应视为酮症酸中毒,应立即停服,及时治疗,补充胰岛素、输液和碳水化合物。酮症酸中毒不容易立即识别,治疗措施也相对滞后,其体征和症状仅表现为与脱水、恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促等与严重代谢性酸中毒相符合。诱发酮症酸中毒的因素,可能为急性发热性疾病、因疾病或手术,减少热量的摄入、胰腺疾病促使胰岛素缺乏和乙醇滥用者。患者开始服用复方片前,应考虑患者是否有易患酮症酸中毒的病史,如胰腺胰岛素缺乏,限制热量摄入和乙醇滥用史;正在治疗的患者,应监测酮症酸中毒体征和症状,必要时应暂停服药。

6.5 急性肾损伤

达格列净引起血管容量收缩和肾功能损伤。Ⅳ期临床试验某些患者,包括年龄<65岁的年轻患者,服达格列净后出现急性肾损伤需住院治疗或透析,给予Qtern®复方片治疗前,应考虑患者某些影响因素,如易发急性肾衰竭的低血容量、肾功能不全、充血性心力衰竭和同时服利尿药、血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素受体阻断药和非甾体抗炎药等。而患者在接受减少口服摄入量时,如急性疾病或空腹以及胃肠道疾病或环境过热使液体流失,可考虑暂停服药;监控患者急性肾损伤的体征和症状,一旦出现出现急性肾损伤应及时停药,住院治疗。达格列净有增加血清肌酐和降低eGFR的作用,老年和肾损伤患者对此生化指标的变化更为敏感。

6.6 尿源性脓毒血症和肾盂肾炎

Ⅳ期临床试验中某些T2DM患者服用达格列净治疗后,发生严重泌尿道感染,包括尿源性脓毒血症和肾盂肾炎,需住院治疗。若患者出现泌尿道感染的体征和症状,应立即治疗。

6.7 与胰岛素或促胰岛素分泌药联用的低血糖

胰岛素和促胰岛素分泌药,如磺酰脲药物,会引起低血糖,达格列净 和沙格列汀单药与胰岛素或促胰岛素分泌药联用有增加低血糖的风险,若需要与Qtern®联用,应减少剂量,以降低低血糖的风险

6.8 变态反应

Ⅳ期临床试验曾报告,患者经SAXA治疗,出现严重变态反应,包括各种变态反应、血管水肿等。变态反应出现在服药后前3个月,某些患者首次服药后就发作,若怀疑是变态反应,应停止服Qtern®,按照护理标准进行治疗和监控,直至体征和症状缓解。并评估变态反应的潜在原因,研究替代疗法。谨慎对待患者服用过DPP-4抑制药曾发生血管性水肿的过敏史,尚不清楚这些患者是否对SAXA有变态反应的倾向性。

6.9 生殖器真菌感染

达格列净有增加生殖器真菌感染的风险,患者如果有生殖器真菌感染病史,更有可能发展此类感染,应监控,适当治疗。

6.10 增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)

服达格列净会增加LDL-C,开始服Qtern®,应监控LDL-C并按照护理标准治疗。

6.11 膀胱癌

多项临床试验表明,达格列净服药组新诊断为膀胱癌的发病率高于安慰药组,但没有足够的数据确定达格列净是否影响早已存在的膀胱癌,Qtern®不适用于有活动性膀胱癌患者,之前有膀胱癌病史的患者,服Qtern®应权衡血糖控制的效益与癌症复发风险的利弊。

6.12 重度致残性关节痛

Ⅳ期临床试验曾报告患者服DPP-4抑制药出现重度致残性关节痛,症状发作时间从治疗开始的首日至几年之后,停药后症状可缓解,重新恢复服相同药物或不同的DPP-4抑制药,症状又复发,考虑DPP-4抑制药是引起关节严重疼痛的可能原因,最好停止服药

6.13 大疱性类天疱疮

Ⅳ期临床试验曾报告患者服DPP-4抑制药出现大疱性类天疱疮,需住院治疗。此病例已恢复典型的局部或全身性免疫抑制治疗,停用DPP-4抑制药。当建议患者接受Qtern®治疗时,出现大疱性类天疱疮症状,若怀疑与Qtern®有关联,应立即停药,考虑转诊皮肤病科诊断和适当治疗。

6.14 大血管病变

临床研究尚无确凿证据确定 Qtern®能降低大血管病变的风险。

6.15 妊娠妇女用药

动物实验数据显示达格列净对肾脏有不良反应,Qtern®不宜推荐妊娠中、晚期妇女使用,Qtern®及其2种主要成分对孕妇的有限数据不能确定出生缺陷和流产与药物相关的风险,以及妊娠期间血糖控制不佳对母体和胎儿的风险。

6.16 哺乳期用药

尚不清楚Qtern®及其2种主要成分是否排入乳汁中,以及对乳汁分泌和喂养婴幼儿的影响。 动物实验表明,大鼠哺乳期的乳汁中存在沙格列汀和达格列净, 婴幼儿肾脏的成熟发生于胚胎和出生后前2年,乳汁若接触Qtern®,对肾脏发育有较大风险,并有潜在的严重不良反应,不推荐哺乳期妇女服用Qtern®。

7 不良反应

研发公司已报道的临床试验仅1批Ⅰ期临床药动学和2批Ⅲ期临床安全性和有效性的数据[1-8]。此外,针对主要成分之一沙格列汀开展一项对心血管影响的大型试验研究,因试验条件评和价标准各异,分别列举如下。

7.1 临床试验1

分为2个试验组:沙格列汀与MET联用加服达格列净(A组n=160), 沙格列汀与MET联用加服安慰药(B组n=160)。发生至少一项不良反应分别为56.2%(90/160)和58.8%(94/160);至少一项严重不良反应分别为3.1%(5/160)和1.9%(3/160);因不良反应停止治疗,分别为5.0%(8/160)和1.2%(2/160);因严重不良反应停止治疗,分别为1.9%(3/160)和1.2%(2/160);≥5%常见不良反应:头痛,分别为5.6%(9/160)和5.6%(9/160);流感5.0%(8/160)和5.0%(8/160);腹泻1.9%(3/160)和5.0%(8/160);值得关注的不良反应:泌尿道感染分别为5.0%(8/160)和6.2%(10/160);生殖器感染分别为5.0%(8/160)和0.6%(1/160);肾小球滤过率降低分别为1.3%(2/160)和0%;骨折分别为0%和1.3%(2/160);血小板计数减少分别为1.2%(2/160)和0.6%(1/160);乳腺肿瘤分别为0.6%(1/160) 和0%;心力衰竭分别为1.2%(2/160)和0%;低血糖分别为1.2%(2/160)和0%;视为心血管不良反应分别为1.2%(2/160)和0%;肝脏不良反应分别为0.6%(1/160)和1.9%(3/160)[1,5]。

7.2 临床试验2

分为2个试验组:A组(n=162),沙格列汀加服达格列净与MET联用组;安慰药组(B组,n=153)安慰药加服达格列净与MET联用组。发生至少一项不良反应分别为47.7%（73/153）和43.2%（70/162）;发生至少一项严重不良反应分别为3.3%（5/153）和3.1%（5/162）;因不良反应停止治疗,分别为0.7%（1/153）和1.9%（3/162）;因严重不良反应停止治疗,分别为0%和0%;值得关注的不良反应：泌尿道感染分别为5.2%（8/153）和3.7%（6/162）;生殖器感染分别为0%和2.5%（4/162）;肾小球滤过率降低分别为0%和1.2%（2/162）;骨折分别为0.7%（1/153）和0.6%（1/162）;心力衰竭分别为0.7%（1/153）和1.2%（2/162）;严重的皮肤感染分别为0%和0.6%（1/162）;变态反应分别为0%和1.2%（2/162）;低血压、脱水、低血容量分别为0%和1.2%（2/162）;低血糖分别为1.3%（2/153）和2.5%（4/162）;视为心血管不良反应分别为0.7%（1/153）和0.6%（1/162）;肝脏不良反应分别为0.7%（1/153）和1.2%（2/162）[13,6]。

8知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA授予复方片Qtern排他性保护期至2020年2月27日。达格列净的适应证与制备方法的美国专利US6414126和US6515117于2020年10月4日期满,相应中国专利CN1407990和CN1653075分别于2020年10月2日及2023年5月15日期满;达格列净丙二醇衍生物美国专利US7919598、US8221786、US8361972、US8501698和US7851502均已授权,将于2027年6月20日—2029年12月16日期满,相应中国专利CN101479287和CN103145773于2027年6月21日期满;沙格列汀品种专利US8628799于2025年7月13日期满,相应中国专利CN101686988于2028年3月月21期满。达格列净和沙格列我国已批准进口原料药和片剂,国内制药企业有20多家申请仿制药临床验证尚在审核中。笔者尚未查阅到研发公司向CFDA申请复方片Qtern进口注册证的信息。

The authors have declared that no competing interests exist.
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Saxagliptin/dapagliflozin fixed-dose combination tablets (Qtern(庐)) are indicated in the EU for the improvement of glycaemic control in adults with type 2 diabetes mellitus (T2DM), either when treatment with metformin and/or a sulfonylurea plus a monocomponent of saxagliptin/dapagliflozin provides inadequate glycaemic control, or when the patient is already being treated with the free combination of saxagliptin + dapagliflozin. This narrative review summarizes pharmacological, efficacy and tolerability data relevant to the use of saxagliptin/dapagliflozin in this indication. The agents have complementary mechanisms of action, and saxagliptin/dapagliflozin fixed-dose combination tablets are bioequivalent to free combination of saxagliptin + dapagliflozin. In three phase III trials, saxagliptin + dapagliflozin + metformin was more effective at providing glycaemic control than saxagliptin + metformin or dapagliflozin + metformin in previously treated patients with T2DM and inadequate glycaemic control on metformin monotherapy or metformin plus one of the monocomponents. The combination is associated with decreased bodyweight and a low risk of hypoglycaemia. As the first dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor/sodium-glucose co-transporter (SGLT2) inhibitor fixed-dose combination available in the EU for glycaemic control in patients with T2DM, saxagliptin/dapagliflozin is a useful new option in this setting.
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Qtern®
作者
陈本川 编译