尚未对德拉沙星葡甲胺盐(以下简称德拉沙星)进行长期致癌性研究。德拉沙星无致突变性,Ames试验为阴性。小鼠骨髓微核试验,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)推算,其血浆药物接触量约为人用≥15倍,染色体畸变试验为阴性。在体外,将分离得到的人淋巴细胞与德拉沙星一起培养约3 h,染色体畸变试验结果为阴性,若在高毒性浓度下(> 1.0 mmol·L^-1)培养长达19 h,染色体畸变试验结果则为阳性^[3,4]。

给雄、雌性大鼠静脉注射德拉沙星120 mg·kg^-1·d^-1最高剂量,不影响其生育能力;大鼠静脉毒理学研究,雌性大鼠在交配前2周至妊娠第7天,雄性大鼠在交配前28 d及累计超过58~59 d,静脉注射德拉沙星120 mg·kg^-1·d^-1,雄大鼠和雌大鼠不论是否妊娠,其AUC估算值约为人血浆药物接触量的5倍,均不影响大鼠的生育能力;其中一项为期2周考察德拉沙星对生育能力的研究,注射液使用不同的赋形药,另一项8 d非孕期和妊娠13 d的孕期研究,注射液是用相同的赋形药,对大鼠的生育能力均无任何影响^[3,4]。

氟喹诺酮类抗菌药物与动物关节软骨退行性变化和骨骼未发育成熟有关。在研究为犬配制片剂的毒理学时,观察到3个大剂量(480 mg·kg^-1·d^-1)之一,对雌性动物股骨头关节软骨有局灶性轻度裂缝,其他关节未检查^[3,4]。

德拉沙星属阴离子型氟喹诺酮类抗菌药物,抗菌活性是通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA解旋酶(拓扑异构酶Ⅱ),从而抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组。在体外,对革兰阳性菌和阴性菌的杀灭作用与药物浓度呈正相关^[3,4]。

根据细菌感染动物模型,用德拉沙星游离酸的AUC与最低抑制浓度(MIC)的比值(fAUC/MIC)衡量其抗菌活性,是接近于最佳的相关性。适用于德拉沙星对金黄色葡萄球菌类革兰阳性菌和大肠埃希菌类革兰阴性菌的抗细菌活性评估^[3,4]。

2.2.1 抗菌活性 加入SENTRY抗菌监测网络计划(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)的欧盟和美国医学中心,在2014—2016年报告对于分离到与治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)相关菌株,德拉沙星在体外试验显示有很强的抑制活性:金黄色葡萄球菌(n=4 066)90%最低抑制浓度(MIC₉₀)为0.25 μg·mL^-1;凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative Staphylococci,CoNS)(n=393)MIC₉₀为0.5 μg·mL^-1,含耐氟喹诺酮类左氧氟沙星和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus,MRSA)的MIC₉₀≤1.0 μg·mL^-1;β-溶血性链球菌(β-haemolytic Streptococci)(n=1 221)MIC₉₀为0.03 μg·mL^-1 ;草绿色链球菌(viridans group Streptococci)(n=160)MIC₉₀为1.0 μg·mL^-1;粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(n=408)MIC₉₀为1.0 μg·mL^-1;从欧盟分离的肠杆菌分离株(n=867)和美国分离株(n=1 325)MIC₉₀分别为>4.0 μg·mL^-1和2.0 μg·mL^-1;欧盟分离铜绿假单胞菌(n=275)和美国分离株(n=224)MIC₉₀分别为>4.0 μg·mL^-1和4.0 μg·mL^-1。德拉沙星在体外抑制粪肠球菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌活性远大于左氧氟沙星,后者MIC₉₀为4.0 μg·mL^-1。德拉沙星对金黄色葡萄球菌株(n=685),包括2项Ⅲ期临床试验从ABSSSIs患者分离294株MRSA和232株左氧氟沙星耐药株,MIC₉₀为0.25 μg·mL^-1。德拉沙星在体外对MRSA显示灭菌活性,对MRSA的110株左氧氟沙星敏感株、124株三重突变株和165株四重突变株的最低灭菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)分别为0.008,0.5和8.0 μg·mL^-1;而左氧氟沙星的MBC分别为0.5,8和>32 μg·mL^-1。德拉沙星和左氧氟沙星在大多数浓度下,6 h可杀灭MRSA110株;在16倍MIC浓度时,德拉沙星杀灭MRSA124株的速度比同一浓度的左氧氟沙星更快;而在16和32倍MIC浓度时,德拉沙星在24 h内可杀灭MRSA165株。2项在全球进行的Ⅲ期临床试验显示,德拉沙星对左氧氟沙星不敏感金黄色葡萄球菌、MRSA分离株和喹诺酮耐药决定区(quinolone resistance determining region,QRDRs)分离的突变株有很高抗菌活性,根除率>98%。在体内,对中性粒细胞的小鼠肺部感染模型,每6 h给予德拉沙星0.03~160 mg·kg^-1,根据24 h后肺组织菌体数进行疗效判定,反映菌体净清除率的德拉沙星fAUC/MIC,对金黄色葡萄球菌为1.42,肺炎支原体为0.56,肺炎克雷伯菌为40.3;德拉沙星在体内,对金黄色葡萄球菌(n= 4),含2株MRSA;肺炎链球菌(n= 4),含2株耐青霉素菌株;肺炎克雷伯菌(n=4),含3株超广谱β-内酰亚胺酶(extendedspectrumβ-lactamase-producing,ESBL)产生的耐药株,都有很强的抑制作用^[3]。

2.2.2 心脏电生理学 一项随机、安慰药和阳性药对照全程QT/QTc间期研究,纳入健康受试者51例,分别静脉滴注德拉沙星300,900 mg和口服莫西沙星(moxifloxacin)400 mg或安慰药。结果显示德拉沙星300和900 mg(约为临床推荐剂量的3倍)对心脏复极化无任何临床意义的不良影响^[3,4]。

2.2.3 潜在的光敏性 对52例健康志愿者进行一项对紫外线(UVA和UVB)和可见光辐射下潜在的光敏性研究。每日1次,分别口服德拉沙星200或400 mg(约为临床推荐口服剂量的0.22和0.44倍),为期7 d,在所测试的任何波长(295~430 nm)和模拟阳光照射均不显示临床意义的潜在光毒性,而阳性对照药洛美沙星在335,365 nm波长UVA和模拟阳光照射,有中度光敏毒性^[3,4]。

2.2.4 耐药性 包括德拉沙星在内的所有氟喹诺酮类抗菌药物,都有可能通过靶向细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA解旋酶确定区的突变,此域被称为QRDRs,或通过改变细胞外排作用产生耐药菌株。革兰阳性和革兰阴性菌QRDRs经过多重突变,可能产生德拉沙星体外耐药株,而体外筛选德拉沙星耐药株需经过<10^-9次突变,曾观察到德拉沙星与其他喹诺酮类抗菌药物间有交叉耐药性,某些临床分离耐药株对其他喹诺酮类抗菌药物有抗药性,但对德拉沙星仍然敏感^[3,4]。

给健康受试者单次或每隔12 h多次口服德拉沙星450 mg,或静脉滴注300 mg,约3 d后达到稳态,静脉滴注与口服药物蓄积率分别约为10%和36%。药动学参数按单次、多次口服和单次、多次静脉滴注顺序列举:达到血药浓度峰值中位时间(T_max)及范围区间分别为0.75 h (0.5,4.0)、1.00 h (0.50,6.00)、1.0 h (1.0,1.2)和1.0 h (1.0,1.0)。血药浓度峰值(C_max)分别为(7.17±2.01),(7.45±3.16),(8.94±2.54)和(9.29±1.83)μg·mL^-1。AUC分别为(22.7±6.21),(30.8±11.4),(21.8±4.54)和(23.4 ±6.90)μg·h·mL^-1。表观口服清除率(CL/F)或静脉滴注总清除率(CL)分别为(20.6±6.07),(16.8±6.54),(14.1±2.81)和(13.8±3.96) L·h^-1。静脉滴注肾清除率(CLr)为(5.89±1.53)和(6.69±2.19)L·h^-1[3-5]。

2.3.1 吸收 单次口服德拉沙星片450 mg,绝对生物利用度为58.8%。单次口服450 mg与单次静脉滴注300 mg,两者AUC具有可比性。空腹口服给药,约1 h后达到C_max。进餐时服药,食物的热量为3 839.48 kJ(1 kcal=4.187 kJ),其中,脂肪占58.5%,蛋白质为15.4%,碳水化合物为26.2%,不影响德拉沙星的生物利用度^[3,4]。

2.3.2 分布 德拉沙星稳态的分布容积为30~48 L,接近全身含水量。与血浆蛋白结合率约84%,主要与清蛋白结合。对于肾损伤者,与血浆蛋白结合的影响不明显^[3,4]。

2.3.3 消除 依据质量平衡的研究结果,单次静脉滴注给药后,半衰期(t_1/2)为(3.7±0.7)h;多次给药,t_1/2均值为4.2~8.5 h;单次静脉滴注德拉沙星300 mg,清除率(CL)为(16.3±3.7)L·h^-1,肾清除率(CLr)占总清除率35%~45%^[3,4]。

2.3.4 代谢 德拉沙星的葡萄糖醛酸化是主要代谢途径,约1%给药量经氧化代谢。葡萄糖醛酸化主要经UGT1A1、UGT1A3和UGT2B15酶介导进行。原形药是血浆中最主要的组分,在体循环中几乎无代谢物^[3,4]。

2.3.5 排泄 单次静脉滴注¹⁴C-标记德拉沙星后,65%放射性物质从尿中排泄,为原形药和葡萄糖苷酸代谢物,28%从粪中排泄,为原形药。单次口服¹⁴C-标记德拉沙星后,50%放射性物质从尿中排泄,为原形药和葡萄糖苷酸代谢物,48%从粪中排泄,为原形药^[2,3]。

2.3.6 特殊人群药动学 德拉沙星群体药动学对年龄、性别、种族、体质量和疾病状态的影响不明显。肝损伤轻度、中度或重度患者(Child-Pugh分类为A、B和C级),单次静脉滴注300 mg后,与健康受试者比较,C_max和AUC无临床上意义变化。肾损伤轻度者[肾小球滤过率(eGFR)为>50~80 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]、中度者[eGFR为30~50 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]、重度者[eGFR 为18~<30 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1]和终末期肾病(ESRD)患者,在血液透析前、血液透析后1 h,接受静脉滴注用药患者,单次静脉滴注德拉沙星300 mg,药物总接触量AUCt分别比健康受试者高1.3,1.6,1.8,2.1和2.6倍。德拉沙星透析物清除率(CLd)为(4.21±1.56)L·h^-1。血液透析约4 h后,透析物中回收德拉沙星的均值约为19%。给予轻度、中度或重度肾损伤患者,单次口服德拉沙星400 mg,轻度肾损伤患者全身药物接触量与健康受试者相近,中度和重度肾损伤患者药物总接触量的AUCt均值比健康受试者约高1.5倍。中度和严重肾损伤或进行血液透析ESRD患者,在透析前1 h内或透析后1 h,多次静脉滴注德拉沙星300 mg,血中出现静脉滴注液的赋形药磺丁基-β-环糊精(sulfobutylether β cyclodextrin,SBECD)的蓄积。全身接触药物(AUC)均值与健康受试者比较,分别增加2,5,7.5和27倍。正在进行血液透析的ESRD患者,SBECD的清除率为4.74 L·h^-1。ESRD患者在透析前后1 h,输注德拉沙星后1 h,SBECD回收率均值为56.1%,历时约4 h。老年患者单次口服德拉沙星250 mg(相当于批准推荐剂量0.6倍),≥65岁老年受试者C_max和AUC_∞均值与年轻成年受试者(18~40岁)比较约高35%,但差异无统计学意义 ^[3,4]。

研发公司累计开展临床试验7批,纳入ABSSSIs患者3 148例,其中,Ⅰ期临床试验2批62例,Ⅱ期临床试验1批256例,Ⅲ期临床试验4批2 830例,在FDA批准上市之际,已完成所有临床试验^[3-4,6]。

3.1.1 临床试验入选标准 ①≥18岁男性或女性患者,已诊断有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI),至少有下列4种类型感染的一种或多种:蜂窝织炎、丹毒、伤口感染或烧伤感染;②患者有淋巴结肿大,近期感染或至少有下列症状:发热、全身感染≥38 ℃、淋巴管炎、C-反应蛋白(CRP)升高>5.0 mg·L^-1、白细胞(WBC)计数≥15×10⁹·L^-1;③有生育潜能男性和妇女,在参与治疗研究期间及末次剂量后30 d,进行性活动时,必须采用研究者确定的可接受的避孕措施;④根据研究者的意见,参与临床试验的患者,也需要静脉滴注抗菌药物治疗,患者能够和愿意遵守协议要求^[2,3,4,5]。

3.1.2 临床试验排除标准 ①根据研究者的判断,患者有明显的对喹诺酮类、β-内酰胺类、万古霉素或万古霉素衍生物用药超敏反应或变应性反应病史;②孕期和哺乳期妇女;③任何感染部位的慢性疾病或潜在的皮肤疾病,可能使评估应答率复杂化,如假肢关节、被人或动物咬伤、骨髓炎、褥疮溃疡、糖尿病足溃疡、脓毒性关节炎、纵隔炎,坏死性筋膜炎,厌氧菌感染蜂窝织炎或协同性坏死性蜂窝织炎、肌炎、肌腱炎、心内膜炎、持续性休克、坏疽、气性坏疽;烧伤覆盖体表面积≥10%,动脉供血严重受损,影响对ABSSSI肢体的供血、深静脉血栓或血栓性浅静脉炎,需要截肢或多次清创;④参与临床试验之前14 d,接受全身抗菌药物治疗,除非有下列的证明文件:a.为ABSSSI接受≥48 h抗菌药物治疗,并有临床进展记录(不是仅用患者的病历);b.最近14 d内,为ABSSSI以外的感染使用抗菌药物,已完成治疗,该药不针对引起ABSSSI细菌病原体的活性;c.仅接受潜在有效的短效抗菌药物或ABSSSI治疗药1次剂量;⑤根据研究人员的判断,认为可能干扰受试者参与研究的任何潜在疾病,包括严重的心脏病,已知的肝病史,终末期肾病,恶性肿瘤,精神疾病,正在治疗或未经治疗的癫痫病史及预期寿命<3个月^[3-4,6]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 研究者对治疗人群的临床疗效进行2次随访评估,首次随访在第(14±1)天,末次随访在第21~28天。疗效主要终点为成功率,成功率(%)=治愈例数/(治愈例数+失败例数)×100%。治愈的定义为ABSSSI的所有基线体征和症状完全消除,如果红斑是感染的唯一征兆,末次随访红斑已不存在,该病例应归类为治愈;治疗失败率,其定义为ABSSSI红斑面积缩小<20% ^[3-4,6]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①红斑终止出现的临床成功率,时限为48~72 h,根据测量,发热已缓解或停止。红斑终止出现的定义为红斑或硬结的总面积小于0%基线变化百分比;②患者口服或静脉滴注德拉沙星、静脉滴注万古霉素和利奈唑胺(linezolid)稳态的药动学参数,时限为(3±1)d;③炎症生化标志物的水平,时限为第1天、第5天、首次随访及末次随访;④所有患者和MRSA感染患者微生物学的应答率,时限直至末次随访;⑤MRSA感染患者的临床应答率,时限直至末次随访^[3-4,6]。

包括2项跨国、多中心、双盲、双模拟、非劣效性临床试验,治疗ABSSSI成年患者1 510例,随机分为治疗组。试验一患者静脉滴注德拉沙星300 mg,每12 h给药1次;试验二患者静脉滴注德拉沙星300 mg,每12 h给药1次,共给药6次,然后强制转为口服德拉沙星片450 mg,每12 h给药一次。两项研究对照组为静脉滴注万古霉素15 mg·kg^-1和氨曲南2.0 g。若基线培养液未发现革兰阴性菌病原体,停用氨曲南^[3-4,6]。

3.2.1 临床试验一 研究代号为RX-3341-302,临床试验编号为NCT01811732,纳入ABSSSI成人患者660例,随机分为治疗组(n=331)和对照组(n=329),患者临床症状分别为蜂窝织炎38.9% (257/660),伤口感染35.0% (231/660),重大皮肤脓肿25.0% (165/660)和烧伤感染1.1%(7/660)。感染病灶总表面积均值为307 cm²。并有以下合并症状:高血压21.1%(139/660),糖尿病9.1%(60/660),肾损伤16.1%(106/660),严重肾损伤或ESRD 0.2%(1/660)。55.0%(363/660)患者近期有药物滥用史,包括滥用静脉注射药,2.0%(13/660)有基线菌血症记录。开始治疗后48~72 h的临床客观应答率,治疗组为78.2%(259/331),对照组为80.9%(266/329);治疗组治疗失败率为13.9% (46/331),对照组为12.5% (41/329);治疗流失率,其定义为在评价疗效的主要时间点未参与测量的患者数,视为无效,治疗组为7.9% (26/331),对照组为6.7% (22/329),总体差异为-2.6%,95%CI (-8.8%,3.6%)。末次随访意向治疗患者(ITT)的成功率,治疗组为81.6%(270/331),对照组为83.3%(274/329),差异为-1.7%,95%CI (-7.6%,4.1%);包括所有意向治疗患者在内临床可评估患者(clinically evaluable consisted of all ITT,CE)的成功率,治疗组为96.7%(232/240),对照组为97.5%(238/244),差异为-0.9%,95%CI (-4.3%,2.4%)^[3-4,6]。

3.2.2 试验二 研究代号为RX-3341-303,临床试验编号为NCT01984684,纳入ABSSSI成人患者850例,随机分为治疗组(n=423)和对照组(n=427),患者的临床症状分别为蜂窝组织炎48.0% (408/850),伤口感染26.0% (221/850),重大皮肤脓肿25.1% (213/850)和烧伤感染1.1% (9/850)。感染病灶总表面积均值为353 cm²。并有以下合并症状:高血压31.1% (264/850)、糖尿病13.1% (111/850)、肾损伤16.0% (136/850)和严重肾损伤或ESRD0.2% (2/850)。30.0%(255/850)患者有药物滥用,包括静脉注射药物滥用或近期病史,2.0% (17/850)患者在基线记录细菌血症。开始治疗后48~72 h临床客观应答率,治疗组为83.7% (354/423),对照组为80.6%(344/427),差异为3.1%,95%CI(-2.0%,8.3%);末次ITT患者的成功率,治疗组为87.2%(369/423),对照组为84.8%(362/427);治疗失败率,治疗组为11.6% (49/423),对照组为14.5% (62/427);患者流失率,治疗组为4.7% (20/423),对照组为4.9% (21/427),总体差异为2.5%,95%CI(-2.2%,7.2%);末次随访,CE患者的成功率,治疗组为96.0%(339/353),对照组为97.0% (319/329),差异为-0.9%,95%CI (-3.9%,2.0%) ^[3-4,6]。

合并2项临床试验,评估修正后意向治疗患者(MITT)在主要感染部位基线或血液培养的病原体,确定临床微生物学客观应答率和研究者评估的成功率。生物学客观应答率的定义为通过平面数字测量,主要红肿的边缘减少≥20%。研究者评估成功率的定义为在第(14±1)天随访时,体征和症状已完全缓解或接近缓解,不需要进一步给予抗菌药物治疗。按照治疗组和对照组在48~72 h客观应答率和随访评估成功率,列举如下:金黄色葡萄球菌分别为85.0% (271/319)、83.0% (269/324)、86.2% (275/319)和83.0% (269/324);甲氧西林敏感株分别为84.2%(149/177)、80.9%(148/183)、87.0%(154/177)和83.6%(153/183);甲氧西林耐药株分别为86.8%(125/144)、85.8%(121/141)、84.7%(122/144)和82.3%(116/141);化脓性链球菌分别为73.3% (11/15)、87.5% (7/8)、86.7% (13/15)和87.5%(7/8);溶血葡萄球菌分别为73.3% (11/15)、87.5%(7/8)、86.7%(13/15)和87.5%(7/8);无乳链球菌分别为71.4%(10/14)、75.0%(9/12)、85.7%(12/14)和91.7%(11/12);咽峡炎链球菌组分别为92.2%(59/64)、90.2%(55/61)、84.4%(54/64)和77.0%(47/61);里昂葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)分别为72.7%(8/11)、66.7%(6/9)、90.9%(10/11)和88.9%(8/9);粪肠球菌100.0%(11/11)、75.0%(12/16)、81.8% (9/11)和87.5%(14/16);大肠埃希菌分别为85.7%(12/14)、80.0%(16/20)、85.7%(12/14)和90.0%(18/20);阴沟肠杆菌分别为71.4% (10/14)、72.7%(8/11)、85.7%(12/14)和90.9%(10/11);肺炎克雷伯菌分别为86.4%(19/22)、95.7%(22/23)、90.9%(20/22)和91.3%(21/23);铜绿假单胞菌分别为81.8%(9/11)、91.7%(11/12)、100.0%(11/11)和100.0%(12/12) ^[3-4,6]。

德拉沙星有2种剂型,①供静脉滴注用冻干粉针剂,每瓶含德拉沙星葡甲胺433 mg,有效成分德拉沙星300 mg;②口服片剂,每片含德拉沙星葡甲胺649 mg,有效成分德拉沙星450 mg^[3,4]。

6.2.1 成人ABBSSSI患者治疗方案 ①每隔12 h,静脉滴注德拉沙星300 mg,时间60 min,共5~14 d,或每隔12 h,静脉滴注德拉沙星300 mg,时间60 min,经医生判断,转为口服片剂450 mg,每隔12 h一次,疗程5~14 d;②口服片剂450 mg,每隔12 h一次,疗程5~14 d^[3,4]。

6.2.2 肾损伤患者剂量调整 按eGFR调整剂量,eGFR=15~29 mL·min^-1·(1.73 m²)^-1,片剂的剂量不必调整,静脉滴注剂量改为每12 h,200 mg,疗程5~14 d。或在医生的指导下,每12 h,静脉滴注200 mg,用药6次,转为口服片剂450 mg,每12 h一次,疗程5~14 d; ESRD和正在接受血液透析者(HD)不推荐用药^[3,4]。

6.2.3 用法 ①口服片剂前至少2 h先服抗酸药,或服抗酸药6 h后,再口服德拉沙星片,抗酸药是指含镁、铝、铁和锌阳离子的抗酸制剂,如复合维生素、硫糖铝、加入阳离子制剂至去羟肌苷(didanosine)缓冲药片或小儿粉剂悬液溶液中。口服片有或无食物同服均可,若患者缺失一剂,应尽可能在服下一次剂量前8 h立即服用,否则等待下一次服药时间用药,不另追加剂量。②德拉沙星静脉注射液的配制:在无菌条件下,将5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液10.5 mL注入冻干粉针剂瓶中,用力摇晃小瓶直至内容物全溶,稀释至12 mL,使含量达到25 mg·mL^-1。静脉滴注时可用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至250 mL,但不允许与含有多价金属离子其他药物的注射液同时使用^[3,4]。

氟喹诺酮类药物曾使某些患者发生机体系统失能和潜在不可逆的严重不良反应,包括肌腱炎、肌腱断裂、关节痛、肌痛、周围神经病变和中枢神经系统不良反应,如:幻觉、焦虑、抑郁、失眠、严重头痛和紊乱等。这些不良反应可能在开始使用氟喹诺酮类药物治疗的几小时至几周内发生。任何年龄患者或无预先存在的风险因子都曾经历过这些不良反应。首次出现任何严重的不良反应的体征或症状时,应立即终止用药^[3,4]。

所有年龄段患者服用氟喹诺酮类药物都与增加肌腱炎和肌腱断裂的风险有关。此类不良反应曾极为频繁地涉及脚跟腱,也曾报道涉及肩关节囊的肌腱套(rotator cuff)、手、肱二头肌、拇指和其他肌腱,开始服用氟喹诺酮类药物几小时或几天内,甚至氟喹诺酮类药物治疗结束后长达几个月内,都可能发生肌腱炎或肌腱断裂。肌腱炎和肌腱断裂可能在双侧发生。年龄>60岁,曾服过皮质类固醇药物及肾、心和肺移植者都可能会增加发生肌腱炎和肌腱断裂的风险。其他因素,如剧烈体力活动、肾衰竭和此前有肌腱疾病,如类风湿关节炎病史,服用氟喹诺酮类药物时会单独增加肌腱断裂的风险;无上述风险因子的患者在服用氟喹诺酮类药物后也曾发生肌腱炎和肌腱断裂。患者若出现疼痛、肿胀、炎症或肌腱断裂征兆和体征,应立即终止服用德拉沙星。建议患者在首次出现肌腱疼痛、肿胀或炎症等体征时立即停用德拉沙星,避免运动和使用受影响区域,并及时联系医护人员,更换非喹诺酮类抗菌药物。凡有肌腱疾病或遭受过肌腱炎或肌腱断裂病的患者应避免服用德拉沙星^[3,4]。

服用氟喹诺酮类药物与增加外周神经病变的风险有关。曾报道患者接受氟喹诺酮类药物,包括德拉沙星的病例,出现感觉器官或感觉运动性轴索多发性神经病变,影响小和(或)大轴索,出现皮肤感觉异常、减退、迟钝及触感减退和软弱症状,这些症状可能在开始服用氟喹诺酮类药物后立即发生,有些患者的症状可能是可逆的。若患者出现外周神经病变的症状,包括疼痛,烧灼,刺痛,麻木和(或)软弱或者包括轻触、疼痛、温度、位置感觉和振动感觉和(或)运动强度感觉的其他改变,为减少向不可逆的条件发展,应立即停用德拉沙星。此前曾经历过周围神经病变的患者,应避免服用氟喹诺酮类药物,包括德拉沙星;患者若已出现外周神经病变的症状,立即终止使用德拉沙星 ^[3,4]。

服用氟喹诺酮类药物与增加中枢神经系统不良反应,包括惊厥和颅内压增加(假性脑瘤)和中毒性精神病的风险有关。氟喹诺酮类药物,包括德拉沙星还可能与致神经紧张、躁动、失眠、焦虑、噩梦、妄想症,眩晕、困惑、震颤、幻觉、抑郁、自杀念头或行为等有关。这些不良反应在接受首次剂量后就可能发生。患者若发生这些反应,应立即终止德拉沙星治疗,并采取适当的补救措施。服用氟喹诺酮类药物,包括德拉沙星,可能治疗获益超过已知或怀疑中枢神经系统疾患的风险 (如出现严重脑动脉脑动脉硬化和癫痫)或其他风险因子,使患者倾向于易发作癫痫或降低癫痫发作阈值^[3,4]。

氟喹诺酮类药物有阻断神经肌肉活性,可能使有重症肌无力的患者加重肌肉软弱性。氟喹诺酮类药物上市后,曾报告重症肌无力患者服用喹诺酮类药物后出现严重不良反应,包括死亡病例及需要呼吸器维持,已知有重症肌无力病史的患者应避免服用德拉沙星^[3,4]。

某些患者服用喹诺酮类药物,接受首次剂量后出现严重的和偶然发作的致命性过敏性反应,并伴随着心血管衰竭、意识丧失、刺痛、咽喉或脸部水肿、呼吸困难、荨麻疹及瘙痒等。接受德拉沙星治疗的患者也曾报道出现过敏性反应。可能发生在接受首次剂量或随后的治疗。首次出现皮疹或其他过敏性反应的任何征兆应终止德拉沙星治疗^[3,4]。

包括给予德拉沙星在内几乎所有全身性抗菌药物使用者曾报道发生艰难梭菌相关性腹泻(clostridium difficile-associated diarrhea,CDAD),从轻度腹泻至致命性结肠炎。使用抗菌药物治疗可能改变结肠正常菌群,从而使艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生毒素A和B,促进CDAD的发展。所产生高毒素的艰难梭菌株增加患病率和病死率,抗细菌药物治疗对于这些感染菌株是难治性,可能需要结肠切除术。所有患者在使用抗菌药物治疗后出现腹泻必须考虑到CDAD。应慎重对待过往的用药史,曾报道用抗菌药物治疗>2个月后发生CDAD。若怀疑或确诊为CDAD,正在进行抗菌治疗不是直接针对艰难梭菌,应立即终止。临床上可采取适当的措施,如补充液体、电解质和蛋白质,对艰难梭菌的抗菌治疗和按临床指征进行手术评估^[3,4]。

有限的数据不足以说明妊娠妇女是否存在重大出生缺陷和流产的风险;动物实验数据表明,孕大鼠胎仔器官形成期胃饲德拉沙星1 600 mg·kg^-1·d^-1,按AUC估算,德拉沙星接触量约为人用临床推荐剂量的7倍,可致母鼠毒性和胎仔体质量减轻,骨化后延,未观察到胎仔畸形或死亡。对孕大鼠妊娠后期和至哺乳期的静脉注射120 mg·kg^-1·d^-1,按AUC估算,约为人用临床推荐剂量5倍的血浆接触量,母鼠略微减轻体质量和延长妊娠期,增加哺乳期间幼畜死亡率,身材矮小和体质量较轻,但对学习和记忆,感觉器官功能、运动活性、发育或生殖性能无影响^[3,4]。

尚无法获得德拉沙星是否存在于人乳汁中及对哺乳喂养婴儿的影响,或是否对乳汁产生影响的数据。大鼠在产后11 d,单次胃饲¹⁴C标记德拉沙星20 mg·kg^-1(相当于体质量60 kg患者口服德拉沙星194 mg),放射性已转移至哺乳大鼠的乳汁中。给药后4和8 h,母鼠乳汁与血浆放射性浓度均值的比值分别为8.5和4.0,至24 h恢复基线。乳汁和血浆中放射性消除速率相似。已观察哺乳后放射性药物被幼仔吸收。是否哺乳喂养婴幼儿,应全面权衡对婴幼儿发育和健康获益、与母亲对德拉沙星的临床需求和哺乳喂养儿童来自德拉沙星或来自母体疾病潜在不良效应的利弊^[3,4]。

18岁以下儿童患者不推荐用药。尚未进行18岁以下儿童用药的风险与获益评估,不能确定儿童患者用药的安全性和有效性。动物实验幼龄动物胃饲氟喹诺酮类药物可致关节病变^[3,4]。

在Ⅲ期临床试验纳入成人ABSSSI感染者754例,其中,≥65岁老年患者占15.0%(113/754),经48~72 h治疗,含意向治疗人群,治疗组的应答率为75.7%,对照组为71.3%,而<65岁较年轻的患者,应答率分别为82.3%和82.1%;至少发生一项不良反应,≥65岁为16.4%,<65岁为23.1%;老年患者,接受氟喹诺酮药物治疗,发展为严重肌腱疾病,包括肌腱断裂的风险会增加,若与糖皮质激素联用治疗,风险性将进一步增加。肌腱炎和肌腱断裂可能包括脚跟腱、手、肩或其他肌腱部位,这些不良反应可能发生在治疗期间或完成治疗后,老年患者使用德拉沙星治疗应特别小心,特别是与糖皮质激素联用治疗的患者,应该知道这种潜在的不良反应,建议停止服用德拉沙星,有任何肌腱炎或肌腱断裂的症状应立即咨询医护人员^[3,4]。