维拉佐酮治疗重度抑郁障碍疗效与安全性系统评价

谢星星¹^,, 范玲²^,, 余彬³

1.西南医科大学附属医院药学部,泸州 646000

2.西南医科大学附属医院药物临床试验机构,泸州 646000

3.四川省绵阳市中心医院药学部,绵阳 621000

XIE Xingxing¹^,, FAN Ling²^,, YU Bin³

1.Department of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000, China

2.Drug Clinical Trail Institution, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000, China

3.Department of Pharmacy, Central Hospital of Mianyang City, Sichuan Province, Mianyang 621000, China

通信作者范玲(1992 -),女,四川广安人,药师,硕士,主要从事药物临床试验研究。ORCID:0000-0003-0697-0668,电话:0830-3165170,E-mail:fanlin1016@163.com。

作者简介谢星星(1988-),男,贵州遵义人,药师,硕士,主要从事循证药学研究。ORCID:0000-0002-3055-0439,电话:0830-3165170,E-mail:xiexingxing07@163.com。

基金资助: 西南医科大学科技计划基金资助项目(2017-ZRQN-133)

中图分类号: R971.43 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2019)10-1278-05

摘要:

目的系统评价维拉佐酮治疗重度抑郁障碍的疗效与安全性,为临床用药提供参考。方法计算机检索中英文数据库中有关维拉佐酮治疗重度抑郁障碍的临床随机对照试验(RCT),时限为建库至2018年6月;2名研究者独立筛选、评阅纳入文献,并予以文献质量评价。采用RevMan 5.0版软件对效应指标进行Meta分析。结果纳入4篇RCT,文献质量均属高质量,偏倚风险低,患者共计1976例,其中试验组(维拉佐酮)989例,对照组(安慰剂)987例,Meta分析结果显示:治疗周期末,两组蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(MADRS)评分、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分、临床印象-严重程度量表(CGI-S)评分及临床印象改善程度量表(CGI-I)评分差异有统计学意义(P<0.05);安全性方面,两组腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡发生率差异有统计学意义(P<0.05),头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论维拉佐酮(40 mg·d^-1)可显著改善重度抑郁症患者临床症状,不良反应发生率较低,以胃肠道、中枢神经系统症状较为常见,患者均可耐受,是较为安全有效的抗抑郁药物。但无法排除发生严重不良反应(死亡)可能风险,仍需长期、多中心、严格设计的临床试验予以验证。

关键词: 维拉佐酮 ; 抗抑郁 ; 抑郁障碍 ; 重度 ; 系统评价

Abstract:

Objective To evaluate the efficacy and safety of vilazodone agents against major depressive disorder. Methods The randomized controlled clinical trial (RCT) of verazodone in the treatment of major depressive disorder was searched by computer in Chinese and English databases, with a time limit from the establishment of the database to June 2018.Two researchers independently review the literature, performed screening and quality evaluation.RevMan 5.0 software was used to analysis the effect. Results Four RCT were included, and literature quality evaluation showed low risk of bias.Total of 1976 patients with major depressive disorder were included, including 989 in test group(vilazodone)and 987 in control group(placebo).Meta-analysis results showed that, at the end of the treatment period, there were statistically significant differences in MADRS score, HAMA score, CGI-S score and CGI-I score between the two groups(P<0.05).In terms of safety, there were statistically significant differences in the incidence of diarrhea, nausea, dizziness, insomnia, vomiting and lethargy between the two groups(P<0.05), There was no significant difference in the incidence of headache, upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, dry mouth and fatigue(P>0.05). Conclusion Vliazodone(40 mg·d^-1)can significantly improve the clinical symptoms of patients with severe depression, with a low incidence of adverse reaction.Gastrointestinal and central nervous system symptoms are common, which can be tolerated by patients, and it is a relatively safe and effective antidepressant drug.However, the possible risk of serious adverse reactions (death) can't be ruled out, which still needs to be verified by long-term, multi-center and rigorously designed clinical trials.

Key words: Vilazodone ; Major depressive disorder ; Antidepressant ; Systematic review

重度抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)是一种多因素导致的、严重影响患者生活质量的广泛性精神疾病^[1]。其临床治疗特点表现为疗程长,患者用药依从性差,甚至早期即中断治疗,使得目前的常规抗抑郁药物疗效甚微^[2,3]。MDD终生患病率3%~16.9%,致使各国政府及医疗机构防控压力甚大,据2010年欧洲医疗及成本年报估计,欧盟各国每年用于MDD治疗的财政投入达95亿英镑^[4]。维拉佐酮(vilazodone)为新型选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI),因其较为突出的选择性5-HT_1A受体激动效应及半衰期长等特点有望进一步提高MDD临床治愈率和改善患者用药依从性,是目前最具市场竞争力的SSRI类抗抑郁药物之一,并于2011年1月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于成人MDD的治疗^[5,6,7]。本研究运用系统评价方法,对国内外有关维拉佐酮治疗MDD的临床随机对照试验(randomized clinical trial,RCT)进行系统筛选、分类及评价,以期构建维拉佐酮治疗MDD临床疗效及安全性的循证评价体系,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT,无论是否分配隐藏及实施盲法。语种为英文和(或)中文。

1.1.2 研究对象临床诊断为MDD的成年患者(年龄≥18岁)。

1.1.3 干预措施试验组为维拉佐酮10→40 mg·d^-1,对照组为安慰药。给药途径不限。

1.1.4 结局指标治疗周期末,以①蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale,MADRS)评分,②汉密尔顿焦虑量表(Hamilton rating scale for anxiety,HAMA)评分,③临床印象-严重程度量表(clinical global impressions-severity,CGI-S)评分,④临床印象-改善程度量表(clinical global impressions-improvement,CGI-I)评分为临床疗效指标,⑤胃肠道、中枢神经系统症状(恶心、呕吐、眩晕、头痛等)不良事件(adverse event,AE)发生率为安全性指标。

1.1.5 排除标准 ①回顾性研究;②文献综述;③未按美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV-TR)诊断标准^[8];④无有效数据供分析。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、EBSCO、OVID、Embase、Cochrane图书馆、万方医学网、中国知网(CNKI)及维普数据库(VIP),时间从建库至2018年6月。检索词:中文为维拉佐酮、重度抑郁症、安慰剂、随机对照试验、抗抑郁等;英文vilazodone、major depressive disorder(or MDD)、placebo、randomized clinical trial(or RCT)、antidepressant。采用同名异形词相结合,主题词与自由词相结合的方式,接受数据库默认扩展检索。手工检索相关期刊及官网,并对其追踪检索获取。

1.3 文献筛选及资料提取

采用Endnote X6软件进行文献去重处理,对重复或一稿多投文献按最新发表原则入组分析。2名研究者根据纳入排除标准独立评阅文献题目、摘要、全文及提取数据并予以文献质量评价。若遇分歧2人交叉核对后协商解决。

1.4 文献方法学质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT偏倚风险评估工具^[9]:对文献随机序列、盲法、分配隐藏、结果数据完整性及偏倚风险进行三级风险评估(低、不清楚、高)评价文献质量,低偏倚风险(Low risk of bias)说明文献数据可信度高。采用经典Jadad文献量化评分标准^[10]对纳入文献进行量化评分。总分为5分,分值≥3分为高质量文献。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.0版软件对各效应指标进行Meta分析。计数资料用风险比(risk ratio,RR)、计量资料用均数差(mean difference,MD)及其95%置信区间(confidence interval,CI)表示。Q检验进行异质性分析,若P≥0.05,I²≤50%表示各研究满足同质性,则各效应指标可以合并分析,用固定效应模型(fixed effects model,FEM)进行系统评价;若P<0.05,I²>50%表示各研究存在异质性,则对各效应指标进行敏感性分析,并采用随机效应模型(random effects model,REM)进行系统评价。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

Fig.1 Flow chart of literature retrieval

2.2 文献特征

根据纳入与排除标准,共入选RCT 4篇^{[11,12,13,14]},均为英文文献,4篇文献基本信息齐全,年龄、性别、干预措施、体质量、病程、疗程及治疗前各项量表评分等基线均衡,差异无统计学意义(P>0.05),一致性良好,具有可比性。见表1。文献方法学质量评价方面:依次对4篇纳入文献进行各条目下评估,未显示高偏倚风险项,Jadad评分均为5分,试验随机序列、盲法实施及退出/失访原因均有提及,提示纳入文献均属高质量研究。见图2,3。

表1 纳入文献基本信息
Tab.1 Information of the included literature $\bar{x}±s$

第一作者及发表年	组别	例数	年龄/ 岁	女性/ %	体质量/ kg	病程/ 年	干预措施	疗程/ 周	结局指标
Croft HA^[9]2014	维拉佐酮组	258	39.3±12.8	51.4	82.9±18.4	9.1±10.1	40 mg·d^-1	8	①②③④⑤
	安慰药组	260	41.1±13.2	56.1	84.7±17.8	10.4±10.2	…	…
Khan A^[10]2011	维拉佐酮组	235	41.1±12.2	59.1	86.4±24.8	>0.1	40 mg·d^-1	8	①②③④⑤
	安慰药组	233	42.4±12.5	53.2	88.9±21.2	>0.1	…	…
Mathews M^[11]2015	维拉佐酮组	291	40.8±13.2	57.1	82.5±17.9	10.4±11.0	40 mg·d^-1	10	①②③④⑤
	安慰药组	290	42.0±13.0	56.2	82.3±17.0	10.9±10.7	…	…
Rickels K^[12]2009	维拉佐酮组	205	40.0±12.1	62.0	…	>0.1	40 mg·d^-1	8 w	①②③④⑤
	安慰药组	204	39.8±12.7	63.7	…	>0.1	…	…	…

①MADRS;②HAMA;③CGI-S;④CGI-I;⑤不良事件

①MADRS;②HAMA;③CGI-S;④CGI-I;⑤AE

表1 纳入文献基本信息

Tab.1 Information of the included literature $\bar{x}±s$

图2 偏倚风险百分比图

Fig.2 Percentage of bias risk

图3 偏倚风险汇总图

Fig.3 Summary of bias risk

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效纳入RCT 4篇^{[11,12,13,14]},MDD患者共1930例,其中维拉佐酮组966例,安慰药组964例,分别对MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I 4项评分量表治疗前后变化值(Δ)进行独立Meta分析,结果除CGI-S指标存在异质性(P<0.05,I²=90%),采用随机效应模型(REM)外,其余疗效指标均满足同质性,两组患者在治疗末,上述4项量表评分均差异有统计学意义(均P<0.05),与安慰药组比较,维拉佐酮组可显著改善患者MADRS [MD=-3.58,95%CI(-4.59 ,-2.56)]、HAMA [MD=-1.44,95%CI(-2.08,-0.79)]、CGI-S [MD=-0.65,95% CI(-1.09,-0.21)]及CGI-I [MD=-0.40,95% CI(-0.54,-0.26)]评分。见图4。

图4 两组患者疗效Meta分析森林图

Fig.4 Forest map of meta-analysis on curative effect of two groups of patients

2.3.2 不良事件发生率 4篇入选文献^{[11,12,13,14]}均报道治疗期间不良事件发生情况。主要为腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等症状,分别对各项AE进行Meta分析,结果两组腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡发生率差异有统计学意义(P<0.05),不良反应发生率合并菱形图均位于无效线右侧,提示维拉佐酮组上述6种不良反应发生率要大于安慰剂组,而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率差异无统计学意义(P>0.05),合并菱形图与无效线相交,提示上述5种不良反应发生率相当。见表2。

表2 不良反应合并Meta分析结果
Tab.2 Meta-analysis result of adverse reactions

临床表现	不良反应发生率/%		Q检验		RR	95%CI	Z	P
临床表现	试验组	对照组	P	I²	RR	95%CI	Z	P
腹泻	28.51	9.47	0.97	0	3.01	(2.24,3.74)	9.91	<0.001
恶心	23.52	6.80	0.52	0	3.46	(2.67,4.48)	9.41	<0.001
头痛	12.42	12.15	0.83	0	1.02	(0.81,1.29)	0.18	0.86
头晕	7.43	4.74	0.13	47	1.57	(1.10,2.24)	2.46	0.01
失眠	6.05	2.35	0.46	0	2.63	(1.55,4.48)	3.56	<0.001
上呼吸道感染	4.48	6.18	0.23	31	0.73	(0.50,1.06)	1.66	0.10
鼻咽炎	5.28	4.12	0.71	0	1.28	(0.73,2.27)	0.86	0.39
口干	7.46	5.01	0.34	8	1.48	(0.98,2.23)	1.88	0.06
呕吐	5.94	1.56	0.17	47	3.81	(1.77,8.19)	3.42	<0.001
乏力	4.27	3.30	0.79	0	1.29	(0.68,2.45)	0.79	0.43
嗜睡	5.70	2.89	0.62	0	1.97	(1.05,3.69)	2.11	0.03

表2 不良反应合并Meta分析结果

Tab.2 Meta-analysis result of adverse reactions

2.4 敏感性分析

采用概率敏感性分析,对随机效应模型分析的效应指标(CGI-S),依次将各异质比例差异较大的研究项分别剔除后再次进行Meta分析,结果较未剔除前均无变化[P<0.001,MD=-0.43,95%CI(-0.59,-0.27)]比 [P=0.004,MD=-0.65,95%CI(-1.09,-0.21)],差异无统计学意义(P>0.05),即对应效应量的系统评价稳定,分析结果受部分异质源研究影响较小,结果可靠。

3 讨论

本研究采用系统评价方法对维拉佐酮(10 mg·d^-1→40 mg·d^-1)与安慰药对照治疗MDD的临床 RCT进行各效应指标的Meta分析,以国际公认的MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I四大量表评分值差值为临床疗效指标进行独立Meta分析,结果显示,与安慰药比较,维拉佐酮组在治疗期末对上述4种量表评分均有明显改善。但应注意,维拉佐酮主要被肝脏CYP3A4酶系代谢,与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑)联合使用时应减量^[15],而单独使用起始剂量为10 mg·d^-1,后逐渐加量至40 mg·d^-1时其疗效最佳,且同时进食并未影响药物吸收^[16]。安全性方面,本研究对腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等11种不良反应进行独立合并分析,Q检验结果均满足同质性,提示纳入安全性指标样本量一致性良好,Meta分析结果显示,维拉佐酮组发生腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡较为明显,而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率上两组相当,与MCCORMACK等^[17]研究中所提及的维拉佐酮在胃肠道、中枢神经系统症状较为常见的结论一致。

本研究共纳入RCT 4篇,一般资料齐全,基线均衡,具有可比性。4篇文献均有其随机序列产生方法,且均为双盲、多中心研究,文献方法学质量评价显示均为高质量研究,偏倚风险低,提示其分析数据可靠,可信任程度高。但本研究仍存在以下不足,首先,受一次文献影响,一些灰色文献或非传统来源证据无法获取,按纳入与排除标准后,本系统评价纳入RCT仅4篇,纳入文献较少,其病例范围缺乏广泛代表性,且试验周期(疗程)较短,受试患者均在8 ~ 10周即完成治疗,因此,其疗效与安全性仍缺乏长期随访数据,疗效评估证据有所不足,且文献语种均为英文,可能存在发表偏倚风险。其次,本研究尚未涉及维拉佐酮是否对患者病死率、性功能影响的分析,有待进一步研究,但有研究显示,维拉佐酮可能存在致性功能障碍风险,但此结论尚缺乏相关循证医学证据^[18]。综上所述,维拉佐酮可有效改善MDD患者治愈率及用药依从性,是值得临床推广的新型抗抑郁药物,就目前证据而言,维拉佐酮治疗MDD利远大于弊,但仍需严格设计的、长期的、多中心临床试验予以证实。

参考文献

View Option

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... 根据纳入与排除标准,共入选RCT 4篇^{[11,12,13,14]},均为英文文献,4篇文献基本信息齐全,年龄、性别、干预措施、体质量、病程、疗程及治疗前各项量表评分等基线均衡,差异无统计学意义(P>0.05),一致性良好,具有可比性.见表1.文献方法学质量评价方面:依次对4篇纳入文献进行各条目下评估,未显示高偏倚风险项,Jadad评分均为5分,试验随机序列、盲法实施及退出/失访原因均有提及,提示纳入文献均属高质量研究.见图2,3. ...

... 2.3.1 临床疗效纳入RCT 4篇^{[11,12,13,14]},MDD患者共1930例,其中维拉佐酮组966例,安慰药组964例,分别对MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I 4项评分量表治疗前后变化值(Δ)进行独立Meta分析,结果除CGI-S指标存在异质性(P<0.05,I²=90%),采用随机效应模型(REM)外,其余疗效指标均满足同质性,两组患者在治疗末,上述4项量表评分均差异有统计学意义(均P<0.05),与安慰药组比较,维拉佐酮组可显著改善患者MADRS [MD=-3.58,95%CI(-4.59 ,-2.56)]、HAMA [MD=-1.44,95%CI(-2.08,-0.79)]、CGI-S [MD=-0.65,95% CI(-1.09,-0.21)]及CGI-I [MD=-0.40,95% CI(-0.54,-0.26)]评分.见图4. ...

... 2.3.2 不良事件发生率 4篇入选文献^{[11,12,13,14]}均报道治疗期间不良事件发生情况.主要为腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等症状,分别对各项AE进行Meta分析,结果两组腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡发生率差异有统计学意义(P<0.05),不良反应发生率合并菱形图均位于无效线右侧,提示维拉佐酮组上述6种不良反应发生率要大于安慰剂组,而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率差异无统计学意义(P>0.05),合并菱形图与无效线相交,提示上述5种不良反应发生率相当.见表2. ...

A rando-mized,double-blind,placebo-controlled,8-week study of vilazodone,a serotonergic agent for the treatment of major depressive disorder

2011

Efficacy and safety of vilazodone 20 and 40 mg in major depressive disorder:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial

2015

Evidence for efficacy and tolerability of vilazodone in the treatment of major depressive disorder:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial

2009

Vilazodone for the treatment of depression:an update

2016

... 本研究采用系统评价方法对维拉佐酮(10 mg·d^-1→40 mg·d^-1)与安慰药对照治疗MDD的临床 RCT进行各效应指标的Meta分析,以国际公认的MADRS、HAMA、CGI-S及CGI-I四大量表评分值差值为临床疗效指标进行独立Meta分析,结果显示,与安慰药比较,维拉佐酮组在治疗期末对上述4种量表评分均有明显改善.但应注意,维拉佐酮主要被肝脏CYP3A4酶系代谢,与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑)联合使用时应减量^[15],而单独使用起始剂量为10 mg·d^-1,后逐渐加量至40 mg·d^-1时其疗效最佳,且同时进食并未影响药物吸收^[16].安全性方面,本研究对腹泻、恶心、头痛、头晕、失眠、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干、呕吐、乏力及嗜睡等11种不良反应进行独立合并分析,Q检验结果均满足同质性,提示纳入安全性指标样本量一致性良好,Meta分析结果显示,维拉佐酮组发生腹泻、恶心、头晕、失眠、呕吐及嗜睡较为明显,而头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、口干及乏力发生率上两组相当,与MCCORMACK等^[17]研究中所提及的维拉佐酮在胃肠道、中枢神经系统症状较为常见的结论一致. ...

Vilazo-done for the treatment of major depressive disorder

2012

Vilazodone:a review in major depre-ssive disorder in adults

2015

The effect of vilazodone on sexual function during the treatment of major depressive disorder

2013

... 本研究共纳入RCT 4篇,一般资料齐全,基线均衡,具有可比性.4篇文献均有其随机序列产生方法,且均为双盲、多中心研究,文献方法学质量评价显示均为高质量研究,偏倚风险低,提示其分析数据可靠,可信任程度高.但本研究仍存在以下不足,首先,受一次文献影响,一些灰色文献或非传统来源证据无法获取,按纳入与排除标准后,本系统评价纳入RCT仅4篇,纳入文献较少,其病例范围缺乏广泛代表性,且试验周期(疗程)较短,受试患者均在8 ~ 10周即完成治疗,因此,其疗效与安全性仍缺乏长期随访数据,疗效评估证据有所不足,且文献语种均为英文,可能存在发表偏倚风险.其次,本研究尚未涉及维拉佐酮是否对患者病死率、性功能影响的分析,有待进一步研究,但有研究显示,维拉佐酮可能存在致性功能障碍风险,但此结论尚缺乏相关循证医学证据^[18].综上所述,维拉佐酮可有效改善MDD患者治愈率及用药依从性,是值得临床推广的新型抗抑郁药物,就目前证据而言,维拉佐酮治疗MDD利远大于弊,但仍需严格设计的、长期的、多中心临床试验予以证实. ...