尚未对恩考芬尼和比米替尼进行致癌性研究。恩考芬尼和比米替尼均无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。

尚无单独对恩考芬尼和比米替尼进行动物生育能力的研究。恩考芬尼在大鼠的一般毒理学研究,喂饲临床推荐剂量450 mg,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,约相当于13倍人体接触药物的剂量,观察到睾丸和附睾体质量下降,睾丸的小管变性和附睾精子减少。对任何非人类灵长类动物的毒性研究,不论性别,均不影响生殖器官。比米替尼在大鼠和猴的一般毒理学研究,对雌或雄动物的生殖器官均无明显影响。

①恩考芬尼是靶向黑色素瘤基因突变BRAF V600E及野生型BRAF和CRAF激酶的抑制药,形成可刺激激活肿瘤细胞繁殖的BRAF激酶。体外试验,与NK1、JNK2、JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36等激酶结合,并能抑制BRAF V600 E、V600D和V600K肿瘤细胞系的增长。小鼠植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞,恩考芬尼通过抑制RAF/MEK/ERK通道,诱导肿瘤退化。②比米替尼是丝裂原活化细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和激酶2 (MEK2)活性的可逆抑制药,MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)上游通路的调节因子。体外非细胞试验,比米替尼可抑制ERK的磷酸化,并能抑制依赖于MEK磷酸化的人黑色素瘤BRAF突变细胞系的生存能力;在体内,也能抑制ERK的磷酸化和小鼠异种移植BRAF突变模型的肿瘤增长。③恩考芬尼联合比米替尼用药是靶向RAS/RAF/MEK/ERK通道的2种不同的激酶,在体外,对BRAF突变阳性细胞系,联合用药比单一用药具有更强的抗肿瘤增殖活性,对小鼠移植人黑色素瘤BRAF V600E 突变异种模型有更好的抗肿瘤增长作用。此外,联合用药与单药比较,能延迟小鼠移植BRAF V600E 突变人黑色素瘤异体模型出现耐药性。

2.2.1 抑制黑色素瘤BRAF基因突变激酶的活性 ①恩考芬尼:在体外无细胞实验,抑制黑色素瘤基因突变BRAF V600E及野生型BRAF和CRAF激酶50%浓度(IC₅₀)分别为0.35,0.47和0.3 nmol·L^-1,并在临床可实现的浓度(≤0.9 μmol·L^-1)显著降低激酶与配体的结合。②比米替尼:该药是MEK抑制药,MEK有调节TNF、IL-6和IL-1炎性细胞因子的作用,干扰这些炎性细胞因子的生物合成过程,是具有抗肿瘤活性的化疗药物。在原发性神经母细胞瘤的细胞系中,抑制MEK和ERK磷酸化可测量的IC₅₀为8 nmol· L^-1~1.16 μmol· L^-1,在敏感性细胞系中,MEK和ERK的磷酸化显示有较高内源性表达。③恩考芬尼联用比米替尼:对BRAF突变细胞系的抗肿瘤细胞增殖活性比单一药物更强,联合用药有更好的抑制肿瘤活性并能延缓小鼠异种移植人黑色素瘤出现BRAFV600E基因突变的耐药性。

2.2.2 心脏电生理学 ①恩考芬尼:潜在的QTc间期延长与服药剂量无关。②比米替尼:口服45 mg,bid,QT间期延长无临床意义。③恩考芬尼联用比米替尼:成人黑色素瘤患者服用临床推荐剂量,根据集中趋势分析,从基线至最大QT间期变化最大均值(ΔQTcF)为18 ms,90%CI=(14,22) ms。

①恩考芬尼:药动学研究是在健康受试者及有BRAF V600E或V600K基因突变的不可切除或转移性晚期皮肤黑色素瘤患者中进行,单次服恩考芬尼,剂量超过50~700 mg范围,全身药物接触量不与剂量呈正相关,若每天给药1次,剂量超过50~800 mg,全身药物接触量低于剂量正相关。在15 d内达到稳态,药物的接触量比第1天<50%,AUC的个体差异(CV)为12%~69%。②比米替尼:药动学研究在健康受试者和固体肿瘤患者中进行,每天给药2次,药物的蓄积量为1.5倍,稳态时AUC的变异系数< 40%,全身药物接触量与剂量接近呈正相关。

2.3.1 吸收 ①恩考芬尼:口服给药,达到血药浓度峰值(C_max)时间(t_mmax)的中位数为2 h,至少86%剂量被吸收。进食高脂、高热餐时,约627焦耳(J)来自蛋白质,1463 J来自碳水化合物,2090 J来自脂肪 (1 J=0.24卡),同时单次服恩考芬尼100 mg(约20%临床推荐剂量),C_max均值减少36%,AUC不受影响。②比米替尼:口服给药≥50%剂量被吸收,达到t_mmax的中位数为1.6 h。健康受试者进食高脂、高热餐时,约627 J来自蛋白质,1463 J来自碳水化合物,2090 J来自脂肪,同时单次服比米替尼45 mg,AUC不受影响。

2.3.2 分布 ①恩考芬尼:在体外,86%的剂量与人血浆蛋白结合,血与血浆浓度比值为0.58,表观分布容积几何均值与变异系数(CV%)为164 L (70%)。②比米替尼:97%与人血浆蛋白结合,血与血浆浓度比值为0.72,表观分布容积几何均值与变异系数为92 L (45%)。

2.3.3 消除 ①恩考芬尼:终末端半衰期(t_1/2)均值与CV为3.5 h(17%),服药的首日表观清除率与CV为14 L· h^-1(54%),达到稳态时增加至32 L·h^-1 (59%)。②比米替尼:终末端t_1/2均值与CV为3.5 h (28.5%),表观清除率与CV为20.2 L·h^-1 (24%)。

2.3.4 代谢 ①恩考芬尼:主要代谢途径是N-脱烷基化,在人肝脏微粒体中,CYP3A4酶解对于恩考芬尼总氧化清除的贡献率均值为83%,其次为CYP2C19酶占16%和CYP2D6为1%。②比米替尼:主要代谢途径是经UGT1A1酶代谢为葡糖醛酸,其贡献率为61%,其他代谢途径包括N-脱烷基化、酰胺基水解和侧链丢失1,2-乙二醇基团。CYP1A2酶解产生活性代谢物,CYP2C19的作用仅占比米替尼接触量的8.6%,单次口服带放射性标记的比米替尼45 mg,循环中血浆原形药放射性约占60%。

2.3.5 排泄 ①恩考芬尼:单次口服放射性标记恩考芬尼100 mg,从粪便回收47%服药剂量,其中,原形药占5%,尿液回收47%服药剂量,有2%为原形药。②比米替尼:健康受试者单次口服放射性标记比米替尼45 mg,从粪便回收62%服药剂量,其中有32%原形药,尿液回收31%服药剂量,有6.5%为原形药。

2.3.6 群体药动学 ①恩考芬尼:年龄(19~89岁)、性别、体质量、轻度肝损伤(Child-Pugh A级)和轻度或中度肾损伤(CLcr =30~< 90 mL·min^-1)对恩考芬尼药动学的影响无临床意义,尚未对中度或严重肝损伤(Child-Pugh B或C级)及严重肾损伤患者进行恩考芬尼药动学的研究。②比米替尼:年龄(20~94岁)、性别、体质量对全身接触比米替尼的影响无临床意义。总胆红素>1~≤1.5倍正常值上限(upper limits of normal,ULN),AST为任何数值或总胆红素≤ULN及AST>ULN的轻度肝损伤患者,与肝功能正常者(总胆红素≤ULN,AST≤ULN)比较,接触比米替尼,其AUC 和C_max的改变无临床意义;中度肝损伤患者(总胆红素>1.5~≤3倍ULN,AST为任何数值)或严重肝损伤患者(总胆红素>3倍ULN,AST为任何数值),接触比米替尼,使AUC提高2倍。严重肾功能损伤患者{eGFR≤[29mL· min^-1·(1.73 m²)^-1]}与肾功能正常者比较,接触比米替尼的改变无临床意义。

①恩考芬尼:研发公司计划开展19项治疗黑色素瘤的临床试验,已撤销2项Ⅱ期临床试验,剩余17项,纳入受试者3151例,其中,Ⅰ期临床试验1项107例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验5项,517例;Ⅱ期临床试验9项,961例;Ⅲ期临床试验2项,1566例。在FDA批准上市之际,有1项Ⅱ期临床试验尚在进行中,预计2020年10月可完成。②比米替尼:计划开展12项治疗黑色素瘤的临床试验研究,已撤销1项Ⅱ期临床试验,剩余11项,累计纳入2508例,其中Ⅰ/Ⅱ期临床试验3项,280例,Ⅱ期临床试验6项915例,Ⅲ期临床试验2项1313例,在FDA批准上市之际,所有临床试验均已完成。③恩考芬尼联合比米替尼用药治疗黑色素瘤计划进行7项临床试验,已撤销1项Ⅱ期临床试验,剩下6项纳入受试者1716例,Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项140例受试者,Ⅱ期临床试验4项,655例受试者,Ⅲ期临床试验1项921例受试者,在FDA批准上市之际,所有临床试验均已完成。上述统计数互有重叠,恩考芬尼单药临床仅包括在Ⅲ期临床试验中的部分病例;比米替尼未开展单药治疗临床试验,少数与恩考芬尼联用,多数与其他≥2种药物联用治疗黑色素瘤;恩考芬尼联合比米替尼用药治疗黑色素瘤也有类似情况^[1,2,3,4,5]。

①诊断为局部晚期,不可切除或转移性皮肤黑色素瘤或未知原发性黑色素瘤,美国癌症联合委员会(The American Joint Committee on Cancer,AJCC)癌症分期为ⅢB期,ⅢC期或Ⅳ期;②随机试验前,肿瘤组织中存在BRAF V600E或V600K基因突变;③未经治疗患者或可切除局部晚期或转移性黑色素瘤进行一线免疫治疗前后已进展的患者,允许事先进行辅助治疗(如IFN、IL-2治疗及任何其他免疫治疗、放疗或化疗),BRAF或MEK抑制药除外;④经放射学或影像方法检测,至少有一个可测量病变证据;⑤美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)行动状态评分为0或1分;⑥有足够的骨髓、器官功能,心脏和实验室参数;⑦日常生活活动正常^[2,3]。

①患有任何未经治疗的中枢神经系统(CNS)病变; ②葡萄膜或黏膜黑色素瘤患者;③有软脑膜转移瘤病史;④有中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous retinopathy,CSR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)或视网膜退行性疾病史或目前有证据表明患有上述疾病;⑤之前接受过全身化疗、广泛放疗或免疫治疗以外的任何在研药物或系列免疫治疗的局部晚期,不可切除或转移性黑色素瘤患者;接受伊匹单抗(Ipilimumab)或其他免疫疗法治疗必须在随机化前≥6周结束;⑥有吉尔伯特(Gilbert's)综合征病史;⑦之前接受过BRAF抑制药和(或)MEK抑制药治疗;⑧有心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病;⑨曾接受药物治疗,但仍有未受控制的动脉高血压;⑩人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性、活跃性乙型病毒性肝炎和(或)活动性病毒性丙型肝炎患者;(11)胃肠功能受损患者;(12)患有与肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高相关神经肌肉疾病患者;(13)孕妇或哺乳期妇女;(14)研究者认为患者的精神状态和认知能力可能影响患者理解疾病信息、知情同意书的内容、遵守研究方案或完成临床研究全过程^[2,3]。

无疾病进展生存期(PFS)。时限为首例患者于随机分配后约2年。PFS定义为从随机分配之日至首次记录疾病进展或不论任何原因出现死亡的时间,以先发生者为准。根据盲法独立审查委员会(Blinded Independent Review Committee,BIRC,简称RC)和生存信息,按照肿瘤评估(RECIST 1.1版标准),确定PFS。当地研究人员的评估(local investigator's assessments,LIA)作为支持性结果的分析^[2,3]。

①总体生存率(OS),时限为首例患者随机化后约5年。OS的定义为记录从随机化之日起至不论任何原因导致死亡的病例总数;②客观应答率(ORR),时限为首例患者随机分组后约2年。ORR定义为具有完全应答率(CR)或部分应答率(PR)的最佳总体应答患者的比例。将分别针对已确认和尚未确认的应答率计算ORR;③疗效应答时间(TTR),时限为首例患者随机分组后约2年。TTR定义为从随机化之日起至首次记录的完全响应(CR)或部分响应(PR)的时间间隔;④疾病控制率(DCR),时限为首例患者随机分组后约2年。DCR定义为具有CR、PR或稳定疾病(SD)的最佳总体应答的患者比例;⑤客观应答持续时间(DOR),时限为首例患者随机分组后约2年。DOR定义为从首次记录CR或PR的日期到因潜在癌症导致疾病进展或死亡时间;⑥恩考芬尼单药治疗及与比米替尼联用治疗的安全性和耐受性,时限为首次患者随机化后约4年。根据美国国家癌症研究所(NCI) 不良事件常用术语标准4.03版(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE) v4.03,采用实验室数据变化,生命体征、心电图(ECG)、多门控采集扫描(multi gated acquisition scan,MUGA)或超声心动图的变化及进行身体、皮肤和眼部检查评分,确定不良事件和严重不良事件的患者数;⑦按 ECOG体能状况评分标准评价基线体能状态(PS)的变化,时限为首例患者随机后约2年;⑧确定ECOG体能状况评分恶化1分的时间,时限为首例患者随机分组后约2年。其定义为随机化到最终恶化时间的间隔,若在随后的治疗期间测量时间内,未观察到ECOG PS状态的改善,则确认为恶化的时间点;⑨恩考芬尼和比米替尼的药动学,时限为首例患者随机分组后约2年。测定恩考芬尼和比米替尼的血浆药物浓度的分布图并根据模型计算PK参数;⑩全身健康状况降低10%的时间,时限为首例患者随机化之后约2年。其定义为根据欧洲癌症研究与治疗组织(European organization for research on treatment of cancer,EORTC)生活质量(quality of life questionnaire,QLQ)的核心量表(C-30)评定,首例患者与基线比较,生活质量至少下降10%,在此期间观察到的改善不超过阈值或因任何原因导致死亡;(11)按EORTC QLQC30评价患者与基线比较的全身健康状况,时限为首例患者随机后约2年;(12)癌症治疗-黑素瘤的功能评估(Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma,FACT-M)量表明确10%恶化的时间,时限为首例患者随机分组后约2年。其定义为FACT-M黑色素瘤(亚量表)明确10%恶化的时间是从随机化之日至相对于基线恶化至少10%的日期,在研究过程中观察到的高于此阈值的时间没有改善或因任何原因死亡;(13)欧洲五维健康量表(European five dimensional health scale,EQ-5D)评估全身健康状况,时限为首例患者随机分组后约2年,EQ-5D评估自基线起的变化^[2,3]。

代号为COLUMBUS,临床试验编号为NCT01909453,是一项由两部分组成的多中心、随机、阳性对照药、开标的Ⅲ期临床试验。第一部分试验,招募1345例受试者,经筛查,将符合临床试验标准的577例受试者,采用互动响应技术(interactive response technology,IRT),按1:1:1随机分为口服恩考芬尼450 mg,每天1次加服比米替尼45 mg,每天2次(n=192,简称两药联用组或A组), 口服恩考芬尼300 mg,每天1次 (n=194,简称单药组或B组)或口服维莫非尼(vemurafenib),每天2次(n=191,简称对照组或C组),连续服药,直至疾病进展或不可接受的不良反应及任何原因死亡。第2部分试验在FDA的要求下启动,以便更好地理解两药联用300 mg、每日1次的治疗效果,其结果将另行公布^[2,4-5]。

3.6.1 参与临床试验患者的基线临床特征 按两药联用组(n=192)、单药组(n=194)和对照组(n=191)顺次列举:中位年龄及范围,分别为57(20~89)岁、54(23~88) 岁和(21~82) 岁。女性40.1%(77)、44.3%(86)和41.9% (80)。ECOG性能状态评分:0分为70.8%(136)、72.2%(140)和73.3%(140);1分为29.2%(56)、27.8%(54)和27%(51)。乳酸脱氢酶(LDH)浓度≥正常上限(Upper limit of normal,ULN)为28.6%(55)、24.2%(47)和26.7%(52);< ULN为71.4%(137)、75.8%(147)和72.8%(139)。BRAF突变状态:BRAF V600E为88.5%(170)、89.2%(173)和88%(160);BRAFV600K为11.5%(22)、9.8%(19)和12.0%(23)。美国癌症联合委员会(american joint committee on cancer,AJCC)的肿瘤分期IIIB/IIIC为4.7%(9)、3.1%(6)和5.8%(11);IVM1a为13.5%(26)、14.9%(29)和12.6%(24);IVM1b为17.7%(34)、20.1%(39)和16.2%(31)。IVM1c为64.1%(123)、61.9%(120)和65.4%(125)。侵袭器官数:1个为24.5%(47)、28.9%(56)和23.6%(45);2个为30.2%(58)、26.8%(52)和30.9%(59);≥3个为45.3%(87)、44.3%(86)和45.5%(87)。既往免疫治疗为29.7%(57)、29.9%(58)和29.8%(57);接受伊匹单抗(Ipilimumab)为3.6%(7)、5.2% (10)和3.7%(7);接受抗程序性细胞死亡蛋白-1(Anti-PD-1)或抗程序性细胞死亡蛋白配体-1(anti-PD-L1)为0.5%(1)、1.0%(2)和0%;注射干扰素(IFN)或白细胞介素(IL)为26.6%(51)、26.3%(51)和27.2%(52) ^[2,4-5]。

3.6.2 确认临床治疗最佳疗效 可供评价的病例数:两药联用组(n=192,A组)、单药组(n=194,B组)和对照组(n=191,C组),分别由RC和LIA独立进行评估,按照3个治疗组由RC和LIA评估的顺序列举如下:最佳总有效率和完全应答率(CR),A组: RC评为7.8%(15),LIA评为16.1% (31);B组:RC评为5.2%(10),LIA评为8.9%(17);C组:RC评为5.8%(11),LIA评为7.3%(14)。部分应答率(PR),A组: RC评为55.2% (106),LIA评为58.9% (113);B组:RC评为45.4%(88),LIA评为49.0%(95);C组:RC评为34.6%(66),LIA评为41.9% (80)。病情稳定(SD),不可测量的疾病和不完全应答或非进展性疾病状态,A组: RC评为29.0% (56),LIA评为18.2%(35);B组:RC评为33.5%(65),LIA评为28.9%(56)和C组:RC评为41.4%(79),LI评A为34.6%(66)。疾病进展,包括未知或无法评估的最佳应答的患者,A组: RC评为7.8%(15),LIA评为6.8%(13);B组:RC评为16.0%(31),LIA评为13.4%(26);C组:RC评为18%(35),LIA评为16%(31)。总应答率,包括CR+ PR,A组: RC评为63.0%(121),95%CI=(56,70)%,LIA评为75.0%(144),95%CI=(68,81)%;B组:RC评为50.5%(98),95%CI=(43,58)%,LIA评为57.7%(112),95%CI=(50,65)%;C组:RC评为40.3%(77),95%CI=(33,48)%,LIA评为49.2%(94),95%CI=(42,57)%。疾病控制率,其定义为CR,PR,SD或非完全应答或非进展性疾病的总体应答最佳患者比例,A组:RC评为92.2%(177), 95%CI=(87,96)%,LIA评为93.2%(179),95%CI=(89,96)%;B组:RC为84.0%(163),95%CI=(78,89)%,LIA为86.6%(168),95%CI=(81,91)%;C组:RC评为82%(156),95%CI=(75,87)%,LIA评为84%(160),95%CI=(78,89)%。中位无进展存活时间,RC评价的结果:A组为14.9个月,95%CI=(11.0,18.5)个月,B组为9.6个月,95%CI=(7.5,14.8) 个月,A组与B组比较,HR=0.75,95%CI=(0.56,1.00),两侧P=0.051。C组为7.3个月,95%CI=(5.6,8.2)个月,A组与C组比较,HR=0.54,95%CI=(0.41,0.71),两侧P<0.01;LIA评价的结果:A组为14.8个月,95%CI=(10.4,18.4) 个月,B组为9.2个月,95%CI=(7.4,12.9)个月,A组与B组比较,HR=0.68,95%CI=(0.52,0.90),两侧P<0.01;C组为7.3个月,95%CI=(5.7,8.5)个月,A组与C组比较,HR=0.68, 95%CI=(0.52,0.90,两侧P<0.01。尽管RC与LIA评价的数据有所差异,但两药联用组的安全性和有效性明显高于恩考芬尼单药治疗组和维莫非尼对照组^[2,4-5]。

恩考芬尼是速释口服胶囊,有2种规格:每粒胶囊含50 mg或75 mg;比米替尼是速释口服片剂,只有1种规格,每片含15 mg^[1,2,3]。

6.2.1 推荐剂量 恩考芬尼450 mg,每天1次。比米替尼45 mg,每天2次,间隔12 h,是否在进食时服药均可。两药联用应持续服药,直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。比米替尼不能在下次服药时间的6 h内补服丢失的一次剂量,若因服药时出现呕吐,也不能追加服药剂量,必需按照服药时间表服下一次剂量。

6.2.2 恩考芬尼因不良反应调整剂量 若比米替尼暂停服药,恩考芬尼的剂量可减少至300 mg,每天1次,直至比米替尼恢复服药。因不良反应调整恩考芬尼推荐剂量:首次减少剂量为300 mg,每天1次;第2次减少剂量为200 mg,每天1次;后续调整剂量,若不能耐受恩考芬尼200 mg,每天1次,将永久终止服药。出现严重不良反应调整恩考芬尼的推荐剂量:①新原发恶性肿瘤,属非皮肤RAS突变阳性恶性肿瘤,不推荐两药联用,恩考芬尼单药治疗应永久终止服药。②葡萄膜炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎等1~3级不良反应,如果为1级或2级,不宜对特定眼部进行治疗,3级,暂停用药至6周,若有改善,在原剂量或降低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止用药;4级,永久终止用药。③QTcF间期>500 ms和比基线延长≤60 ms,暂停服药,至QTcF间期恢复至≤500 ms。在降低一级剂量恢复治疗,若再次复发,永久终止服药;QTcF间期维持在>500 ms或比基线延长≤60 ms,永久终止服药。④肝毒性:AST或 ALT升高2级,维持原剂量继续治疗,若在4周内无改善,暂停服药,直至恢复到0~1级或治疗前基线水平,在原剂量恢复治疗;2级复发或首次首次出现3级不良反应,暂停用药4周,直至恢复至0~1级或治疗前基线水平,在原剂量恢复治疗;若无改善,永久终止服药;首次出现4级,永久终止服药或暂停服药至4周,若恢复至0~1级或治疗前基线水平,降低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止服药。⑤皮肤不良反应:2级,若在2周内无改善,暂停服药,直至恢复至0~1级,用原剂量恢复治疗;3级,暂停服药直至恢复至0~1级,在原剂量恢复治疗;首次发生3级不良反应或复发病例,降低一级剂量恢复治疗;4级,永久终止服药。⑥其他不良反应包括出血、间质性肺病/肺炎、心功能障碍、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、横纹肌溶解和静脉血栓栓塞等:2级复发或首次发生3级不良反应,暂停服药至4周,若恢复至0~1级或治疗前基线水平,降低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止服药;首次发生4级不良反应,永久终止服药或暂停服药至4周,若恢复至0~1级或治疗前基线水平,降低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止服药;3级复发,考虑永久终止服药;4级复发永久终止服药^[2]。

6.2.3 比米替尼因不良反应调整剂量 若恩考芬尼永久终止用药,比米替尼也无需继续服用。因不良反应减少推荐剂量:首次减少剂量为30 mg,每天2次;后续调整剂量,若不能耐受30 mg,每天2次的剂量,应永久终止用药。严重不良反应需调整比米替尼推荐剂量,①心肌病:无症状,左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤10%基线正常下限(LLN),暂停服药至4周,每2周评估 LVEF,若LVEF≥LLN和基线绝对值减少≤10%,患者仍保持无症状,在低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止服药;充血性心衰或LVEF绝对值≥20%LLN,永久终止服药。②静脉血栓栓塞症,无并发症的深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE),暂停服药,若恢复至0~1级,在低一级剂量继续治疗,若无改善,永久终止服药;危及生命的PE,永久终止服药。③浆液性视网膜病变、症状性浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮分离,暂停服药至10 d,若症状改善和转为无症状,恢复同剂量治疗,若无改善恢复低一级剂量服药或永久终止服药。视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO),任何级别,永久终止服药。④葡萄膜炎、虹膜炎和虹膜睫状体炎1~3级,如果为1级或2级,不宜对特定眼部进行治疗,3级,暂停用药至6周,若有改善,在原剂量或降低一级剂量恢复治疗,若无改善,永久终止用药;4级,永久终止用药。⑤间质性肺疾病,2级,暂停服药至4周,若改善至0~1级,恢复低一级剂量服药,若4周内无缓解,永久终止服药;3或4级,永久终止服药。肝毒性,AST或ALT升高至2级,维持剂量,在2周内若无改善,暂停服药直至改善至0~1级或治疗前水平,恢复同剂量治疗;AST或ALT升高至3级或4级,停服药直至4周,若改善至0~1级或治疗前水平,在低一级剂量恢复服药,如无改善,永久终止服药。⑥横纹肌溶解症或CPK升高,4级,无症状CPK升高或有症状或肾损伤的任何级别CPK升高,暂停服药至4周,若改善至0~1级,在低一级剂量恢复服药,如4周内无缓解,永久终止服药。⑦皮肤疾病,2级,若2周内无改善,暂停服药至恢复0~1级,在同剂量继续治疗;如首次出现或复发,在低一级剂量治疗。3级,暂停服药至恢复0~1级,在同剂量继续治疗;如首次出现或复发,在低一级剂量治疗。4级,永久终止服药。⑧包括出血性疾病在内的其他不良反应,2级复发或3级首次出现,暂停服药至4周,若改善至0~1级或治疗前基线水平,在低一级剂量恢复治疗,如无改善,永久终止服药;首次发生4级不良反应,永久终止服药或暂停服药4周,如改善至0~1级或治疗前基线水平,在低一级剂量恢复治疗,如无改善,永久终止服药;3级复发,考虑永久终止服药;4级复发,永久终止服药^[3]。

患者经BRAF治疗观察到出现原发性新皮肤及非皮肤性肿瘤。服用恩考芬尼也可能发生原发性新恶性肿瘤:①皮肤恶性肿瘤,在两药联用的临床试验中,有2.6%患者出现皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma,cuSCC),包括角化棘皮瘤(keratoacanthoma,KA)及1.6%患者发生基底细胞癌,首次发生cuSCC/KA的中位时间为5.8个月(1.0~9.0个月);接受恩考芬尼单药治疗的患者,8%发生cuSCC/KA,1%有基底细胞癌,5%出现原发性新恶性肿瘤。开始治疗前进行皮肤病学评估,治疗期间每2个月评估1次,直至治疗停止后6个月。采用切除处置可疑的皮肤病损并进行皮肤病理学评估,对出现原发性新恶性肿瘤不推荐调整服药剂量。②非皮肤恶性肿瘤,根据恩考芬尼的作用机制,可能通过突变或其他机理活化RAS信号转导通路而促进发生恶性肿瘤,接受恩考芬尼治疗应监控患者非皮肤恶性肿瘤的症状和体征,对于RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤患者应终止服药。

体外实验,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通道显示出不确定性的活化作用,既能增强BRAF野生型细胞的增殖,也是BRAF的抑制药,开始服恩考芬尼前,应证实黑色素瘤具有BRAF V600E或V600K 基因突变。

接受两药联用治疗,有19%患者发生出血事件,其中≥3级为3.2%,最常见的是胃肠道出血,直肠出血为4.2%,便血3.1%和痔疮出血为1%,有1.6%患者发生新的或进展性脑转移瘤时出现致命性颅内出血,根据不良反应的严重程度应减少服药剂量或永久终止服药。

某些患者服恩考芬尼,QT间期延长与剂量呈相关性;两药联用治疗,QTcF间期>500 ms的患者为0.5%。在服药前应监控已存在或明显有潜在QTc间期延长风险的患者,包括已知长QT间期综合征、有临床意义的慢性心律失常、严重或无法控制心衰及服用QT间期延长其他药物的患者以及服用与延长QT间期相关药物,如纠正低钾血症和低镁血症的药物,若QTc>500 ms,可暂停服药、减少剂量或终止用药。

心肌病表现为与症状性或非症状性LVEF相关障碍,接受两药联用治疗的患者,发病率1.6%,首次发病的中位时间为3.6个月,缓解率87%。治疗前及服药后1个月,及治疗过程每2~3个月,用心电图或MUGA扫描检查射血功能,应密切监控有心肌病的患者,根据患者出现不良反应的严重程度,可中断治疗、减少比米替尼剂量或永久终止服药。

两药联用治疗有6%出现静脉血栓栓塞不良反应,其中包括3.1%患者发展为肺栓塞,根据不良反应程度,采取中断治疗、减少比米替尼剂量或永久终止服药。

①葡萄膜炎:接受两药联用治疗,有4%患者发生葡萄膜炎,包括虹膜炎和虹膜睫状体炎,每次随访时,应评估视觉症状,定期对新的或恶化的视觉障碍进行评价,根据追踪新的或持续的眼科病变检查结果,采取暂停止用药,减少剂量或终止治疗。②严重视网膜病变:两药联用的发病率为20%,其中,8%为视网膜脱离,6%为黄斑水肿。8%出现浆液性脉络膜视网膜病变症状,但无1例失明,也无病例停用比米替尼,有6%患者需暂停用药或减少剂量。首次出现浆液性视网膜病变的中位时间为1.2个月(0~17个月)。③RVO:发生RVO与MEK抑制药有关,在两药联用的临床试验690总病例数中,仅出现1例(0.1%) RVO。比米替尼的临床用药并未对其安全性评估是否有RVO病史,或RVO 复发的危险因素,包括不受控制的青光眼、高粘度病史或高凝综合征等。对患者报告急性视力丧失或其他视力障碍时,应在24 h内进行眼科评估,并永久终止服用比米替尼。

在两药联用的临床试验690总病例数中,出现2例(0.3%) ILD,应中断治疗、减少比米替尼剂量或永久终止服药。

在两药联用时可能发生肝毒性,包括肝功能实验室检测出现3级或4级升高,6%为ALT升高,2.6%为AST升高及0.5%为碱性磷酸酶增加,无1例出现3或4级胆红素升高;开始治疗前及治疗期间每月监测肝功能,根据不良反应的严重性,暂停服药、减少剂量或永久终止治疗。

在两药联用的临床试验690例总病例中,有58%患者存在血清CPK实验值,有1例患者出现横纹肌溶解症(0.1%),开始治疗前及治疗期间定期检测CPK和肌酸酐浓度,根据不良反应严重性,暂停服药、减少剂量或永久终止治疗。

根据作用机制,孕妇服恩考芬尼可能引起胎儿的伤害。恩考芬尼对大鼠和家兔胚胎-胎仔的发育也有影响,当给予人用临床推荐剂量恩考芬尼450 mg,大鼠和兔的药物接触量分别≥26倍和178倍,对兔而言是堕胎药,而低于此剂量,影响不明显。忠告有生育潜能的妇女,在治疗期间及末次剂量后2周应服用非甾体避孕药,因恩考芬尼可能使甾体避孕药失效。

恩考芬尼单药治疗与两药联用比较,某些不良反应将有较大风险性,如皮肤3或4级不良反应的发生率,单药为21%,恩考芬尼为2%。若比米替尼暂时中断或永久终止服药,恩考芬尼的剂量应相应减少。