巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒(流感)病毒新药,由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制,作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶,对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性。日本厚生省新药审批部门:日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)于2015年11月给予该公司单剂治疗≥12岁、无并发症的急性流感优先评审待遇,2018年2月予以加速许可,用于治疗甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批准上市,商品名为Xofluza®。2016年2月盐野义制药公司与瑞士罗氏制药公司签署合作协议,授予罗氏公司除日本和中国台湾地区之外的全球开发与经营权,只保留在美国共同开发权。瑞士罗氏制药集团公司属下的基因泰克(Genentech)制药公司于2018年6月26日获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格,并于2018年10月24日获准上市,商品名为Xofluza®。该文对巴洛沙韦玛波西酯的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
流行性感冒病毒(influenza virus),简称流感病毒,属正粘病毒科,有节段、单股负链RNA包膜病毒;分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒(influenza A virus ,IAV)最容易发生变异,其病毒颗粒外膜镶嵌3种膜蛋白,分别为神经氨酸酶(NA),又称唾液酸酶、血凝素(HA)和M2蛋白。NA有10个亚型(N1~N10),可催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键的水解,协助成熟病毒从宿主细胞芽出,感染新的细胞,并在流感病毒的生活周期中发挥重要的角色。血凝素HA有17个亚型(H1~H17),在病毒与宿主细胞膜受体结合后,对新复制的子代病毒的释放起重要作用。M2蛋白具有离子通道活性,可调节膜内pH值。经过NA和HA排列组合产生100多种IAV亚型。流感大流行是指IAV出现新亚型或原有的亚型重现引起的。流感甲型病毒的表面抗原经常发生细小变异,这种变异被称为“飘变”(drift),是病毒通过细小的变化伪装自己,达到躲避人体免疫系统识别的目的。IAV “飘变”的结果是每年引发季节性流感的病原体,其毒株每年均不相同,世界卫生组织(WHO)专家组每年都提前预测下一年度春秋二季可能爆发流行的流感病毒株,要求世界各国预先准备生产复合疫苗,供民众接种预防。IAV 的“移变”(shift),指的是流感甲型病毒发生突变,导致一种新的病毒“亚型”出现。人体内几乎无抵御这种新生病毒的抗体,“移变”的结果往往会导致流感的全球性大爆发。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人体中特定蛋白的结合侵入人体,通过这样的结合,流感病毒能够抑制人体本身对病毒感染的自然防御体系,为病毒在人体内复制铺平道路。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者通过感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人类流感主要是IAV和乙型流感病毒(influenza B virus,IBV)引起的。丙型流感病毒(influenza C virus,ICV)主要感染人类及猪、马、牛、海豹和鲸等哺乳动物,只引发局部区域性流行。每年季节性流感流行涉及全球人口的5%~10%,引发重症病例300~500万例,死亡29~65万例。老年、儿童、孕妇、HIV感染者及AIDS 患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是发病和死亡的高危人群。Baloxavir marboxil英文缩称为BXM,是Baloxavir的前体药,为临床使用制剂组分的名称,暂译名为巴洛沙韦玛波西酯,其他译名为巴罗萨韦玛波酯或玛巴洛沙韦,简化译名为巴洛沙韦酯,其有效活性成分Baloxavir,暂译名为巴洛沙韦,其他译名为巴罗萨韦。巴洛沙韦酯是近20年来首创的新作用机制的抗流感病毒新药,由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制,作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶,亦称为帽状(CAP)依赖型核酸内切酶(cap-dependent endonuclease,CEN)抑制药,用于治疗IAV和IBV感染。巴洛沙韦酯的代号S-033188,英文化学名为({(12a
对大鼠进行生育力和早期胚胎发育的研究,给予雌大鼠在交配前2周和交配期间直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全过程,分别喂饲巴洛沙韦酯 20,200或1 000 mg·kg-1·d-1,雌、雄大鼠对任何剂量组均不影响生育力,交配行为或早期胚胎发育,大鼠全身药物接触量,按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose,MRHD)的5倍。对孕大鼠在产前和产后的研究,给大鼠妊娠6 d至产后哺乳期20 d喂饲20,200或1000 mg·kg-1·d-1,母鼠接触药物的AUC约为MRHD的5倍,对子代的发育无影响。给孕兔喂饲巴洛沙韦酯1000 mg·kg-1·d-1,此剂量对母兔属有毒剂量,胎仔的骨骼发生改变,19只孕兔有2只流产。而给予100 mg·kg-1·d-1,按全身接触药物的AUC估算,约为MRHD的7倍,母兔和胚胎无不良反应[1,2,3,4]。
2.2.1 抗病毒活性 在MDCK细胞培养内,空斑减少试验测定巴洛沙韦对IAV和IBV试验株和临床分离株的抗病毒活性:抑制甲型流感亚型A/H1N1株的中位50%有效浓度(EC50)为0.73 nmol·L-1(
2.2.2 病毒的耐药性 在细胞培养液中遴选对巴洛沙韦敏感性降低的IAV耐药毒株是通过增加巴洛沙韦浓度并连续传代获得。IAV对巴洛沙韦敏感性降低在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白质都出现氨基酸取代,如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。临床试验研究中观察到在治疗过程中出现的IAV和IBV耐药株,其氨基酸取代的位置与细胞培养液中筛选耐药毒株相关,如IAV A/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代;A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2项临床试验出现对巴洛沙韦敏感性降低的相关氨基酸取代发生率分别为为2.7%(5/182)和10.5%(39/370)。而在临床试验于治疗前从呼吸道提取的病毒样品并无发现任何使巴洛沙韦敏感性降低与治疗相关的氨基酸取代[1,2,3,4]。
2.2.3 交叉耐药性 巴洛沙韦与神经氨酸(NA)抑制药或与M2通道抑制药,如金刚烷胺,预计不会发生交叉耐药性,因其作用靶点不同。巴洛沙韦对NA抑制药产生耐药的病毒株,包括带有NA抑制药的氨基酸取代,如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1,E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐药的病毒株仍有抑制活性。NA抑制药奥司他韦(oseltamivir)对于使巴洛沙韦降低敏感性的病毒株,如带有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA带有氨基酸取代能降低巴洛沙韦敏感性,也同样使NA抑制药和M2通道抑制药出现与耐药相关的氨基酸取代。对病毒表型交叉抗性评估与临床的相关性尚未确定。
2.2.4 心脏电生理学 预期接触两倍临床推荐剂量,巴洛沙韦酯不延长QTc间期,服用推荐剂量,巴洛沙韦的接触量与疗效的关系,对症状的缓解时间不发生变化。
巴洛沙韦酯是前体药,口服巴洛沙韦酯后,几乎全部转化为活性代谢物巴洛沙韦。Ⅲ期临床试验,体质量<80 kg,口服巴洛沙韦酯40 mg,达到最大血药浓度峰值(
2.3.1 吸收 健康受试者空腹单次服巴洛沙韦酯40 mg,迅速水解为活性代谢物巴沙洛韦,血中巴洛沙韦酯的药物浓度低于检测限量,而巴沙洛韦达到
2.3.2 分布 巴沙洛韦与人血清白蛋白的结合率为92.9%~93.9%,血细胞与血的比值为48.5%~54.4%,表观分布容积(V/F)几何均值与
2.3.3 消除 主要消除途径是通过代谢,清除率(CL/F)的几何均值与
2.3.4 代谢 巴洛沙韦主要经UGT1A3代谢为葡萄糖醛酸结合物,再经CYP3A4代谢,生成亚砜类代谢产物。体外研究表明,巴洛沙韦酯及其活性代谢物巴洛沙韦都是P-糖蛋白(P-gp)底物,巴洛沙韦酯是P-gp,CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制药,巴洛沙韦是P-gp和乳腺癌受体的弱抑制药,这些相互作用预计不具有临床相关性。
2.3.5 排泄 巴洛沙韦主要通过胆汁排泄消除。健康受试者单次口服14C放射性标记的巴洛沙韦酯40 mg,从尿回收总放射性剂量的14.7%,3.3%为14C放射性标记的巴洛沙韦;从粪便回收总放射性剂量的80.1%。
2.3.6 特殊人群的药动学 年龄与性别对巴洛沙韦药动学的差别无临床意义。肾损伤患者:肌酐清除率(CrCl)≥50 mL·min-1的肾损伤患者尚未确定巴洛沙韦药动学参数对临床上有意义的影响;尚未对严重肾功能损伤患者进行巴洛沙韦酯及其活性代谢物药动学评估。肝损伤患者:临床试验对中度肝损伤活性(Child-Pugh B级)与肝功能正常者比较,巴洛沙韦的药动学参数无临床意义的差别,尚未对严重肝损伤患者进行药动学评估。体质量对巴洛沙韦的药动学参数有明显影响,体质量增加,对巴洛沙韦的接触量减少,而根据体质量推荐临床用药剂量,各体质量组之间对药物的接触量无明显差异。
①在美国开展的临床试验:日本盐野义和瑞士罗氏制药公司计划在美国开展5项Ⅲ期临床试验,共纳入4010例。在FDA批准上市之际,已完成2项试验,共3620例,其他3项预计2020年6月19日全部完成。②在日本的临床试验:日本盐野义制药公司开展14项临床试验,纳入1789 例健康受试者、甲型或乙型流感患者,其中,Ⅰ期临床11项,137例;Ⅱ期临床2项588;Ⅲ期临床1项,1064例。在日本医药品医疗器械综合机构批准上市之际,已完成在日本的全部临床试验[2,4-7]。
3.1.1 临床实验入选标准 ①患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在筛查前签署书面知情同意书。②青少年患者,应根据当地要求获得知情同意并自愿参与临床试验。③在签署知情同意书时,年龄12~64岁的男性或女性患者,并通过以下方式确诊为流感病毒感染:发病时或服用退热药后>4 h,检查腋窝发热≥38 ℃;至少有一种与流感相关的中度、严重或更严重的全身症状,如头痛、发热或发冷、肌肉或关节疼痛或疲劳以及至少有一种与流感相关的中度或更严重的呼吸道症状,如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。④疾病症状发作和给药前检查的时间间隔为≤48 h。症状的发作定义为:体温首次升高比正常体温≥1 ℃的时间及患者经历≥1种与流感相关呼吸症状的时间。⑤有生育潜能的妇女同意在服首剂研究药物后使用高效避孕方法3个月[2,4-7]。
3.1.2 临床实验排除标准 ①患有严重流感病毒感染需住院治疗的患者。②年龄≥20岁,且对奥司他韦(达菲®)过敏的患者。③患有以下风险因素的患者:孕妇或产后2周内的妇女;居住在老人福利院或疗养院里有长期护理设施的患者;患有慢性呼吸道疾病,包括支气管哮喘;有神经和神经发育障碍,包括脑部、脊髓、周围神经和肌肉疾病,如脑瘫、癫疯、脑卒中、智力残疾、中至重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤者;有心脏病,如先天性心脏病、充血性心力衰竭或冠状动脉疾病者,而高血压,无任何其他心脏相关症状除外;血液疾病,如镰状细胞病;内分泌失调,包括糖尿病;肾脏疾病;肝脏疾病;代谢紊乱;免疫系统受损,包括接受免疫抑制药治疗的患者或患有癌症及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者;病态肥胖,体质量指数(BMI)≥40 kg·(m2)-1者。④患者体质量<40 kg。⑤无法吞服片剂或胶囊的患者。⑥筛查前曾接受过巴沙洛韦酯治疗的患者或在筛查前30 d内接触过研究药物的患者。⑦筛查时进行母乳喂养或妊娠试验阳性的妇女。月经已停止≥2年,通过促卵泡激素试验确认绝经后女性或经子宫切除术,双侧卵巢切除术或输卵管结扎手术治疗的妇女不需要妊娠试验。⑧筛查时同时患有细菌或病毒感染,需要全身抗菌或抗病毒治疗。⑨筛查前30 d内接受过帕拉米韦(peramivir octanoate)、拉尼米韦辛酸酯(laninamivir)、奥司他韦、扎那米韦(zanamivir)、金刚乙胺、乌米芬韦(umifenovir,即盐酸阿比朵尔),或金刚烷胺治疗的患者。⑩1年前为治疗病毒性疾病接受过研究性单抗治疗。⑪患有严重潜在疾病的患者。⑫患者CrCl≤60 mL·min-1。研究者认为患者不可能遵守所需研究随访、自我评估和干预措施[2,3,4,5,6,7]。
3.1.3 临床疗效主要观察指标 症状缓解时间,时限为从第1天预处理(基线)至第14天。症状缓解时间的定义为开始治疗至流感症状缓解的时间间隔。流感症状缓解定义为对患者所有7种流感症状,如:咳嗽、喉咙痛、头痛、鼻塞、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳等进行评估。通过患者在每个预定的时间点是否缓解进行评估[2,4-7]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①每个时间点患者流感病毒滴度的百分率,时限为第1天,第2天,第3天,第5天和第9天。病毒滴度百分率的定义为病毒效价测定不低于的定量下限。②经逆转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)检测,患者在每个时间点病毒呈阳性的百分率,时限为第1天,第2天,第3天,第5天和第9天。RT-PCR检测流感病毒阳性的定义为患者有可检测病毒核糖核酸(RNA)。③每个时间点患者的病毒滴度及RNA与基线比较的变化值,时限为从第1天预处理至第2天,第3天,第5天和第9天,病毒滴度用组织培养液测定,病毒RNA经RT-PCR测量。④根据病毒滴度或病毒RNA与基线比较调整AUC,时限为第1~第9天,病毒滴度或病毒RNA与基线比较的变化调整AUC的方法为用梯形计算AUC值。⑤病毒滴度或RNA确定已停止脱落的时间,时限为第1天~第9天,其定义为开始治疗至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(below the limit of quantification,BLQ)的时间。⑥每个时间点,患者症状缓解的百分比,时限为第2天,第3天,第4天,第5天,第6天,第9天和第15天。⑦患者缓解4种全身症状及3种呼吸道症状的时间,时限为开始治疗至第14天,缓解4种全身症状为头痛、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳,3种呼吸症状为咳嗽、喉咙痛和鼻塞。⑧每个时间点症状综合评分与基线比的变化,时限为从第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上,评估患者有关7种流感症状为:咳嗽,喉咙痛,头痛,鼻充血,发热或寒战,肌肉或关节疼痛和疲劳等的总分中的变化。⑨患者发热的时间,时限为开始治疗至第14天,发热定义为患者自测腋窝温度>37 ℃的时间。⑩患者每个时间点正常温度及体温变化的百分比,时限为从第1~第3天的早、中、晚和就寝时间,第4~第14天的早和晚,正常温度及体温变化的定义为研究开始后腋窝温度降至≤37 ℃。⑪病毒滴度及RNA停止病毒脱落的时间,时限为第1~第9天,定义为开始治疗至第一次培养液中检测病毒滴度或经RT-PCR测定,低于定量限(BLQ)的时间间隔。⑫每个时间点症状缓解患者的百分比,时限为第2天,第3天,第4天,第5天,第6天,第9天和第15天。⑬每个时间点复合症状评分从基线变化,时限为第1天预处理至第2~第9天早晚,第10~第14天晚上。⑭患者发生流感相关并发症的百分比,时限为开始治疗至第14天,流感相关并发症的定义为住院、死亡、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎和放射学证实的肺炎等不良事件。⑮患者发生不良事件(AEs)的例数,时限为治疗的第1~第22天或至第22天的前后3 d[2,4-7]。
代号T0821是一项在日本进行的安慰药对照、随机双盲、平行试验,探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,纳入400例身体健康罹患急性、无并发症的季节性流感患者,随机分为巴沙洛韦酯10 mg(
代号CAPSTONE-1,临床编号NCT02954354是一项在日本和美国进行的多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照,比较身体健康的≥12岁的青少年和成人罹患急性季节性流感,无并发症患者的Ⅲ期临床试验。招募1585例,经筛查,其中,1064例为流感病毒阳性,随机分为巴沙洛韦酯组(
3.3.1 患者基线特征 按A组(
3.3.2 临床与病毒学疗效 流感症状缓解中位时间A组包括意向治疗人群为53.7 h,C组为80.2 h,两者比较,缩短26.5 h,95%
探索用药剂量的Ⅱ期临床试验,可评价不良反应的病例数为400例,分别为A组(
在日本和美国进行的多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照试验,可评价不良反应1432例,其中,A组为服巴沙洛韦酯(
此类患者经常发生,给予抗流感病毒药巴沙洛韦酯应予以慎重处理,密切监控病情的发展,严防意外不良事件发生。
尚无妊娠妇女服用巴沙洛韦酯发生不良反应相关风险性的可用的数据。妊娠期间感染流感病毒对孕妇和胎儿都有较大的风险性,可能会导致妊娠或胎儿的副作用,包括孕产妇死亡、死产、出生缺陷、早产、出生婴儿体质量降低和胎龄缩小。
尚无巴洛沙韦酯存在于人乳汁中以及影响喂养婴儿或乳汁产生的证据。在哺乳大鼠的乳汁中有巴沙洛韦酯及其相关代谢物。哺乳喂养婴儿对婴儿的健康和发育的需要应该与母亲临床治疗及巴沙洛韦酯潜在的任何不良反应一起考虑。动物实验表明,孕大鼠在产后哺乳11 d喂饲巴沙洛韦酯1 mg·kg-1,2 h后,母鼠乳汁中药物浓度峰值约血浆药物浓度的11倍。用最大剂量喂饲幼崽,不影响其生长和发育。母鼠全身接触药物的剂量约为5倍MRHD。
已对≥12岁,体质量为≥40 kg儿科流感患者的安全性和有效性进行评估。而<12岁的儿童尚未评估其安全性和有效性。在Ⅲ期临床试验,纳入118例青少年患者,80例随机接受巴沙洛韦酯,38例接受安慰药,用药组症状缓解中位时间为54 h,安慰药组为93 h,不良反应报告与成人相似。
目前的临床试验研究尚未包括年龄≥65岁的患者测定是否与年轻患者的疗效差异。
巴沙洛韦酯最先在日本上市,该国无品种排他性保护期的优惠规定;在美国非首次上市的新品种,不享受排他性保护期的优惠政策。研发公司申请巴沙洛韦玛波西酯(Baloxavir marboxil)品种美国专利US8987441和US9758515于2031年9月25日期满,日本专利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期满。相应中国专利CN103228653于2031年9月21日期满。活性成分巴沙洛韦(Baloxavir)品种及制备工艺7份美国专利US8927710,US8865907,US9260453,US9469638,US9469638,US9505783,US9815835均已授权,专利期至2031年5月5日期满;日本专利JP5737691和JP6004552于2030年6月14日期满。相应中国专利CN102482219,CN102803260,CN104151234,CN10423-0795和CN105037259也已授权,专利期至2030年3月26日期满。笔者尚未查阅到开发公司向国家药品监督管理局申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息。有个别药企已申请巴沙洛韦酯制备工艺专利,尚在实审中。
The authors have declared that no competing interests exist.