恶性黑色素瘤的免疫治疗进展

齐忠慧, 斯璐

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142

QI Zhonghui^,, SI Lu^,

Department of Kidney Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital and Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education),Beijing 100142, China

通信作者斯璐(1979-),女,北京人,主任医师,副教授,博士,研究方向:黑色素瘤、泌尿系肿瘤。电话:010-88196348,E-mail:silu15_silu@126.com。

作者简介齐忠慧(1993-),女,山东乐陵人,在读硕士,研究方向:黑色素瘤。ORCID:0000-0002-8923-7623。电话:010-88196348,E-mail:qizhonghui0605@126.com。

基金资助: 北京大学临床医学+X青年专项中央高校基本科研业务费资助项目(PKU2018LCXQ005,PKU2019LCXQ017)

中图分类号: R979.1 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2019)08-0997-07

摘要:

恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善。目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开。Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗。该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战。

关键词: 恶性黑色素 ; 免疫治疗 ; 免疫检查点抑制剂 ; 免疫联合治疗

Abstract:

The high mortality and poor prognosis of malignant melanoma make it a serious threat to human health.With the rapid development of basic immunology and tumor biology,the immunotherapy of malignant melanoma is entering a new era,immunotherapy for the occurrence, development, invasion and metastasis of malignant melanoma is entering a new stage, and the survival of melanoma patients has been significantly improved.At present, immunotherapy mainly focuses on the combination of PD-1 monoclonal antibody, CTLA-4 monoclonal antibody and immunotherapy.Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab used alone, Nivolumab in combination with Ipilimumab and Talimogene laherparepvec have been proven to be effective and safe and have been approved by the FDA for the treatment of malignant melanoma.This article will review the latest advances in immunotherapy drugs and discuss their prospects and challenges.

Key words: Melanoma ; Immunotherapy ; Immune checkpoint inhibitors ; Combination immunotherapy

恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)恶性程度极高,全球每年新发病例约20万例,我国每年新发病例达2万例^[1]。早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival,OS)较高,晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%~29%,ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%~19%。传统化疗单药总体反应率(overall response rate,ORR)均小于20%,BRAF抑制剂的ORR虽达50%,但存在爆发性耐药问题。白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广^[2,3]。相比之下,以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS,降低死亡及复发风险,改善无进展生存期(progression-free survival,PFS)。

1 PD-1单克隆抗体(单抗)

PD-1属于免疫球蛋白超家族中的 CD28/B7家族,在活化的T细胞及B细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞均有表达,是一个抑制性受体,已知的PD-1配体为PD-L1和PD-L2,同属负性共刺激分子。正常情况下,PD-1与配体结合发挥负性免疫调控作用,避免T细胞过度扩增而导致免疫损伤,维持免疫内环境稳态。当在肿瘤微环境诱导下,肿瘤细胞会高表达PD-L1,与免疫细胞表面的 PD-1 结合,抑制抗肿瘤免疫,这是免疫逃逸的主要机制^[4,5,6,7,8]。基于上述基础研究结果,PD-1/PD-L1单抗通过封锁PD-1/PD-L1信号通路起到抗肿瘤作用。目前获批用于治疗黑色素瘤的PD-1单抗主要包括Pembrolizumab、Nivolumab和Toripalimab,三者均已获批黑色素瘤晚期治疗适应证,前两者获批辅助治疗适应证。

1.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种与PD-1高亲和的人源化的单克隆IgG4-κ同型抗体,2014年获批用于晚期黑色素瘤治疗。一项KETNOTE(KN)-001Ⅰ期临床研究2018年公布了其5年OS为34%,初治患者(23%)OS为41%^[9]。KN-001最先将PD-1单抗用于实体肿瘤,入组患者最多,随访时间最长,这也奠定了Pembrolizumab的地位。KN-002 Ⅱ期研究在2018年黑色素瘤研究学会国际大会(Society for Melanoma Research,SMR)上公布了5年生存数据,一线Ipilimumab治疗失败患者接受PD-1单抗治疗后5年0RR为27.1%,完全缓解(complete response,CR)比例8.3%,提示PD-1单抗治疗可长期获益。KN-006 Ⅲ期研究也在2018年更新了4年随访数据:MM患者PD-1单抗用2年,其4年OS、ORR显著高于Ipilimumab:Pembrolizumab组OS为42%,ORR为42%,Ipilimumab组分别为34%和17%;一线初治患者中,Pembrolizumab组OS为44%,ORR高达47%,高于Pembrolizumab组。完成2年治疗的患者停药随访20个月时86%维持疗效,进展的患者中8例再次接受Pembrolizumab治疗,最佳客观疗效为1例CR,1例部分缓解(partial response,PR),5 例疾病稳定(stable disease,SD)和 1 例疾病进展(progressive disease,PD)^[10]。另外,黑色素瘤脑转移发生率在实体瘤中仅次于肺癌,初诊时占40%,平均生存不足4个月,2018年欧洲肿瘤年会(European Society for Medical Oncology,ESMO)上一项回顾性研究分析了KN-001/002/006研究中157例(157/1561)脑转移患者,与非脑转移患者相比,中位PFS分别为19.2和19.4 m,2年OS率分别为45%和49%,2年PFS率均为26%。故研究者认为Zpilimumab在有无脑转移患者中的疗效和安全性相似。但需要注意,该研究脑转移患者的入组条件均为入组前4周内脑转移灶稳定且无新发病灶,且大部分接受过局部治疗,所以笔者认为对于脑转移患者,单药PD-1单抗或许不够,应进一步联合局部治疗或Pembrolizumab。一项KN-054研究数据显示,Pembrolizumab用于ⅢA-ⅢC期黑色素瘤术后辅助治疗,可降低复发转移风险43%^[11],该结果使得Pembrolizumab在2019年2月获批黑色素瘤 Ⅲ期辅助适应证。

1.2 Nivolumab

Nivolumab是一种完全人源化的 IgG4单克隆抗体,基于CheckMate(CM)-066Ⅲ期临床研究及另一项研CM-037研究^[12],Nivolumab于2014年被美国食品药品管理局(FDA) 批准用于晚期黑色素瘤治疗。CM-067又证实BRAF突变阳性患者也可从Nivolumab治疗中获益^[13],Nivolumab于2016年再次获批用于BRAF突变阳性的MM治疗。目前Nivolumab用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期随访仍在进行中。辅助治疗方面,Nivolumab抢先Pembrolizumab于2017年获批。早在2017年,CM-238研究使黑色素瘤成为了第一个用PD-1单抗作为辅助治疗的实体肿瘤,2018年更新的2年随访数据显示Nivolumab明显优于Ipilimumab。906例ⅢB-Ⅳ期术后患者中,Nivolumab组和Ipilimumab组无复发生存(relapse-free survival,RFS)率分别为62.6%和50.2%(P<0.01),无远处转移生存(distant metastasis-free survival,DMFS)率分别为70.5%和63.7%(P=0.034)。亚组分析中(分期、PD-L1表达水平和BRAF突变状态),Nivolumab组RFS也均高于Ipilimumab组^[14,15]。

1.3 Toripalimab

Toripalimab是中国首个自主研发的PD-1单抗,也是首个获批用于晚期黑色素瘤的国产PD-1单抗。其Ⅰ期临床试验共入组36例MM、肾癌、膀胱上皮癌患者,其中MM 22例,总体ORR为22.2%,疾病控制率(disease control rate,DCR) 50%。13例肢端黑色素瘤的ORR和DCR分别为21.4%,42.9%,4例黏膜黑色素瘤的ORR和DCR分别为25%,50%^[16]。一项Ⅱ期临床研究提示:中国晚期黑色素瘤患者对PD-1单抗的总体有效率20.7%,非肢端非黏膜有效率34%^[17]。基于Ⅱ期数据,Toripalimab于2018年12月在中国获批上市。

1.4 PD-1单抗的发展与挑战

PD-1单抗的出现改变了黑色素瘤的治疗局面,鉴于其临床疗效和毒性特征,PD-1单抗可能会成为越来越多患者的一线治疗选择^[18]。在发展的同时,还有以下问题值得思考和探索。

1.4.1 剂量的确定

晚期MM治疗PD-1单抗疗程推荐2年,剂量选择有调整空间:KN-006显示,PD-1单抗治疗生存曲线有“长拖尾”现象,患者能长期获益,用2年可能是一个理想的时间,进展后再用PD-1单抗依然有效。目前,临床上Pembrolizumab剂量按照2 mg·kg^-1每3周给药1次,部分患者对每3周输注1次的频次依从性欠佳,将来是否有可能提高单次给药剂量、延长给药频率至每4周1次甚至更长?当然前提是保证血浆中有足够的PD-1单抗稳定封闭PD-L1,且不会造成疗效的降低,这些还需要更多循证医学证据。

1.4.2 适应证的确定

辅助治疗研究主要针对Ⅲ期术后患者,与经典辅助治疗药物疗效对比暂不明确:辅助治疗研究中,Nivolumab组为极高危复发的ⅢB/C或Ⅳ期(n=37)术后患者,Pembrolizumab组为ⅢA/B/C期患者,目前对于ⅡB及Ⅳ期患者辅助治疗是否推荐PD-1单抗尚需进一步探讨。另外,试验设计中,Nivolumab对比的Ipilimumab,Pembrolizumab对比的安慰剂,PD-1单抗与干扰素、靶向药物的疗效对比不明确,目前没有头对头研究和结果将几项研究直接进行比较,需要更多的临床试验去探索,临床上需综合不良反应及患者情况进行选择。

1.4.3 获益人群的筛选

探索生物标志物(biomaker),筛选免疫治疗获益人群:虽然NCCN指南已将PD-1单抗作为晚期MM一线推荐,但并非所有患者都适用。临床上MM合并脑转移、肝转移、肺转移的患者单药PD-1单抗效果不佳,甚至在其他瘤种中还有9%~29%患者出现疾病超进展^[19,20]。且 PD-1 抗体价格昂贵,怎样筛选出对药物有效的人群很关键。目前研究最多的biomaker是PD-L1、肿瘤基因突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等,但其适用性、检测手段、cut-off值还没有统一标准^[21,22]。笔者认为,biomaker在肿瘤中存在相互作用,多个预测因子的联合应用才能更好地筛选出优势人群。而且疗效预测因子具有动态性,实时监测才可能真正反映疗效预测。另外,探索biomaker还可能发现对免疫治疗不利的因素,例如驱动基因的存在,实现精准免疫治疗。

1.4.4 不良反应的诊断

提高对免疫相关不良反应(immune related adverse event,irAE)认识,正确诊断并合理处理:相比PD-1/PD-L1单抗引起的疲劳、皮疹、白癜风、消化道反应等不良反应,irAE可能是致命的,如免疫相关肺炎和免疫相关肝炎^[23]。临床中要提高对自身免疫性脏器损伤的认识,治疗上主要包括糖皮质激素、吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗,临床用药应根据患者不良反应情况进行调整。笔者认为,回顾分析出现irAE的病例,探索irAE的独立危险因素也是很好的研究方向,这样可以尽早筛选高危人群,提前干预,规避因irAE治疗终止的人群。

1.4.5 耐药性的检测

中国肢端/黏膜黑色素瘤对PD-1单药反应不及皮肤型,联合血管靶向药、CDK抑制剂可能是出路:国内外研究结果均显示,中国晚期黑色素瘤患者对PD-1单抗的ORR 20.7%,远不及西方人群。但其中非肢端非黏膜有效率34%,与白种人相当,主要是黏膜型有效率仅0%,肢端型仅14.3%^[17],西方人群上述两个亚型ORR也不及20%^[24]。基于现状,国内率先开展了一项TORIPALIMAB联合阿昔替尼治疗黏膜型黑色素瘤的Ⅰ期临床研究,两药联合的ORR 高达50%,DCR为87.5%^[25]。该中心又进一步对13例肢端黑色素瘤患者基线病灶进行全基因组测序和RNAseq分析,发现在肿瘤进展的人群中,CDk4、Ccnd1、CARD11及mTOR基因拷贝数显著增高。CDk4/6i可上调PD-L1的表达,并放大PD-1单抗的阻断作用,CDk4和Ccnd1与PD-1单抗原发耐药显著相关(P<0.01)。CDk4/6抑制剂联合PD-1单抗对肿瘤生长曲线亦有显著影响(P<0.05)^[26]。该研究提示CDk4突变可能是肢端黑色素PD-1单抗耐药的关键。

2 PD-L1单克隆抗体

PD-1的配体有PD-L1和PD-L2两种,肿瘤细胞高表达PD-L1,在肿瘤微环境的细胞因子的调节下抑制T 细胞抗肿瘤活性,使肿瘤细胞逃避免疫攻击,PD-L1抑制剂可阻断该免疫逃逸通路^[4,5]。目前共有3 种PD-L1单抗:阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德鲁单抗(durvalumab),atezolizumab获批用于尿路上皮细胞癌和非小细胞肺癌,PD-L1抑制剂部分试验结果显示其疗效维持时间较长,耐受性较好^[27]。PD-L1抑制剂在黑色素瘤领域中的研究主要集中于Ⅰ期临床试验,治疗前景较为可观。

3 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)单克隆抗体

CTLA-4是T 细胞上的一种跨膜受体,与CD28 共同享有B7分子配体。CTLA-4与B7分子结合,可产生抑制信号下调T细胞的活性,参与免疫反应的负调节,引起免疫耐受^[28]。CTLA-4在恶性肿瘤中是上调的,故阻断CTLA-4与B7的结合就可以打破免疫耐受。目前CTLA-4 抑制剂主要指Ipilimumab。Ipilimumab是利用转基因小鼠技术制备的抗CTLA-4全人IgG1抗体,于2011年4月在美国获批上市。2010年Ipilimumab首次用于MM,676例Ⅲ-Ⅳ期MM患者随机分为Ipilimumab组、Ipilimumab +gpl00组和gp 100组,结果显示前两组总生存期较后组延长3.6~3.7个月,总应答率分别为28.5%,20.1%及11.1%^[29]。另一项Ⅲ期临床试验将502例初治转移性黑色素瘤患者随机分两组,分别予达卡巴嗪(DTIC)+ Ipilimumab和DTIC+安慰药,3年OS前组高于安慰药组,3/4级不良反应Ipilimumab组高达56%,安慰药组28%^[30]。以上两项临床试验结果促使FDA批准Ipilimumab上市。另外一项EORTC 18071 Ⅲ期临床研究中,Ipilimumab用于辅助治疗延长了生存期,并降低复发转移风险,Ipilimumab组中位RFS为26.1个月,安慰药组为17.1个月(P=0.0013)^[31]。2015年Ipilimumab获批Ⅲ期MM辅助治疗适应证。Ipilimumab的出现可以说是免疫治疗的里程碑,后来因其严重的 3/4级不良反应被诟病,但Ipilimumab的临床疗效不应被全盘否定。对于肿瘤负荷重、进展迅速的MM患者,Ipilimumab仍是选择之一。目前的研究方向集中在PD-1单抗和Ipilimumab的联合用药,主要探索如何找到增效减毒的平衡点。

4 免疫联合治疗

免疫治疗单药比传统化疗延长了生存期,但也有耐药、疗效差的问题,随着对免疫逃逸机制认识的深入,以及临床试验验证了免疫联合治疗可进一步提高生存期,目前免疫联合正向着多样化、增效减毒发展。

4.1 PD-1单抗联合CTLA-4单抗

这两种药物的理论基础主要是从肿瘤微环境方面,去除肿瘤免疫抑制。PD-1通路主要作用于肿瘤细胞-活化淋巴细胞之间,抑制T细胞活化并降低细胞毒性,CTLA-4通路主要作用于T细胞-APC之间,抑制T细胞激活与效应细胞功能,两条通路相对独立又有协同作用^[32]。另外CTLA-4抑制剂可招募并完全激活C $D_{3}^{+}$ /C $D_{4}^{+}$ 和C $D_{3}^{+}$ /C $D_{8}^{+}$ T细胞,增加淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润,上调干扰素-γ诱导基因的表达,最终上调微环境中PD-L1表达水平,增强肿瘤细胞对PD-1单抗的应答^[33]。上述机制为临床试验提供理论基础。临床研究方面,CM-069Ⅱ期研究对比Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1与Ipilimumab单药在BRAF野生型患者中的疗效,联合组ORR达61%,22%患者达到CR,Ipilimumab组ORR仅11%,无患者达CR^[34]。随之开展了CM-067 Ⅲ期研究显示Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1用于初治的Ⅲ-Ⅳ期MM患者,ORR为57%~61%,中位PFS延长至11.5个月,显著优于单药^[13]。因此,2015年FDA批准Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1用于治疗不可切除或转移性MM。CM-069研究数据还显示,联合组3/4级不良反应发生率高达55%,警示联合治疗的药物毒性也会叠加。目前一项CM-511Ⅲb/Ⅳ期研究旨在探讨Nivolumab 3 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1较Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1是否能减少3/4级不良反应的发生,结果显示前组3/4级不良反应33.9%,后组48.3%(P=0.005 9),前组ORR降低(45.6%比50.6%,P=0.345),但PFS(9.9个月比8.9个月)和12个月的OS(79.7% 比81%)差异无统计学意义。另一项KN-029研究,采用Pembrolizumab 2 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1,3/4级不良反应47%,无治疗死亡,ORR 62%,27%CR,3年PFS 59%,3年OS为73%^[35]。

4.2 PD-1单抗联合CTLA-4单抗

对多种肿瘤具有较高的有效率,但是在临床应用中也存在许多问题值得思考。

4.2.1 Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1在难治亚型的MM中保留优势

Nivolumab 1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1模式疗效显著,一度被迅速推广到其他瘤种,但严重不良事件限制了后续发展,那Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1方案应该被淘汰吗?CM-067研究中,BRAF突变合并LDH升高的亚组,Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1有效率高达58%,黏膜型亚组有效率为37%,Nivolumab单药仅23%^[13];一项Ⅱ期ABC研究显示,Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1对于颅内转移灶的有效率高达56%^[36]。因此笔者认为,对于BRAF突变合并LDH升高、黏膜型、合并脑转移等难治亚型,可以采用Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1治疗。

4.2.2 降低联合方案中的Ipilimumab剂量

可能为保效减毒的最优选择:因Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1的严重不良事件,研究者一直在探索最优化的治疗模式,目前主要的3个研究(CM-067、CM-511、KN-029)提示,Nivolumab 3 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1、Pembrolizumab 2 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1或许是联合方案的更优选择。3个试验的初始0RR无明显差异,延长随访后,Ipilimumab的减量是否会影响OS暂时不得而知,在临床中药物剂量确定目前还没有定论。

4.2.3 两药联合

CM-064研究显示,Nivolumab序贯Ipilimumab组患者ORR为41.2%,Ipilimumab序贯Nivolumab组为20%,两者AE发生情况相似^[37]。CM-069、CM-067研究提出,序贯治疗的AE发生率与同时给药相似,有效性则似乎不及同时给药。笔者认为,在临床决策时或许可优先考虑同时给药方案,如难耐受,可考虑Nivolumab序贯Ipilimumab。但上述研究并非头对头比较,还需要前瞻性研究来证实。

4.3 PD-1单抗/ Ipilimumab联合其他免疫靶向药物

目前Pembrolizumab联合Entinostat(I型选择性组蛋白去乙酰化抑制剂)、Pembrolizumab联合SD101(Toll样受体9激动剂)、Ipilimumab联合IMO-2125(Toll样受体9激动剂)都在进行中,最新研究结果提示联合治疗相比PD-1单抗/ Ipilimumab单药的抗肿瘤活性更强^[38,39,40]。一项来自澳洲的研究发现,PD-1单抗±Ipilimumab无应答的患者中,也存在肿瘤浸润淋巴细胞,并检测到了新靶点,如ICOS、TNFRSF9、TIGIT、ADORA2A。PD-1单抗联合上述靶点抑制剂,可能会解决耐药问题^[41]。

5 改良型溶瘤疱疹病毒(talimogene laher-parepvec,T-VEC)

T-VEC是一种减毒的活基因修饰的Ⅰ型单纯疱疹病毒,其作用机制主要是通过瘤内注射感染肿瘤细胞,病毒复制导致肿瘤细胞溶解、死亡,释放肿瘤源性抗原和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子入血,诱导全身抗肿瘤免疫,同时,宿主肿瘤细胞释放出大量病毒颗粒产生级联效应,扩大溶瘤效果^[42]。一项研究共入组进展期黑色素患者436例,按2:1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组,初治患者占27%。T-VEC的ORR为26%,其中11%获得CR,而GM-CSF组ORR仅有6%。T-VEC延长OS 4.4个月,且耐受良好^[43]。这项研究使得T-VEC在2015年10 月获批用于首次术后复发MM 患者不可切除皮肤、皮下及淋巴结转移的局部治疗。2018年公布了T-VEC瘤体内注射新辅助的研究结果:对比直接手术组具有优势,T-VEC组可获得21%的病理学完全缓解,切缘阴性的比例为56.1%,ORR为14.7%^[44]。T-VEC作为一种溶瘤免疫治疗药物,可局部注射于皮肤、皮下移行或区域转移淋巴结,在原发皮肤黑色素瘤患者中,上述病灶占6%~10%。T-VEC的局部应用能提高手术切除率和局部控制率,进而改善实体肿瘤的预后,并可通过术后病理评估耐药。目前溶瘤病毒在新辅助治疗的初期研究结果中显示出良好的前景。

6 结束语

黑色素瘤的免疫治疗日新月异,目前以PD-1单抗为主要代表。PD-1/PD-L1的发现和临床成绩启示,其他免疫检查点可能也有机会重复PD-1/PD-L1通路的辉煌,如LAG-3、TIM-3、VISTA、BTLA。笔者认为,今后免疫治疗的研究重点和挑战将集中在疗效预测因子、免疫联合、免疫靶向序贯及联合等方面。

参考文献

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[1]	GUO J,QIN S,LIANG J,et al.Chinese Guidelines on the diagnosis and treatment of melanoma(2015 Edition)[J].Chin Clin Oncol,2016,5(4):57. DOI:10.21037/cco URL [本文引用:1]
[2]	CHAPMAN P B,HAUSCHILD A,ROBERT C,et al.Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation[J].N Engl J Med,2011,364(26):2507-2516. DOI:10.1056/NEJMoa1103782 URL [本文引用:1]
[3]	DEVJI T,LEVINE O,NEUPANE B,et al.Systemic therapy for previously untreated advanced BRAF-mutated melanoma:a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials[J].JAMA Oncol,2017,3(3):366-373. DOI:10.1001/jamaoncol.2016.4877 URL [本文引用:1]
[4]	HONEY C J,CHEADLE E J,DOVEDI S J,et al.Immuno-regulatory antibodies for the treatment of cancer[J].Expert Opin Biol Ther,2015,15(6):787-801. DOI:10.1517/14712598.2015.1036737 URL [本文引用:2]
[5]	TUMEH P C,HARVIEW C L,YEARLEY J H,et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571. [本文引用:2]
[6]	刘宝瑞. 肿瘤个体化与靶向免疫治疗学[M].北京:科学出版社,2017:7-10,49-51. [本文引用:1]
[7]	曹雪涛. 免疫学前沿进展[M].4 版.北京:人民卫生出版社,2017:583-585. [本文引用:1]
[8]	LI J,JIE H B,LEI Y,et al.PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumormicro environment[J].Cancer Res,2015,75(3):508-518. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-1215 URL [本文引用:1]
[9]	OMID H,CAROLINE R,ADIL D,et al.5-year survival outcomes in patients(pts) with advanced melanoma treated with pembrolizumab(pembro) in KEYNOTE-001[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9516. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9516 URL [本文引用:1]
[10]	LONG G V,JACOB S,ANTONI R,et al.4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab(pembro) after 2-years in patients(pts) with IPI(ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl ):9503. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9503 URL [本文引用:1]
[11]	EGGERMONT A M M,BLANK C U,MANDALA M,et al.Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage Ⅲ melanoma[J].N Engl J Med,2018,378(19):1789-1801. DOI:10.1056/NEJMoa1802357 URL [本文引用:1]
[12]	JACOB S,ANTONI R,LONG G V,et al.Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma:final overall survival results of a multicentre,randomised,open-label phase 3 study(KEYNOTE-006)[J].Lancet,2017,390(10105):1853-1862. DOI:10.1016/S0140-6736(17)31601-X URL [本文引用:1]
[13]	HODI F S,CHIARION S V,GONZALEZ R,et al.Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma(CheckMate 067):4-year outcomes of a multicentre,randomised,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2018,19(11):1480-1492. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30700-9 URL [本文引用:3]
[14]	JEFFREY S W,MARIO M,MICHELE D V,et al.Adjuvant therapy with NIVO(NIVO) versus IPI(IPI) after complete resection of stage Ⅲ/Ⅳ melanoma:Updated results from a phase Ⅲ trial(CheckMate 238)[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9502. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9502 URL [本文引用:1]
[15]	MORGANNA L F,ALEXANDER N S,KEITH A,et al.Assessing the value of NIVO(NIVO) versus placebo(PBO) and IPI(IPI) as adjuvant therapy for resected melanoma[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9594. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9594 URL [本文引用:1]
[16]	TANG B,YAN X,SHENG X,et al.Safety and clinical activity with an anti-PD-1 antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients[J] .J Hematol Oncol,2019,12(1):7. [本文引用:1]
[17]	CHI Z,TANG B,SHENG X,et al.A phase Ⅱ study of JS001,a humanized PD-1 mAb,in patients with advanced melanoma in China[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9539. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9539 URL [本文引用:2]
[18]	JOHNSON D B,PENG C,SOSMAN J A.Nivolumab in melanoma:latest evidence and clinical potential[J].Ther Adv Med Oncol,2015,7(2):97-106. DOI:10.1177/1758834014567469 URL [本文引用:1]
[19]	CHAMPIAT S,DERCLE L,AMMARI S,et al.Hyperpro-gressivedisease is a new pattern of progression in cancer patient streated by anti-PD-1/PD-L1[J].Clin Cancer Res,2017,23(8):1920-1928. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741 URL [本文引用:1]
[20]	SAADA B E,DEFAUCHEUX C,KARABAJAKIAN A,et al.Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[J].Ann Oncol,2017,28(7):1605-1611. DOI:10.1093/annonc/mdx178 URL [本文引用:1]
[21]	IWAI Y,HAMANISHI J,CHAMOTO K,et al.Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway[J].J Biomed Sci,2017,24(1):26. DOI:10.1186/s12929-017-0329-9 URL [本文引用:1]
[22]	TOPALIAN S L,TAUBE J M,ANDERS R A,et al.Mechanism riven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy[J].Nat Rev Cancer,2016,16(5):275-287. [本文引用:1]
[23]	CARBONE D P,RECK M,PAZ-ARES L,et al.First-line nivolumab in stage Ⅳ or recurrent non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,376(25):2415-2426. [本文引用:1]
[24]	HAMID O,ROBERT C,RIBAS A,et al.Antitumour activity of pembroli zumab in advanced mucosal melanoma:a post-hoc analysis of KEY-NOTE-001,002,006[J].Br J Cancer,2018,119(6):670-674. [本文引用:1]
[25]	GUO J,SHENG X,SI L,et al.A phase Ib study of JS001,a humanized IgG4 mAb against programmed death-1(PD-1) combination with axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9528. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9528 URL [本文引用:1]
[26]	YU J,KONG Y,CHI Z,et al.Genetic aberrations in the CDK4 pathway and association with innate resistance to PD-1 blockade in acral melanoma[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9588. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9588 URL [本文引用:1]
[27]	HERBST R S,SORIA J C,KOWANETZ M,et al.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL 3280A in cancer patients[J].Nature,2014,515(7528):563-567. [本文引用:1]
[28]	SANSOM D M.Moving CTLA-4 from the trash to recycling[J].Science,2015,349(6246):377-378. DOI:10.1126/science.aac7888 URL [本文引用:1]
[29]	HODI F S,O’DAY S J,MCDERMOTT D F,et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J].N Engl J Med,2010,363(8):711-723. DOI:10.1056/NEJMoa1003466 URL [本文引用:1]
[30]	ROBERT C,THOMAS L,BONDARENKO I,et al.Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J].N Engl J Med,2011,364(26):2517-2526. DOI:10.1056/NEJMoa1104621 URL [本文引用:1]
[31]	ALEXANDER M E,VANNA C S,JEAN J G,et al.Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage Ⅲ melanoma(EORTC 18071):a randomised,double-blind,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(5):522-530. DOI:10.1016/S1470-2045(15)70122-1 URL [本文引用:1]
[32]	MAHONEY K M,RENNERT P D,FREEMAN G J.Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets[J].Nat Rev Drug Discov,2015,14(8):561-584. [本文引用:1]
[33]	SPRANGER S.Mechanisms of tumor escape in the context of the T-cell-inflamed and the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment[J].Int Immunol,2016,28(8):383-391. DOI:10.1093/intimm/dxw014 URL [本文引用:1]
[34]	POSTOW M A,CHESNEY J,PAVLICK A C,et al.Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,372(21):2006-2017. DOI:10.1056/NEJMoa1414428 URL [本文引用:1]
[35]	LONG G V,ATKINSON V,CEBON J S,et al.Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-doseipilimumab for patients with advanced melanoma(KEYNOTE-029):an open-label,phase 1b trial[J].Lancet Oncol,2017,18(9):1202-1210. DOI:10.1016/S1470-2045(17)30428-X URL [本文引用:1]
[36]	LONG G V,ATKINSON V,MENZIES A M,et al.Arandomized phase Ⅱ study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients(pts)with melanomabrain metastases(mets):the Anti-PD1 Brain Collaboration(ABC)[J].J Clin Oncol,2017,35(Suppl):9508. DOI:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9508 URL [本文引用:1]
[37]	JEFFREY S W GEOFF G,RYAN J S.Sequential admini-stration of nivolumab and ipilimumab with a planned switch in patients with advanced melanoma(CheckMate 064):an open-label,randomised,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(7):943-955. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30126-7 URL [本文引用:1]
[38]	SANJIV S A,STERGIOS J M,MELISSA L J,et al.Efficacy and safety of entinostat(ENT) and pembrolizumab(PEMBRO) in patients with melanoma progressing on or after a PD-1/L1 blocking antibody[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9530. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9530 URL [本文引用:1]
[39]	WANG D,JIANG W,ZHU F,et al.Modulation of the tumor microenvironment by intratumoral administration of IMO-2125,a novel TLR9 agonist,for cancer immunotherapy[J].Int J Oncol,2018,53(3):1193-1203. [本文引用:1]
[40]	ADI D,SHAH R,CARA L,et al.A phase 2 study to evaluate the safety and efficacy of Intratumoral(IT) injection of the TLR9 agonist IMO-2125(IMO) in combination with IPI(ipi) in PD-1 inhibitor refractory melanoma[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9515. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9515 URL [本文引用:1]
[41]	TUBA N G,CAMELIA Q,ALEXANDER M,et al.Transcriptomic and immunophenotypic profiles of melanoma tissue from patients(pts) treated with anti-PD-1 +/-IPI to define mechanisms of response and resistance[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9518. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9518 URL [本文引用:1]
[42]	GREIG S L.Talimogenelaherparepvec: first global approval[J].Drugs,2016,76(1):147-154. DOI:10.1007/s40265-015-0522-7 URL [本文引用:1]
[43]	ANDTBACKA R H,KAUFMAN H L,COLLICHIO F,et al.Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma[J].J Clin Oncol,2015,33(25):2780-2788. DOI:10.1200/JCO.2014.58.3377 URL [本文引用:1]
[44]	ROBERT H,REINHARD D,DAVID E,et al.Interim analysis of a randomized,open-label phase 2 study of talimogenelaherparepvec(T-VEC) neoadjuvant treatment(neotx) plus surgery(surgx) vssurgx for resectable stage IIIB-IVM1a melanoma(MEL)[J].J Clin Oncol,2018,36(Suppl):9508. DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9508 URL [本文引用:1]

Chinese Guidelines on the diagnosis and treatment of melanoma(2015 Edition)

2016

... 恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)恶性程度极高,全球每年新发病例约20万例,我国每年新发病例达2万例^[1].早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival,OS)较高,晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%~29%,ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%~19%.传统化疗单药总体反应率(overall response rate,ORR)均小于20%,BRAF抑制剂的ORR虽达50%,但存在爆发性耐药问题.白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广^[2,3].相比之下,以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS,降低死亡及复发风险,改善无进展生存期(progression-free survival,PFS). ...

Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation

2011

Systemic therapy for previously untreated advanced BRAF-mutated melanoma:a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials

2017

Immuno-regulatory antibodies for the treatment of cancer

2015

... PD-1属于免疫球蛋白超家族中的 CD28/B7家族,在活化的T细胞及B细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞均有表达,是一个抑制性受体,已知的PD-1配体为PD-L1和PD-L2,同属负性共刺激分子.正常情况下,PD-1与配体结合发挥负性免疫调控作用,避免T细胞过度扩增而导致免疫损伤,维持免疫内环境稳态.当在肿瘤微环境诱导下,肿瘤细胞会高表达PD-L1,与免疫细胞表面的 PD-1 结合,抑制抗肿瘤免疫,这是免疫逃逸的主要机制^[4,5,6,7,8].基于上述基础研究结果,PD-1/PD-L1单抗通过封锁PD-1/PD-L1信号通路起到抗肿瘤作用.目前获批用于治疗黑色素瘤的PD-1单抗主要包括Pembrolizumab、Nivolumab和Toripalimab,三者均已获批黑色素瘤晚期治疗适应证,前两者获批辅助治疗适应证. ...

... PD-1的配体有PD-L1和PD-L2两种,肿瘤细胞高表达PD-L1,在肿瘤微环境的细胞因子的调节下抑制T 细胞抗肿瘤活性,使肿瘤细胞逃避免疫攻击,PD-L1抑制剂可阻断该免疫逃逸通路^[4,5].目前共有3 种PD-L1单抗:阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德鲁单抗(durvalumab),atezolizumab获批用于尿路上皮细胞癌和非小细胞肺癌,PD-L1抑制剂部分试验结果显示其疗效维持时间较长,耐受性较好^[27].PD-L1抑制剂在黑色素瘤领域中的研究主要集中于Ⅰ期临床试验,治疗前景较为可观. ...

PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance

2014

2017

PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumormicro environment

2015

5-year survival outcomes in patients(pts) with advanced melanoma treated with pembrolizumab(pembro) in KEYNOTE-001

2018

... Pembrolizumab是一种与PD-1高亲和的人源化的单克隆IgG4-κ同型抗体,2014年获批用于晚期黑色素瘤治疗.一项KETNOTE(KN)-001Ⅰ期临床研究2018年公布了其5年OS为34%,初治患者(23%)OS为41%^[9].KN-001最先将PD-1单抗用于实体肿瘤,入组患者最多,随访时间最长,这也奠定了Pembrolizumab的地位.KN-002 Ⅱ期研究在2018年黑色素瘤研究学会国际大会(Society for Melanoma Research,SMR)上公布了5年生存数据,一线Ipilimumab治疗失败患者接受PD-1单抗治疗后5年0RR为27.1%,完全缓解(complete response,CR)比例8.3%,提示PD-1单抗治疗可长期获益.KN-006 Ⅲ期研究也在2018年更新了4年随访数据:MM患者PD-1单抗用2年,其4年OS、ORR显著高于Ipilimumab:Pembrolizumab组OS为42%,ORR为42%,Ipilimumab组分别为34%和17%;一线初治患者中,Pembrolizumab组OS为44%,ORR高达47%,高于Pembrolizumab组.完成2年治疗的患者停药随访20个月时86%维持疗效,进展的患者中8例再次接受Pembrolizumab治疗,最佳客观疗效为1例CR,1例部分缓解(partial response,PR),5 例疾病稳定(stable disease,SD)和 1 例疾病进展(progressive disease,PD)^[10].另外,黑色素瘤脑转移发生率在实体瘤中仅次于肺癌,初诊时占40%,平均生存不足4个月,2018年欧洲肿瘤年会(European Society for Medical Oncology,ESMO)上一项回顾性研究分析了KN-001/002/006研究中157例(157/1561)脑转移患者,与非脑转移患者相比,中位PFS分别为19.2和19.4 m,2年OS率分别为45%和49%,2年PFS率均为26%.故研究者认为Zpilimumab在有无脑转移患者中的疗效和安全性相似.但需要注意,该研究脑转移患者的入组条件均为入组前4周内脑转移灶稳定且无新发病灶,且大部分接受过局部治疗,所以笔者认为对于脑转移患者,单药PD-1单抗或许不够,应进一步联合局部治疗或Pembrolizumab.一项KN-054研究数据显示,Pembrolizumab用于ⅢA-ⅢC期黑色素瘤术后辅助治疗,可降低复发转移风险43%^[11],该结果使得Pembrolizumab在2019年2月获批黑色素瘤 Ⅲ期辅助适应证. ...

4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab(pembro) after 2-years in patients(pts) with IPI(ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006

2018

Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage Ⅲ melanoma

2018

Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma:final overall survival results of a multicentre,randomised,open-label phase 3 study(KEYNOTE-006)

2017

... Nivolumab是一种完全人源化的 IgG4单克隆抗体,基于CheckMate(CM)-066Ⅲ期临床研究及另一项研CM-037研究^[12],Nivolumab于2014年被美国食品药品管理局(FDA) 批准用于晚期黑色素瘤治疗.CM-067又证实BRAF突变阳性患者也可从Nivolumab治疗中获益^[13],Nivolumab于2016年再次获批用于BRAF突变阳性的MM治疗.目前Nivolumab用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期随访仍在进行中.辅助治疗方面,Nivolumab抢先Pembrolizumab于2017年获批.早在2017年,CM-238研究使黑色素瘤成为了第一个用PD-1单抗作为辅助治疗的实体肿瘤,2018年更新的2年随访数据显示Nivolumab明显优于Ipilimumab.906例ⅢB-Ⅳ期术后患者中,Nivolumab组和Ipilimumab组无复发生存(relapse-free survival,RFS)率分别为62.6%和50.2%(P<0.01),无远处转移生存(distant metastasis-free survival,DMFS)率分别为70.5%和63.7%(P=0.034).亚组分析中(分期、PD-L1表达水平和BRAF突变状态),Nivolumab组RFS也均高于Ipilimumab组^[14,15]. ...

Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma(CheckMate 067):4-year outcomes of a multicentre,randomised,phase 3 trial

2018

... 这两种药物的理论基础主要是从肿瘤微环境方面,去除肿瘤免疫抑制.PD-1通路主要作用于肿瘤细胞-活化淋巴细胞之间,抑制T细胞活化并降低细胞毒性,CTLA-4通路主要作用于T细胞-APC之间,抑制T细胞激活与效应细胞功能,两条通路相对独立又有协同作用^[32].另外CTLA-4抑制剂可招募并完全激活C D 3 + /C D 4 + 和C D 3 + /C D 8 + T细胞,增加淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润,上调干扰素-γ诱导基因的表达,最终上调微环境中PD-L1表达水平,增强肿瘤细胞对PD-1单抗的应答^[33].上述机制为临床试验提供理论基础.临床研究方面,CM-069Ⅱ期研究对比Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1与Ipilimumab单药在BRAF野生型患者中的疗效,联合组ORR达61%,22%患者达到CR,Ipilimumab组ORR仅11%,无患者达CR^[34].随之开展了CM-067 Ⅲ期研究显示Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1用于初治的Ⅲ-Ⅳ期MM患者,ORR为57%~61%,中位PFS延长至11.5个月,显著优于单药^[13].因此,2015年FDA批准Ipilimumab 3 mg·kg^-1+Nivolumab 1 mg·kg^-1用于治疗不可切除或转移性MM.CM-069研究数据还显示,联合组3/4级不良反应发生率高达55%,警示联合治疗的药物毒性也会叠加.目前一项CM-511Ⅲb/Ⅳ期研究旨在探讨Nivolumab 3 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1较Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1是否能减少3/4级不良反应的发生,结果显示前组3/4级不良反应33.9%,后组48.3%(P=0.005 9),前组ORR降低(45.6%比50.6%,P=0.345),但PFS(9.9个月比8.9个月)和12个月的OS(79.7% 比81%)差异无统计学意义.另一项KN-029研究,采用Pembrolizumab 2 mg·kg^-1+ Ipilimumab 1 mg·kg^-1,3/4级不良反应47%,无治疗死亡,ORR 62%,27%CR,3年PFS 59%,3年OS为73%^[35]. ...

... Nivolumab 1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1模式疗效显著,一度被迅速推广到其他瘤种,但严重不良事件限制了后续发展,那Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1方案应该被淘汰吗?CM-067研究中,BRAF突变合并LDH升高的亚组,Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1有效率高达58%,黏膜型亚组有效率为37%,Nivolumab单药仅23%^[13];一项Ⅱ期ABC研究显示,Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1对于颅内转移灶的有效率高达56%^[36].因此笔者认为,对于BRAF突变合并LDH升高、黏膜型、合并脑转移等难治亚型,可以采用Nivolumab 1 mg·kg^-1+ Ipilimumab 3 mg·kg^-1治疗. ...

Adjuvant therapy with NIVO(NIVO) versus IPI(IPI) after complete resection of stage Ⅲ/Ⅳ melanoma:Updated results from a phase Ⅲ trial(CheckMate 238)

2018

Assessing the value of NIVO(NIVO) versus placebo(PBO) and IPI(IPI) as adjuvant therapy for resected melanoma

2018

Safety and clinical activity with an anti-PD-1 antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients

2019

... Toripalimab是中国首个自主研发的PD-1单抗,也是首个获批用于晚期黑色素瘤的国产PD-1单抗.其Ⅰ期临床试验共入组36例MM、肾癌、膀胱上皮癌患者,其中MM 22例,总体ORR为22.2%,疾病控制率(disease control rate,DCR) 50%.13例肢端黑色素瘤的ORR和DCR分别为21.4%,42.9%,4例黏膜黑色素瘤的ORR和DCR分别为25%,50%^[16].一项Ⅱ期临床研究提示:中国晚期黑色素瘤患者对PD-1单抗的总体有效率20.7%,非肢端非黏膜有效率34%^[17].基于Ⅱ期数据,Toripalimab于2018年12月在中国获批上市. ...

A phase Ⅱ study of JS001,a humanized PD-1 mAb,in patients with advanced melanoma in China

2018

... 中国肢端/黏膜黑色素瘤对PD-1单药反应不及皮肤型,联合血管靶向药、CDK抑制剂可能是出路:国内外研究结果均显示,中国晚期黑色素瘤患者对PD-1单抗的ORR 20.7%,远不及西方人群.但其中非肢端非黏膜有效率34%,与白种人相当,主要是黏膜型有效率仅0%,肢端型仅14.3%^[17],西方人群上述两个亚型ORR也不及20%^[24].基于现状,国内率先开展了一项TORIPALIMAB联合阿昔替尼治疗黏膜型黑色素瘤的Ⅰ期临床研究,两药联合的ORR 高达50%,DCR为87.5%^[25].该中心又进一步对13例肢端黑色素瘤患者基线病灶进行全基因组测序和RNAseq分析,发现在肿瘤进展的人群中,CDk4、Ccnd1、CARD11及mTOR基因拷贝数显著增高.CDk4/6i可上调PD-L1的表达,并放大PD-1单抗的阻断作用,CDk4和Ccnd1与PD-1单抗原发耐药显著相关(P<0.01).CDk4/6抑制剂联合PD-1单抗对肿瘤生长曲线亦有显著影响(P<0.05)^[26].该研究提示CDk4突变可能是肢端黑色素PD-1单抗耐药的关键. ...

Nivolumab in melanoma:latest evidence and clinical potential

2015

... PD-1单抗的出现改变了黑色素瘤的治疗局面,鉴于其临床疗效和毒性特征,PD-1单抗可能会成为越来越多患者的一线治疗选择^[18].在发展的同时,还有以下问题值得思考和探索. ...

Hyperpro-gressivedisease is a new pattern of progression in cancer patient streated by anti-PD-1/PD-L1

2017

... 探索生物标志物(biomaker),筛选免疫治疗获益人群:虽然NCCN指南已将PD-1单抗作为晚期MM一线推荐,但并非所有患者都适用.临床上MM合并脑转移、肝转移、肺转移的患者单药PD-1单抗效果不佳,甚至在其他瘤种中还有9%~29%患者出现疾病超进展^[19,20].且 PD-1 抗体价格昂贵,怎样筛选出对药物有效的人群很关键.目前研究最多的biomaker是PD-L1、肿瘤基因突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等,但其适用性、检测手段、cut-off值还没有统一标准^[21,22].笔者认为,biomaker在肿瘤中存在相互作用,多个预测因子的联合应用才能更好地筛选出优势人群.而且疗效预测因子具有动态性,实时监测才可能真正反映疗效预测.另外,探索biomaker还可能发现对免疫治疗不利的因素,例如驱动基因的存在,实现精准免疫治疗. ...

Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma

2017

Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway

2017

Mechanism riven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy

2016

First-line nivolumab in stage Ⅳ or recurrent non-small-cell lung cancer

2017

... 提高对免疫相关不良反应(immune related adverse event,irAE)认识,正确诊断并合理处理:相比PD-1/PD-L1单抗引起的疲劳、皮疹、白癜风、消化道反应等不良反应,irAE可能是致命的,如免疫相关肺炎和免疫相关肝炎^[23].临床中要提高对自身免疫性脏器损伤的认识,治疗上主要包括糖皮质激素、吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗,临床用药应根据患者不良反应情况进行调整.笔者认为,回顾分析出现irAE的病例,探索irAE的独立危险因素也是很好的研究方向,这样可以尽早筛选高危人群,提前干预,规避因irAE治疗终止的人群. ...

Antitumour activity of pembroli zumab in advanced mucosal melanoma:a post-hoc analysis of KEY-NOTE-001,002,006

2018

A phase Ib study of JS001,a humanized IgG4 mAb against programmed death-1(PD-1) combination with axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma

2018

Genetic aberrations in the CDK4 pathway and association with innate resistance to PD-1 blockade in acral melanoma

2018

Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL 3280A in cancer patients

2014

Moving CTLA-4 from the trash to recycling

2015

... CTLA-4是T 细胞上的一种跨膜受体,与CD28 共同享有B7分子配体.CTLA-4与B7分子结合,可产生抑制信号下调T细胞的活性,参与免疫反应的负调节,引起免疫耐受^[28].CTLA-4在恶性肿瘤中是上调的,故阻断CTLA-4与B7的结合就可以打破免疫耐受.目前CTLA-4 抑制剂主要指Ipilimumab.Ipilimumab是利用转基因小鼠技术制备的抗CTLA-4全人IgG1抗体,于2011年4月在美国获批上市.2010年Ipilimumab首次用于MM,676例Ⅲ-Ⅳ期MM患者随机分为Ipilimumab组、Ipilimumab +gpl00组和gp 100组,结果显示前两组总生存期较后组延长3.6~3.7个月,总应答率分别为28.5%,20.1%及11.1%^[29].另一项Ⅲ期临床试验将502例初治转移性黑色素瘤患者随机分两组,分别予达卡巴嗪(DTIC)+ Ipilimumab和DTIC+安慰药,3年OS前组高于安慰药组,3/4级不良反应Ipilimumab组高达56%,安慰药组28%^[30].以上两项临床试验结果促使FDA批准Ipilimumab上市.另外一项EORTC 18071 Ⅲ期临床研究中,Ipilimumab用于辅助治疗延长了生存期,并降低复发转移风险,Ipilimumab组中位RFS为26.1个月,安慰药组为17.1个月(P=0.0013)^[31].2015年Ipilimumab获批Ⅲ期MM辅助治疗适应证.Ipilimumab的出现可以说是免疫治疗的里程碑,后来因其严重的 3/4级不良反应被诟病,但Ipilimumab的临床疗效不应被全盘否定.对于肿瘤负荷重、进展迅速的MM患者,Ipilimumab仍是选择之一.目前的研究方向集中在PD-1单抗和Ipilimumab的联合用药,主要探索如何找到增效减毒的平衡点. ...

O’DAY S J,MCDERMOTT D F,et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma

2010

Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma

2011

Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage Ⅲ melanoma(EORTC 18071):a randomised,double-blind,phase 3 trial

2015

Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets

2015

Mechanisms of tumor escape in the context of the T-cell-inflamed and the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment

2016

Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma

2015

Standard-dose pembrolizumab in combination with reduced-doseipilimumab for patients with advanced melanoma(KEYNOTE-029):an open-label,phase 1b trial

2017

Arandomized phase Ⅱ study of nivolumab or nivolumab combined with ipilimumab in patients(pts)with melanomabrain metastases(mets):the Anti-PD1 Brain Collaboration(ABC)

2017

Sequential admini-stration of nivolumab and ipilimumab with a planned switch in patients with advanced melanoma(CheckMate 064):an open-label,randomised,phase 2 trial

2016

... CM-064研究显示,Nivolumab序贯Ipilimumab组患者ORR为41.2%,Ipilimumab序贯Nivolumab组为20%,两者AE发生情况相似^[37].CM-069、CM-067研究提出,序贯治疗的AE发生率与同时给药相似,有效性则似乎不及同时给药.笔者认为,在临床决策时或许可优先考虑同时给药方案,如难耐受,可考虑Nivolumab序贯Ipilimumab.但上述研究并非头对头比较,还需要前瞻性研究来证实. ...

Efficacy and safety of entinostat(ENT) and pembrolizumab(PEMBRO) in patients with melanoma progressing on or after a PD-1/L1 blocking antibody

2018

... 目前Pembrolizumab联合Entinostat(I型选择性组蛋白去乙酰化抑制剂)、Pembrolizumab联合SD101(Toll样受体9激动剂)、Ipilimumab联合IMO-2125(Toll样受体9激动剂)都在进行中,最新研究结果提示联合治疗相比PD-1单抗/ Ipilimumab单药的抗肿瘤活性更强^[38,39,40].一项来自澳洲的研究发现,PD-1单抗±Ipilimumab无应答的患者中,也存在肿瘤浸润淋巴细胞,并检测到了新靶点,如ICOS、TNFRSF9、TIGIT、ADORA2A.PD-1单抗联合上述靶点抑制剂,可能会解决耐药问题^[41]. ...

Modulation of the tumor microenvironment by intratumoral administration of IMO-2125,a novel TLR9 agonist,for cancer immunotherapy

2018

A phase 2 study to evaluate the safety and efficacy of Intratumoral(IT) injection of the TLR9 agonist IMO-2125(IMO) in combination with IPI(ipi) in PD-1 inhibitor refractory melanoma

2018

Transcriptomic and immunophenotypic profiles of melanoma tissue from patients(pts) treated with anti-PD-1 +/-IPI to define mechanisms of response and resistance

2018

Talimogenelaherparepvec: first global approval

2016

... T-VEC是一种减毒的活基因修饰的Ⅰ型单纯疱疹病毒,其作用机制主要是通过瘤内注射感染肿瘤细胞,病毒复制导致肿瘤细胞溶解、死亡,释放肿瘤源性抗原和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子入血,诱导全身抗肿瘤免疫,同时,宿主肿瘤细胞释放出大量病毒颗粒产生级联效应,扩大溶瘤效果^[42].一项研究共入组进展期黑色素患者436例,按2:1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组,初治患者占27%.T-VEC的ORR为26%,其中11%获得CR,而GM-CSF组ORR仅有6%.T-VEC延长OS 4.4个月,且耐受良好^[43].这项研究使得T-VEC在2015年10 月获批用于首次术后复发MM 患者不可切除皮肤、皮下及淋巴结转移的局部治疗.2018年公布了T-VEC瘤体内注射新辅助的研究结果:对比直接手术组具有优势,T-VEC组可获得21%的病理学完全缓解,切缘阴性的比例为56.1%,ORR为14.7%^[44].T-VEC作为一种溶瘤免疫治疗药物,可局部注射于皮肤、皮下移行或区域转移淋巴结,在原发皮肤黑色素瘤患者中,上述病灶占6%~10%.T-VEC的局部应用能提高手术切除率和局部控制率,进而改善实体肿瘤的预后,并可通过术后病理评估耐药.目前溶瘤病毒在新辅助治疗的初期研究结果中显示出良好的前景. ...

Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma

2015

Interim analysis of a randomized,open-label phase 2 study of talimogenelaherparepvec(T-VEC) neoadjuvant treatment(neotx) plus surgery(surgx) vssurgx for resectable stage IIIB-IVM1a melanoma(MEL)

2018