甲磺酸伊马替尼(商品名:格列卫)是一种选择性酪氨酸激酶小分子抑制药,对慢性粒细胞白血病疗效显著。该药由瑞士诺华制药有限公司(以下称“诺华制药”)研发,1998年在中国申请专利^[4],2002年正式在中国销售。该药用于治疗胃肠道基质瘤的专利^[5]经江苏豪森药业股份有限公司请求无效后在2015年被宣告无效。随后,石药集团欧意药业有限公司(以下称“石药欧意”)再次请求诺华制药的伊马替尼晶型专利(专利号:CN98807303)无效。

诺华制药的伊马替尼晶型专利要求保护的是一种含β-变体结晶的伊马替尼与甲磺酸成盐的新晶型,该项专利称“该化合物在这些公开文献中仅列举了其游离形式,而没有列举成盐形式,现在出人意料的发现在该化合物的甲磺酸盐中可在某些条件下存在一种晶型(β晶型),且这种晶型具有非常有益的特性”。而无效请求人石药欧意提供的证据^[6]表明,1996年已有论文报道甲磺酸伊马替尼具有抗肿瘤活性,早于诺华制药的伊马替尼晶型专利;1986年,贺金山^[7]也进行了相关报道。鉴于此,2017年,伊马替尼晶型专利(CN98807303)由于不具备创造性被宣告全部无效。

格列卫案例说明,药物晶型是否具有创造性,是专利申请、审批以及仿制药上位的关键因素。化学结构相同或相似的化合物,要求较已知化学产品必须产生预料不到的用途或效果,才算具有创造性。其中化合物关键在于核心活性结构。晶体与已知化合物、其盐或酯等衍生物之间,由于它们都具有相同的活性结构,则认为它们在结构上是接近的^[3]。论文报道和专利中的化合物核心结构均为伊马替尼,诺华制药的甲磺酸成盐的引入,可以认为是在得知化合物的药理作用后,专业技术人员通过结晶等技术手段衍生化处理,具有显而易见性,因而不具有创造性。

甲磺酸阿帕替尼(商品名:艾坦)是引起医药界人员广泛关注的典型案例。阿帕替尼是江苏恒瑞医药股份有限公司(以下称“恒瑞医药”)开发的1.1类新药,是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂,2014 年被国家食品药品监督管理总局批准用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者^[8]。上海宣创生物科技有限公司(以下称“宣创生物”)以艾坦活性成分晶型落入其ZL201510398190.1号专利的保护范围为由诉讼恒瑞医药侵权^[9]。当被诉侵权后,最常见的做法便是反诉原专利无效,因此,恒瑞医药亦请求宣创生物的专利无效。而实际上,恒瑞医药在宣创生物的ZL201510398190.1号专利之前已有关于阿帕替尼的专利。

双方争议的关键点在于宣创生物的专利中请求保护的“一水合甲磺酸盐”能否享有在先申请201410323412.9的优先权。专利复审委员会审理后认为,“一水合甲磺酸盐”的含水量约为 3.52%,与优先权文件中记载的相关含水量差别较大,不具有唯一对应关系,不属于在先文件能够得到的技术内容,且具有相同粉末X射线衍射衍射峰的水合物晶体并不必然具有相同的水含量并属于相同的水合物^[10,11],从而认为不属于相同的主题,不能享有在先申请的优先权。最终,宣创生物的在先申请专利成为现有技术,其ZL201510398190.1号专利相对于恒瑞医药的在先申请和公知常识的结合不具有创造性,因此被宣告专利全部无效。

艾坦案例从一方面揭露了国内制药企业对于晶型保护的认识不足,在药品知识产权的长期发展规划方面仍有欠缺,知识产权保护意识确实有待加强。恒瑞医药早有关于阿帕替尼的专利,但并未意识到晶型保护的重要性,给其他企业留下了空间,涉案专利是恒瑞医药CN104072413A专利的“改良型”专利,由此造成专利纠纷。其中晶型的保护与否,是专利突破的关键点。

阿德福韦酯主要用于慢性乙型肝炎的治疗。正大天晴于2002年提出发明专利“匹伏阿德福韦酯”的申请,在2005获得授权,专利号为CN02137905.X^[12];而2002年,天津药物研究院也提出了“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”的专利申请,在2007年被授权,专利号为CN02148744.8^[13]。正大天晴作为原告,认为天津药物研究院所拥有的专利与之前公开保护的晶体相同,不具备新颖性。

针对保护晶体相同这一点,请求人和专利权人都认可X射线衍射法在晶体结构判断中具有唯一性和专属性。经比对X射线衍射图谱,两个不同专利所要求保护的晶体峰形完全吻合,峰位置和峰强度也基本一致,唯一的区别是,天津药物研究院公开了峰位置在3.68°(2θ)的小角度强峰。原告正大天晴所持专利的图谱,经横坐标测量补充,虽然也得到了在3.60°左右位置的强峰,但这种方式所获得的数据不作为原始数据,因此合议组无法认定双方专利要求保护的为相同晶体,正大天晴的无效请求最终被驳回^[14]。

X射线衍射法是判定两个晶体是否相同的最直接手段,也是判断晶型专利是否具备新颖性的重要依据。通过比对X射线衍射图谱确定两晶体是否相同时,应将X射线衍射图谱进行整体比对,比较二者的峰位置、峰强度以及峰形是否匹配^[10,11],其中峰位置尤其是小角度峰和强峰的峰位置匹配亦具有重大的鉴定意义^[14,15]。所以,在专利撰写时,至关重要的数据一定要清楚详细,尤其是2θ小于5°的小角度特征峰,有时可发挥决定性作用^[16]。

富马酸替诺福韦酯主要用于治疗人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒感染,该药为吉利德所有。吉利德于1998年获得“含核苷酸类似物的组合物及其合成方法”专利授权,专利号为CN98807435.4^[17],该项专利要求保护替诺福韦二吡呋酯富马酸盐这一结晶固体化合物。而北京华科联合专利事务所以该专利不具备创造性为由请求该专利无效。无效证据表明,已有文献先于吉利德披露了替诺福韦酯抗治疗人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的活性^[18],同时1996年公开的中国发明专利(95115544.X)申请书中,也提供了相关报道^[19]。吉利德的专利虽然保护的是替诺福韦二吡呋酯的富马酸盐,但申请书中无法得出富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的效果,更无法证实富马酸盐具有“良好的口服生物利用度”效果。由此可见,吉利德的专利所解决的技术问题仅在于保持相同活性的情况下,通过将化合物转化为盐的形式,从而获得成盐化合物通常所具有的相对较高的溶解度和稳定性等性质。最终法院以不具有创造性为由宣判吉利德所持专利全部无效。

本案给了我们在晶型专利创造性方面明确的启示:在化学医药领域专利创造性的判断中,如果本专利与对比文件具有相似的化学结构,则本专利具备创造性的前提一般是本专利应当具有预料不到的技术效果;如果仅是相对于对比文件的改进,是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机能够作出的常规选择,则认定本专利不具有创造性。

利托那韦临床上主要用于治疗人类免疫缺陷病毒感染,其专利为雅培公司所拥有。雅培公司于1999年申请专利保护“新的利托那韦多晶型结晶及其使用和制备方法”,专利号为CN1310715A^[20]。在我国,罗氏制药有限公司对该专利提出了无效请求。有证据显示,美国1996年公开的专利号为US5567823A的利托那韦化合物专利,披露了结晶型利托那韦及其制备方法。由此,专利复审局委员会以仅利用常规结晶技术缺乏创造性和新颖性为由,宣告其发明专利权全部无效。

如果要求保护的发明与现有技术公开的技术方案相比存在区别技术特征,导致二者间存在实质不同,则认为该要求保护的发明具有新颖性。晶型药物的新颖性判断,可以从两方面入手:一是将现有技术与专利所使用技术直接进行比较判断,如上文提到的对比阿德福韦酯两个晶型的X射线衍射谱图;另一个是在隐含公开或认定公开的条件下,审查员来进行质疑和判断该项专利是显而易见能得出的技术,还是具有新颖性^[15]。

马来酸桂哌齐特用于治疗心脑血管疾病,是四环制药申报的第200810093966.9号专利^[21]。该专利要求保护马来酸桂哌齐特的稳定晶型B晶型及其制备方法。马来酸桂哌齐特是法国狄朗公司原研药,2002年进入中国市场后,一直为四环制药独有,齐鲁制药以其专利缺乏创造性和新颖性为由将四环制药起诉。齐鲁制药所提供的证据显示,2005年公开的第CN1631877A号专利,报道了马来酸桂哌齐特的合成路线,虽然收率较低,但该专利早于四环制药披露结晶型马来酸桂哌齐特的制备方法^[22],且并未有证据显示四环制药的专利要求保护的B晶型在已披露的晶型上有任何预料不到的技术效果。因此,专利复审委于2016年宣布200810093966.9号专利全部无效。

马来酸桂哌齐特的案例,在药物晶型制备方法的创造性审查标准方面有重要的参考意义。在判断创造性时,需要将专利使用并要求保护的技术与最接近的已有技术相比较,判断二者是否相似,或已有技术是否对专利技术存在着启示。如果存在上述情况,则专利技术所要求的权利明显不具有创造性。

培哚普利叔丁胺盐是一种血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药,临床主要用于高血压与充血性心力衰竭。该药专利为法国施维尔实验室所拥有,专利(专利号:CN01812354.6)涉及的是培哚普利叔丁胺盐α结晶,并记载了α结晶的制备方法、X射线衍射等表征参数,申请日期为2001年^[23]。海华药业所提供的证据显示,专利US4914214在1990年公开的获得培哚普利叔丁胺盐的制备方法与法国施维尔实验室专利中所述方法实质一致,唯一的区别是CN01812354.6号专利通过X射线衍射参数对α结晶进行了定义,而US4914214号专利只公开了其获得的培哚普利叔丁胺盐是晶体,而没有X射线衍射参数^[24],虽然二者的晶体形态有所区别,但其区别不足以证明二者在结构上不接近。因此,此案例的关键点又回到了判断培哚普利叔丁胺盐的α结晶相比已有晶体是否具有预料不到的技术效果。由于说明书仅描述了其制备得到的晶体相对于原有化合物的优点,并未就该晶体的效果与现有技术效果进行对比,最终导致该专利缺乏创造性被判决无效。

该案例提示,如果现有技术没有明确表征其晶体形态,且根据现有技术公开的制备方法也无法确认其制得的晶体形态与权利要求所保护的晶体形态相同,则不得断言权利要求不具备新颖性。此时审查员依据有限的书面证据却很难做出准确的鉴定结论,故存有认可专利申请的新颖性,转而判断申请的创造性的可能^[15,24]。

阿托伐他汀钙(立普妥)是辉瑞公司的调脂药物,也是全球第一个销售破百亿美元的超级重磅药物。辉瑞公司的药物长期发展规划显示,在其阿托伐他汀化合物专利过期后,仍有20余个阿托伐他汀衍生物晶型相关专利。而此案例所涉及的即其中最为出名的阿托伐他汀钙I型晶体,该晶体专利为辉瑞子公司沃尼尔·朗伯公司所拥有,专利号为ZL96195564.3^[25,26,27]。嘉林药业上市了一款阿托伐他汀钙仿制药“阿乐”,价格仅为“立普妥”的一半,严重影响了辉瑞公司的利益。辉瑞公司因此将嘉林药业起诉,嘉林药业的生产和销售活动因此受到了严重的影响,便请求立普妥专利无效,两公司便开始了长达8年的晶型之争。

此案争议焦点主要是涉案专利要求保护含有1~8 mol水,优选3 mol水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,但并未给出这8种结晶的制备方法和相关表征参数,无法证明此8种结晶形式是等价的^[16]。因说明书公开不充分,本领域技术人员也无法根据说明书实现技术方案,无法确信如何才能受控的制备得到专利所述的8种晶型。最终专利复审委认为辉瑞公司的ZL96195564.3号专利没有满足专利法中“公开充分”的要求,因此宣布专利全部无效。

对于化学发明公开充分的理解,有这样的描述:对于化合物发明,说明书中应当说明该化合物的化学名称及结构式(包括各种官能基团、分子立体构型等) 或者分子式,对化学结构的说明应当明确到使本领域的技术人员能确认该化合物的程度;并应当记载与发明要解决的技术问题相关的化学、物理性能参数(例如各种定性或者定量数据和谱图等),使要求保护的化合物能被清楚地确认。这也是经过多轮反复审理后最终判定辉瑞公司专利无效的主要原因。由此给今后专利的撰写也带来了启发。辉瑞公司虽然败诉,但其对药物长期发展所做的保护措施和规划仍值得我们借鉴。从新药发现直到上市后的各阶段都能开发并申请各种专利,这就要求品牌药制药企业必须在核心专利的基础上,继续抢先开发外围专利,如药物的晶型专利,以形成严密的专利网战略,防止其他企业率先申请外围专利,从而丧失相应的专利权和市场占有权^[28]。

替格瑞洛是一种抗血小板聚集药物,临床主要用于急性冠脉综合征,是阿斯利康的中国专利。2017年替格瑞洛的化合物专利被宣告无效,随后替格瑞洛的晶型专利又惨败信立泰。

信立泰为了在国内领先其他竞争者销售替格瑞洛仿制药,首先使替格瑞洛的化合物专利无效,随后又针对其晶型Ⅱ专利(专利号:200610002509.5)提出无效请求,此案的无效证据与上述案件有所不同。信立泰提供的证据主要涉及一个结构与替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物,结构中只有个别取代基存在差异,而且并不涉及任何具体的化合物晶型,甚至完全没有提及化合物的存在状态。也就是说,现有技术与专利所保护的技术的区别不仅是化合物结构不同,而且化合物的具体存在形式为晶型Ⅱ^[29]。这种情况下为何阿斯利康的替格瑞洛晶型Ⅱ专利仍被宣布无效呢?

原因还是创造性,如果发明的化合物与现有技术中的化合物“结构类似”,则必须证明发明的化合物取得了“预料不到的用途或者效果”,否则难以表明发明具有创造性。虽然该专利合成了替格瑞洛晶型Ⅱ,这仍然可以因为晶体具有稳定性好、便于加工等特点,医药领域的技术人员有普遍的动机来制备化合物的结晶形式。是否具有创造性还是要归结到化合物取得了“预料不到的用途或者效果”,然而阿斯利康的专利中,只是涉及各种多晶型的制备和鉴定,并不涉及任何验证所获得的具体晶型的“效果”的实验数据,无法证明化合物取得了“预料不到的用途或者效果”。在此案中,专利复审委特别强调“对于结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果”,并且“在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果,则无法用于证明权利要求的创造性”。

伊伐布雷定是治疗慢性心力衰竭的药物,是法国施维尔实验室所拥有的专利,专利号为ZL200510051779.0^[30],该专利要求保护伊伐布雷定盐酸盐的具体α晶型及X射线衍射数据。

无效请求人为恒瑞医药,在提供的证据中指出US5296482A 的实施例2已经公开了一种伊伐布雷定盐酸盐的化合物的制备方法,但并未公开具体的晶型,也没有提供相关的衍射数据^[31]。这样专利纠纷又回到了创造性中“是否有预料不到的技术效果”的问题上。

专利复审委员会认为,涉案专利的说明书中并没有记录α晶型相比其他有何优越的性能和技术效果,其实际解决的技术问题仅仅是提供一种具有不同晶型的伊伐布雷定盐酸盐晶体,而此技术如上文所说,是本领域技术人员在已有技术上能够得到启发,有动机地进行制备得到的。因此伊伐布雷定的晶型专利ZL200510051779.0全部无效。

卡格列净主要用于治疗2型糖尿病,是三菱制药2007年申请的第200780043154.7号专利保护药物^[32],要求保护其结晶型半水合物,并提供了X射线衍射谱图。蓝丹医药于2014年向专利复审委员会提出了无效宣告请求,理由是缺乏创造性和说明书公开不充分。公开号为CN1829729A的中国专利、US20060251728A1的美国专利均早于三菱制药披露相关内容,同样导致缺乏创造性的原因是涉案专利未取得“预料不到的技术效果”。除此之外,还有说明书公开不充分。涉案专利说明书并没有记载其要保护的化合物的半水合物有关活性实验的数据,本领域技术人员难以从中得出该化合物的半水合物具有说明书所述活性和相关医药用途的结论,更无法确信其具有预防糖尿病及糖尿病并发症的效果。因此,2015年专利复审委员会以缺乏创造性和没有满足专利法中“公开充分”的要求为由宣告该发明专利权全部无效。

四苄基伏格列波糖是药兴医药第ZL200610061713.4号专利所保护的对象,保护的具有某种具体结晶形式的四苄基伏格列波糖是制备伏格列波糖的重要中间化合物^[33]。一直在从事伏格列波糖相关原料药生产的天衡药物提起诉讼,请求药兴医药的专利无效。提交的证据中指出US4824943 的实施例6已经公开了中间体四苄基伏格列波糖的制备方法,该专利的目的是得到目标产物伏格列波糖,因此并未对其中间产物四苄基伏格列波糖的结晶形式和状态进行描述^[3,31]。因此,该案的焦点在于:现有技术中是否存在制备结晶形式的四苄基伏格列波糖的启示。

最终专利复审委员会宣告药兴医药第ZL200610061713.4号专利全部无效,也给晶型专利方面的研究带来了参考价值。某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式是客观的,晶体一般是对已知化合物采用常规结晶方法后得到的必然产物,因此,只要某种化合物确实存在采用常规结晶方法就能够获得的晶体,本领域的技术人员如果想要获得该化合物的晶体,并不需要创造性的劳动就可以获得。对于本领域的技术人员来说,存在制备晶体形式化合物的普遍动机,若发明方式采用的制备方式是本领域的常规技术手段,则由已知化合物制备获得该化合物的晶体是显而易见的,除非所述晶体具备预料不到的技术效果,否则晶体产品不具备创造性。

多尼培南是β-内酰胺类中碳青霉烯类抗菌药物,用于治疗细菌感染,对抗各种炎症。多尼培南是盐野义制药株式会社2001年申请的第CN01810309.X号专利,该专利提供稳定性优良的吡咯烷硫卡培南衍生物的新型结晶,并要求保护多尼培南(或水合物)结晶的X射线衍射数据和制备方法^[34]。正大天晴在请求其专利无效时提供的1997年公开专利号为CN1151162A(多尼培南化合物专利)的中国文献中披露了多尼培南的晶体资料^[35],早于盐野义制药株式会社的第CN01810309.X号专利。

最终专利复审委于2015年11月26日宣布盐野义制药株式会社的第CN01810309.X号专利全部无效,无效理由同样是相比于现有技术,其权利要求保护的化学产品并未产生预料不到的技术效果,不具有创造性。

结晶青霉素是大塚株式会社的第CN01802381号专利。该专利要求保护一种结晶青霉素及其制备方法^[36]。该专利是在已知的结晶青霉素油状物或无定型粉末的基础上,提供了一种非常稳定的结晶青霉素物质,可长久储存几乎不分解和变质。而无效请求人杜学秀认为,此专利不具备创造性。本专利与现有技术相比,是通过形成结晶青霉素结晶实现的,可以认为是将化合物由纯度不高的无定型状态转化为纯度更高的晶体状态的必然结果。随后大塚株式会社的第CN01802381号专利被宣布全部无效^[3]。

该案例启示:从纯度不高的无定型、油状化合物经制备获得纯度更高、稳定性更好的晶体是本领域技术人员能够预期的技术效果,通常情况下在专利诉讼中处于劣势,会被认为无法达到预料不到的技术效果而不具有创造性。如果现有技术与专利技术为不同晶型,可能会更具说服力。

盐酸他喷他多是一种具有中枢作用的镇痛药,该药为格吕伦塔尔有限公司所拥有,是该公司2005年申请的第200580021661.1号专利^[37]。该药涉及了盐酸他喷他多的新的晶型和制备方法。而在恒瑞医药提供的证据中,专利号为CN1125221A的中国专利早在1996年就已经披露了盐酸他喷他多的晶体^[38],同时相关文献^[39] 亦提供了技术教导。最终,第200580021661.1号专利同样因为不具备创造性而被宣告无效。

噻托溴铵(溴化替托品)具有高效抗胆碱能作用,用于治疗慢性阻塞性肺疾病,是贝林格尔英格海姆法玛两合公司2001年申请的第01817143.5号发明专利,并在2005年获得授权^[40]。该专利发现了稳定性高的噻托溴铵结晶,要求保护噻托溴铵单水合物晶体的制备及其表征参数,但却没有提供实验数据证明其稳定性效果。正大天晴以该专利不具备创造性为由进行无效起诉,现有技术为第US5610163号专利,公开日为1997年,早于第 01817143.5号发明专利。因此该涉案专利最终因缺乏创造性被判无效。

该案例中有重要的一点提示,从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到专利权人所称的效果,是不能作为认定该发明具备创造性的依据,而申请日之后提交的证明该效果的实验数据,在创造性评价中应当不予考虑^[41]。这一点提醒在专利的申请时,要尽可能把重要实验数据和效果数据全部记录,不能事后再进行补交。

阿莫达非尼案例是由晶型转变引发的专利诉讼。阿莫达非尼是莫达非尼的R-对映异构体,用于伴有阻塞性睡眠呼吸暂停等,是一种觉醒促进剂,其主要活性成分为I型阿莫达非尼多晶型。该晶型专利为Cephalon公司所拥有,是于2006年获得授权的美国专利(US7132570B2)。四大仿制药商(Watson、Sandoz、Lupin、Apotex)以新颖性为由、共同起诉了Cephalon公司,称该专利要求被现有技术US4927855的制备例I固有占先,因而不具备新颖性,且其相对于现有技术是显而易见的,不具备创造性。多名博士专家经过数次实验得到一个结论:I型阿莫达非尼是制备例I不可避免的产物,在34个晶体实验中,有接近90%的实验制得I型阿莫达非尼,尽管这些实验并非完全相同,但是确实证明了即使在与制备例I某些方面明显不同的条件下,也几乎总是生成I型阿莫达非尼。但专利复审委员会认为,US4927855 未能教导或暗示I型阿莫达非尼能够或应当被制造,第一,产物是否必然地,即无论在何种实验条件下都为I型阿莫达非尼;第二,产物是否符合涉诉权利要求限定的技术特征;第三,实验方法是否与制备例I相同,是否涵盖了合理范围内的参数变化,从而全面代表制备例I的范围。被告的实验结果表明,当实验条件改变时,生成了不同于I型阿莫达非尼的其他晶型(II型和未知结晶状杂质)。因此,涉案专利要求保护的I型阿莫达非尼并非显而易见的,四大仿制药商无效请求被驳回,维持US7132570B2号专利有效。

所谓固有占先,是没被现有技术公开、但必然存在现有技术中的技术特征。无效请求人在提供证据时,需要充分证明实施现有技术“必然地、不可避免地”生成权利要求保护的晶型,而不能止步于“可能生成”或者“有时候能生成”。此案启示,在药物专利的激烈竞争中,仿制药商可以从多晶型药物存在转晶情况出发,但需要找到被现有技术固有占先的晶型专利证据,证明现有技术“必然地、不可避免地”生成权利要求保护的晶型,才能向专利技术提出不具备新颖性的挑战。