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医药导报
医药导报, 2020, 39(5): 728-735
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2020.05.034
治疗肠易激综合征便秘型新药——特纳帕诺(tenapanor)
陈本川
湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205

作者简介 陈本川(1936-),男,福建厦门人,研究员,从事药物化学、药物信息调研工作。电话:027-81628580-5110,E-mail:chbch36@163.com。
中图分类号: R975;R969     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2020)05-0728-08
摘要:

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性胃肠道障碍综合征,以腹痛或腹部不适,伴有便秘或腹泻等排便习惯及形态改变,症状多为反复发作或慢性迁延。发病年龄多数于20~50岁之间。欧美发达国家的发病率为10%~15%,我国普通人群发病率约10%,以中青年居多,女性患病率高于男性。此外,近半数IBS患者也出现上胃肠道症状,如胃烧灼感、恶心、呕吐等及肠外症状如背痛、头痛、心悸、尿频、尿急、性功能障碍及心肾疾病等。尚有不同程度的心理精神异常表现,如焦虑、抑郁、紧张等。IBS的便秘或腹泻等排便习惯及形态改变,按Bristol 分型法,主要分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和不定型(IBS-U)。Tenapanor(特纳帕诺)是IBS钠氢离子交换体-3(NHE 3)抑制药。由美国Ardelyx生物制药公司研制,2012年10月,Ardelyx公司与英国阿斯利康(AstraZeneca)生物制药公司签署协议,授予该公司在全球的特纳帕诺开发权,但在2015年6月,此项协议已终止,Ardelyx公司收回所有权。2017年12月11日,上海复星医药(集团)股份有限公司的复星医药产业公司与Ardelyx公司签订协议,获得在中国大陆、香港及澳门特别行政区域内,用于治疗、诊断及预防与胃肠道便秘型(IBS-C)肠易激综合征、终末期肾病高磷血症及美国食品药品管理局(FDA)和我国国家药品监督管理局批准的其他适应证,拥有临床试验、生产、销售和商业化专有权。2017年11月,Ardelyx公司与日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin Co Ltd)签署协议,为特纳帕诺在日本用于扩大适应证,治疗心肾疾病透析患者的高磷血症进行开发与商业化。此适应证尚在临床试验研究阶段。2018年9月13日,Ardelyx公司向FDA提交上市申请(NDA),于2019年9月12日获准上市,用于治疗成人便秘型肠易激综合征(IBS-C),特纳帕诺片的商品名为Ibsrela®。该文对特纳帕诺片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
关键词: 特纳帕诺 ; Tenapanor ; 肠易激综合征 ; 钠氢离子交换体-3

Abstract:

Tenapanor(特纳帕诺)是肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)钠氢离子交换体-3(sodium hydrogen ion exchanger 3,NHE3)抑制药。通过对肠上皮细胞表面的抑制作用,减少从肠和结肠吸收钠离子,使肠腔内水分泌增加,促进肠道转运,加大软大便和正常排便的频率,成为美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的第一款治疗肠易激综合征便秘型(IBS-C)新药。Tenapanor的有效成分暂译名为特纳帕诺,亦译为替纳帕诺、替那怕诺、泰纳帕诺和坦帕诺等。代号RDX5791和AZD1722。英文化学名为3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesu-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6,8-dichloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesul-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)amino]butyl}urea,中文化学名为3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基]乙基}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)氨基]丁基}脲。制剂的稳定成分是1:2盐酸盐,即盐酸替纳帕诺(tenapanor hydrochloride)。由美国Ardelyx生物制药公司研制,2012年10月,Ardelyx公司与英国阿斯利康(AstraZeneca)生物制药公司签署协议,授予该公司特纳帕诺(tenapanor),包括NHE3抑制药的各种适应证在全球的开发权,但在2015年6月,此项协议已终止,Ardelyx公司收回所有权。2017年12月11日,上海复星医药(集团)股份有限公司旗下的复星医药产业公司与Ardelyx公司签订协议,获得在中国大陆、香港及澳门特别行政区域内,用于治疗、诊断及预防与胃肠道便秘型肠易激综合征(IBS-C),终末期肾病高磷血症及美国FDA和我国国家药品监督管理局批准的其他适应证,拥有临床试验、生产、销售和商业化专有权。2017年11月,Ardelyx公司与日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin Co Ltd)签署协议,为替纳帕诺在日本用于扩大适应证,治疗心肾疾病透析患者的高磷血症进行开发、上市申请与商业化。此适应证尚在临床试验研究阶段。2018年9月13日,Ardelyx公司向FDA提交上市申请(new drug application,NDA),2019年9月12日获准上市,用于治疗治疗IBS-C,盐酸特纳帕诺片的商品名为Ibsrela®,以下简称为特纳帕诺片[1,2]。

1 非临床药理毒理学
1.1 致畸、致突变

特纳帕诺潜在的致癌作用分别在Tg-rasH2小鼠和大鼠进行为期6个月和2年的致癌性试验,雄、雌小鼠分别喂饲特纳帕诺100和800 mg·kg-1·d-1,按体表面积计算,血浆药物浓度-时间曲线下面积相当于人用推荐剂量的4.5倍和39倍,均无致癌性。雄、雌大鼠喂饲特纳帕诺5 mg·kg-1·d-1,按体表面积计算,相当于人用推荐剂量的0.5倍,也无致癌性。Tg-rasH2小鼠喂饲特纳帕诺165 mg·kg-1·d-1,按体表面积计算,相当于人用推荐剂量的8倍,其活性代谢物M1也无致癌性。特纳帕诺无基因毒性,体外细菌回复突变Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验或小鼠和大鼠体内微核试验均为阴性[1,2]。

1.2 对生殖能力的影响

雄、雌小鼠分别喂饲特纳帕诺10和50 mg·kg-1·d-1,按体表面积计算,分别相当于人用推荐剂量的0.97倍和2.4倍,对其生育或生殖功能无影响。孕大鼠在器官形成期,分别喂饲特纳帕诺1,10和30 mg·kg-1·d-1。2个高剂量组,使母鼠不能耐受不良反应,出现胎仔因体质量减轻而死亡和处于垂死状态;因胎仔过早死亡,未能检测到孕大鼠宫内胎仔参数和形态。1 mg·kg-1·d-1剂量组,按体表面积计算相当于人用最大推荐剂量的1/10,不影响胚胎的发育。对孕小鼠产前和产后胚胎发育的研究试验,喂饲剂量至特纳帕诺200 mg·kg-1·d-1,按体表面积计算,约为人用最大推荐剂量的9.7倍,不影响孕小鼠产前和产后胚胎的发育[1,2]。

2 临床药理毒理学
2.1 作用机制

特纳帕诺通过NHE3抑制小肠和结肠顶端表面上皮细胞的反向转运蛋白,减少从小肠和结肠吸收钠离子,使钠离子在肠腔内滞留,渗透性梯度增加,将水份排入肠腔,加快肠道转运时间,软化粪便的浓度。体外及动物实验研究表明,特纳帕诺主要代谢物M1对NHE3无抑制作用。在动物模型中,特纳帕诺通过降低内脏过敏性和肠通透性,缓解腹部疼痛。在大鼠结肠过敏模型中,特纳帕诺能降低内脏痛觉过敏性和结肠感觉神经元兴奋性。此外,特纳帕诺也能抑制胃肠道对膳食中对磷离子的吸收,其确切的作用机制尚待阐明[1,2]。

2.2 药效学

2.2.1 Ⅰ期临床试验显示健康受试者服特纳帕诺片的排钠效果 特纳帕诺药效学特性均在两项Ⅰ期临床试验研究中对健康志愿受试者进行评估得出。在临床编号为NCT02819687研究,纳入80例健康受试者,分两组进行,第一组为单次服特纳帕诺片,剂量从10,50,150,450 mg递增至900 mg,每组8例,6例服药,2例安慰药对照;另一组为多次服药,剂量为3,10,30和100 mg,每天2次,连服7 d,每组10例,8例服药,2例安慰药对照。单次剂量递增组,5个剂量组,包括接受安慰药的受试者,每日尿样钠排泄量均值均低于基线水平,服药的第1天,钠排泄已有明显下降,随服药剂量增高,钠排量下降趋势增大。多次服药组,接受特纳帕诺片30和100 mg的受试者,与安慰药比较,尿液钠排量下降有显著差距。临床编号为NCT02796131研究,纳入105例健康受试者,分为7组,分别接受口服特纳帕诺片15 mg,每天2次;30 mg,每天1次,每天2次及每天3次;60 mg,每天2次或每天2次,剂量递增,日总剂量为30~90 mg及30 mg 剂量每天2次,加服车前草(psyllium)。每组15例受试者,12例服药,3例安慰药对照。所有受试者的粪便钠排泄量均值增加与服特纳帕诺片的剂量呈正相关。每天服特纳帕诺片30和60 mg的3倍剂量及60 mg的2倍剂量,在首日服药后,尿液排钠量均值大于服安慰药受试者。当尿液排钠量回复至基线,随着研究的继续进行,排钠量不再持续改变[1]。

2.2.2 心脏电生理学 健康受试者接受代谢物M1的接触量均值为3倍临床推荐剂量,对QTc的影响无临床相关意义[1,2]。

2.3 药动学

2.3.1 吸收 口服特纳帕诺片,每天2次,吸收率很低。健康受试者单次和多次服特纳帕诺片50 mg,每天2次,大多数血浆样品中特纳帕诺的药物浓度低于检测限量<0.5 ng·mL-1。在此基础上的药动学参数,如AUC、最大血浆药物浓度(Cmax)和半衰期(t1/2)无法计算[1,2]。

2.3.2 分布 在体外,特纳帕诺及其代谢物M1与血浆蛋白的结合率分别约为99%和 97%。

2.3.3 消除与代谢 特纳帕诺主要经CYP3A4/5酶代谢,代谢物M1的代谢率很低,单次口服特纳帕诺片50 mg,健康受试者多次口服特纳帕诺片50 mg,每天2次,稳态的血浆浓度为15 ng·mL-1[1,2]。

2.3.4 排泄 健康受试者单次口服带放射性14C-特纳帕诺片15 mg,服药后120 h,粪便排泄约70%的放射性;在服药240 h内,排泄79%的放射性。服药144 h内排泄的放射性物质中,约65%放射性剂量为原形药。从尿中回收约9%放射剂量为代谢物M1,其中,1.5%以原形药排泄[1,2]。

2.3.5 特殊人群的药动学 对于终末期肾损伤、正在进行肾透析的患者,肾小球滤过率<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1,经交叉研究比较,服特纳帕诺片后,血浆M1浓度与健康受试者相当。

3 临床试验
3.1 临床试验概况

研发公司为治疗IBS-C,拟开展特纳帕诺的临床试验14项,累计纳入受试者2580例,其中,Ⅰ期临床试验9项,501例;Ⅱ期临床试验1项186例;Ⅱ/Ⅲ期临床试验1项371例;Ⅲ期临床试验3项1522例。在美国FDA批准上市之际,已完成所有临床试验研究。此外,研发公司为扩大特纳帕诺治疗IBS其他适应证,开展多项治疗心肾疾病的临床试验,均不在本文论述之列。美国Ardelyx生物制药公司只在期刊上报道一项Ⅱ期临床试验研究结果,详细论述特纳帕诺不同剂量与安慰药对照的试验数据。而2项Ⅲ期临床试验研究结果仅在该公司的新闻公报及向FDA申请NDA提供重要的结论性数据[3,4,5,6]。

3.1.1 临床实验入选标准 ①男、女受试者的年龄≥18~75岁。②女性必须无生育能力;若有生育潜力,在筛查时妊娠检测为阴性,并确认使用一种适当的避孕方法。③男性受试者必须同意使用适当的屏蔽避孕手段或有手术绝育的记录。④受试者用罗马三(ROME Ⅲ)诊断标准,确定符合便秘型的肠易激综合征(IBS-C)定义。⑤根据美国胃肠病学会(American Gastroenterology Society,AGA)指导原则进行结肠镜检;≥50岁,每10年检测1次[4,5,6]。

3.1.2 临床实验排除标准 ①根据罗马三诊断标准,定义为功能性腹泻征。②根据罗马三诊断标准定义为肠易激综合征腹泻型(IBS-D)、混合型(IBS-H)或不定型(IBS-U)。③筛查前6个月内诊断或接受过治疗的症状性生化或结构异常的胃肠道疾病,或在筛查前6个月内诊断或治疗活动性疾病,包括但不限于癌症、炎症性肠道疾病、憩室炎、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎、胃溃疡、胆石症、淀粉样变性、肠梗阻、非控制性胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、胃肠道梗阻或类癌综合征及查后12个月内有胰腺炎。④引起便秘的病因是潜在的中枢神经系统疾病(如帕金森病、脊髓损伤或多发性硬化症)。⑤受试者有滥用泻药病史或根据医生的临床判断,当前有滥用泻药的证据。⑥肝功能障碍:丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)>2.5倍正常值上限(upper limits of normal,ULN)或肾功能损伤(血清肌酐>20 mg·L-1)。⑦筛查前1年内患有恶性肿瘤的任何证据或经过治疗,局部基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或原位癌症除外。⑧曾接受过胃、小肠或结肠的任何手术;筛查后60 d内,切除阑尾和胆囊除外[4,5,6]。

3.1.3 临床疗效主要观察指标 总缓解率(overall response,OR),时限为12周,OR 的定义为在12周时间内,受试者6周的总体缓解百分比率[4,5,6]。

3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①完全自发排便(complete spontaneous bowel movement,CSBM)的病例数,时限为12周,在12周时间内,患者6周CSBM的病例数。②腹痛缓解率(abdominal pain response,APR),时限为12周,患者在12周时间内,6周APR的病例数。③患者在26周时间内,13周的OR的病例数,时限为26周。④患者在26周时间内,13周的CSBM的病例数,时限为26周。⑤患者在26周时间内,13周的APR的病例数,时限为26周。⑥患者在12周时间内,9周OR的病例数,时限为治疗开始的12周。⑦患者在12周时间内,9周的CSBM的病例数,时限为治疗开始的12周。⑧患者在12周时间内,9周的APR的病例数,时限为治疗开始的12周[4,5,6]。

3.2 临床试验一

临床试验编号NCT01340053及NCT01923428是一项多中心、随机、双盲安慰药对照Ⅱ期临床试验,评价特纳帕诺片的3种剂量对IBS-C的有效性。招募受试者796例,经筛查,356例符合临床试验入选标准,按1:1:1:1随机分为A组(n=90),服安慰药片;B组(n=88),服特纳帕诺片5 mg;C组(n=89),服特纳帕诺片20 mg;D组(n=89),服特纳帕诺片50 mg,每天2次,为期12周。随机试验前患者IBS-C症状持续时间与标准差:A组为14.1(13.6)年、B组为14.7(13.4)年、C组为12.5(12.0)年、D组为13.3(12.7)年、总病例为13.7(12.9)年[4]。

3.2.1 意向治疗人群疾病基线特征 总病例数(n=347):A组(n=89)、B组(n=87)、C组(n=87)和D组(n=84),依次顺序列举如下:①腹痛(0~10分制):每周评分均值与标准差,分别为6.1(1.5)分、6.1(1.6)分、6.3(1.5)分和6.0(1.5)分。②完全自发排便:每周评估均值与标准差为0.2(0.4)次、0.2(0.4)次、0.2(0.4)次和0.2(0.4)次。③自发排便(spontaneous bowel movement,SBM)(0~7分制):每周评估均值与标准差为2.0(1.2)分、1.9(1.3) 分、1.9(1.1)分和2.0(1.3)分。④布里斯托尔大便形态量表(Bristol Stool Form Scale,BSFS)(0~5分制),评估每周SBM的大便稠度均值与标准差为1.8(1.0)分、1.8(1.0)分、1.6(0.8)分和1.8(0.9)分。⑤尽力排便(0~5分制),评估每周SBM的用力程度均值与标准差为3.1(1.2)分、3.1(1.1)分、3.1(1.3)分和3.2(1.3)分。⑥IBS严重性(0~5分制),每周评估一次均值与标准差为3.8(0.7)分、3.9(0.7)分、3.9(0.8)分和3.8(0.7)分。⑦便秘严重程度(0~5分制),每周评估一次均值与标准差为4.1(0.7)分、4.2(0.6)分、4.0(0.7)分和4.0(0.8)分[4]。

3.2.2 意向治疗人群的临床疗效排便症状评价指标 总病例数(n=347):A组(n=89)、B组(n=87)、C组(n=87)和D组(n=84),依次顺序列举如下。

①完全自发排便:缓解率分别为30例(33.7%)、35例(40.2%)、38例(43.7%)和51例(60.7%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(risk difference,RD)及95%置信限为6.5 %,95%CI=(-7.7,20.8)%、10.0 %,95%CI=(-4.4,24.3) %和27.0%,95%CI=(12.7,41.3) %。CMH筛查检验,P=0.002。调整后的危险度比(relative risk,RR)及95%置信限为1.16,95%CI=(0.85,1.59)、1.23,95%CI=(0.91,1.65)和1.75,95%CI=(1.27,2.40)。CMH统计检验为,P≈(无数据)、P=0.186和P<0.001。

②腹痛:4组应答率分别为43例(48.3%)、39例(44.8%)、46例(52.9%)和55例(65.5%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限分别为-3.5%,95%CI=(-18.2,11.2)、4.6%,95%CI=(-10.2,19.3)和17.2%,95%CI=(2.6,31.7) %。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为0.94,95%CI=(0.68,1.28)、1.10,95%CI=(0.81,1.48)和1.44,95%CI=(1.03,2.01)。CMH统计检验为,P=0.684、P=0.552和P=0.026。

③综合疗效:4组应答率分别为21例(23.6) %、22例(25.3%)、29例(33.3%)和42例(50.0%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限分别为1.7,95%CI=(-11.0,14.4)、9.7,95%CI=(-3.5,23.0)和26.4,95%CI=(12.5,40.3)。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为1.04,95%CI=(0.74,1.47)、1.26,95%CI=(0.93,1.70)和1.74,95%CI=(1.29,2.34)。CMH统计检验为,P=0.815、P=0.159和P<0.001[4]。

3.2.3 意向治疗人群腹部症状的临床疗效评价指标 总病例数(n=347):A组(n=89)、B组(n=87)、C组(n=87)和D组(n=84),依次顺序列举如下。

①腹痛:4组缓解率分别为38例(42.7%)、37例(42.5%)、48例(55.2%)和55例(65.5%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限分别为-0.2%,95%CI=(-14.8,14.4)%、12.5%,95%CI=(-2.2,27.1)%和22.8%,95%CI=(8.3,37.2)%。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为1.00,95%CI=(0.73,1.37)、1.28、95%CI=(0.73,1.37)和1.63,95%CI=(0.73,1.37),(Cochran-Mantel-Haenzsel,CMH)统计检验,P=0.995、P=0.102和P=0.003。

②腹部肿胀:4组应答率为37例(41.6%)、35例(40.2%)、41例(47.1%)和 50例(59.5%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限为-1.3%,95%CI=(-15.9,13.2)%、5.6%,95%CI=(-9.1,20.2)%和18.0%,95%CI=(3.3,32.6)%。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为0.97,95%CI=(0.72,1.32)、1.12,95%CI=(0.72,1.32)和1.44,95%CI=(1.05,1.98)。CMH统计检验,P=0.864、P=0.467和P=0.022。

③腹部绞痛:4组应答率为41例(46.1%)、40例(46.0%)、47例(54.0%)和53例(63.1%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限为-0.1,95%CI=(-14.8,14.6)、8.0,95%CI=(8,22.7)和17.0,95%CI=(2.4,31.6)。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为1.01,95%CI=(0.74,1.37)、1.18,95%CI=(0.87,1.59)和1.43,95%CI=(1.03,1.98)。CMH统计检验,P=0.961、P=0.292和P=0.028。

④腹部饱胀:4组应答率为34例(38.2%)、40例(46.0%)、42例(48.3%)和49例(58.3%)。各用药组与安慰药组比较的危险差(RD)及95%置信限为7.8,95%CI=(-6.8,22.3)、10.1,95%CI=(-4.5,24.6)和 20.1,95%CI=(5.5,34.7)。调整后的危险度比(RR)及95%置信限为1.18,95%CI=(0.87,1.61)、1.23,95%CI=(0.91,1.65)和1.51,95%CI=(1.10,1.81)CMH统计检验,P=0.279、P=0.181和P=0.010[4]。

3.2.4 意向治疗人群临床疗效的其他评价指标 总病例数(n=347):A组(n=89)、B组(n=87)、C组(n=87)和D组(n=84)。依次顺序列举如下。

①腹痛严重程度评分:从基线至12周治疗结束,用最小二乘法(LS)计算均值(0~10分制)及95%置信限为-37.0分,95%CI=(-45.1,-28.9)分、-37.6分,95%CI=(-45.1,-29.7)分、-38.9分,95%CI=(-47.0,-30.8)分和-50.4分,95%CI=(-58.8,-42.1)分。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为-0.6分,95%CI=(-11.2,10.0)分、-1.9分,95%CI=(-12.5,8.7)分和-13.4分,CI=(-24.1,-2.8)分;P=-0.910、P=0.724和P=0.014。

②每周完全自发排便评分:从基线至12周治疗结束,LS计算均值及95%置信限为0.9分,95%CI=(0.2,1.7)分、1.7分,95%=(1.0,2.4)分、2.2分,95%=(1.4,2.9)分和2.7分,95%=(2.0,3.5)分。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为0.8分,95%CI=(-0.2,1.7)分、 1.2分,95%CI=(0.3,2.2)分和1.8分,95%CI=(0.8,2.8)分。P=0.115、P=0.012和P<0.001。

③每周自发排便(SBM)评分“从基线至12周治疗结束,LS计算均值及95%置信限为1.6分,95%CI=(0.6,2.5)分、2.4分,95%CI=(1.5,3.4)分、2.6分,95%CI=(1.7,3.6)和3.4分,95%CI=(2.4,4.4)分。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为0.9分,95%CI=(-0.4,2.1)分、1.1分,95%CI=(-0.2,2.3)分和1.8分,95%CI=(0.5,3.1)分。P=0.187、P=0.095和P=0.006。

④大便稠度评分:从基线至12周治疗结束,LS计算均值(0~7分制)及95%置信限为1.0分,95%CI=(0.6,1.4)分、1.6分,95%CI=(1.2,2.0)分、1.9分,95%CI=(1.5,2.3)分和2.2分,95%CI=(1.8,2.6)分。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为0.6分,95%CI=(0.1,1.1)分、0.9分,95%CI=(0.4,1.4)分和1.2分,95%CI=(0.7,1.7)。P=0.027、P<0.001和P<0.001。

⑤尽力排便:从基线至12周治疗结束,LS计算均值及95%置信限为-0.7分,95%CI(-0.9,-0.4)分、-0.8分,95%CI=(-1.0,-0.5)分、-1.1分,95%CI=(-1.3,-0.8)分和-1.2分,各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%CI置信限为-0.1分,95%CI=(-0.4,0.3)分、-0.4分,95%CI=(-0.8,-0.1)分和-0.5分,95%CI=(-0.8,-0.1)分。P=0.584、P=0.020和P=0.006。

⑥IBS严重性:从基线至12周治疗结束,LS计算均值及95%置信限为-1.1分,95%CI=(-1.3,-0.9)分、-1.0分,95%CI=(-1.3,-0.8)、-1.1分,95%CI=(-1.3,-0.8)和-1.4分,95%CI=(-1.7,-1.2)。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为-0.1分,95%CI=(-0.2,0.4)分、0.0分,95%CI=(-0.3,0.3)分和-0.3分,95%CI=(-0.6,-0.0)分。P=0.689、P=0.824和P=0.024。

⑦便秘严重性:从基线至12周治疗结束,LS计算均值及95%置信限为-1.1分,95%CI=(-1.4,-0.9)分、-1.3分,95%CI=(-1.5,-1.1)、-1.3分,95%CI=(-1.5,-1.1)分和-1.7分,95%CI=(-1.9,-1.4)。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为-0.2分,95%CI=(-0.5,0.1)分、-0.2分,95%CI=(-0.5,0.1)分和-0.5分,95%CI=(-0.8,-0.2)分。P=-0.233、P=-0.299和P<0.001。

⑧IBS缓解度:至第12周试验终止LS计算均值及95%置信限为3.1分,95%CI=(2.8,3.4)分、2.9分,95%CI=(2.7,3.2)分、3.0分,95%CI=(2.7,3.2)分和2.5分,95%CI=(2.2,2.8)。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为-0.2分,95%CI=(-0.5,0.2)分、95%CI=(-0.5,0.2)分和-0.1分,-0.6分,95%CI=(-0.9,-0.3)分。P=-0.340、P=0.436和P<0.001。

⑨治疗满意度:至第12周试验终止LS计算均值(0~5分制)及95%置信限为2.9分,95%CI=(2.6,3.2)分、3.1分,95%CI=(2.8,3.4)、3.3分,95%CI=(3.0,3.6)分和3.7分,95%CI=(3.4,4.0)。各用药组与安慰药组比较,LS计算的均值差及95%置信限为0.3分,95%CI=(-0.1,0.7)分、0.4分,95%CI=(0.0,0.8)分和0.8分,95%CI=(0.4,1.2)分。P=0.181、P=0.031和P<0.001[4]。

3.2.5 临床疗效的结论 84例受试者,服特纳帕诺片50 mg,每天2次,疗程为12周。对IBS-C患者有显著增加排便频率及减少腹部症状作用:完全自发排便为51例(60.7%),高于安慰药组(89例)的30例(33.7%),P<0.001;综合应答率为42例(50.0%)比21例(23.6%),P<0.001;腹部症状(疼痛、不适、腹胀、痉挛,和饱胀感)的应答率也高于安慰药组,P<0.05[4]。

3.3 临床试验二

试验代号TEN-01-301,临床试验编号NCT02621892,意向治疗人群为606例。服药组A1(n=307),安慰药组B1(n=299),前12周,分别每天早晚餐前分别服特纳帕诺片50 mg或安慰药片。中断服药4周,其后14周继续双盲安慰药片对照治疗,治疗期26周[5,6]。

3.3.1 临床疗效主要观察指标 可评价的病例数A1(n=307)和B1(n=299),前12周中至少6周(6/12),意向治疗人群每周的总缓解率(OR)分别为83例(27.0%)和55例(18.4%),差距为8.6%,95%CI=(1.7,15.0)%,P=0.005。签治疗协议患者(per-protocol,PP)的总缓解率(ORR)为76/225例(33.8%)和54/242(22.3%),差距为11.5%,95%CI=(3.4,19.6)%,P=0.006[5,6]。

3.3.2 临床疗效次要观察指标 ①完全自发排便总缓解率(6/12)为33.9%(104例)和29.4%(88例),差距为4.5%,95%CI=(-3.0,11.8)%, P=0.270。②腹痛总缓解率(6/12)为44.0%(135例)和33.1%(99例),差距为10.9%,95%CI=(3.2,18.6)%, P=0.008。③总缓解率(9/12)为13.7%(42例)和3.3%(10例),差距为10.4%,95%CI=(6.0,14.7)%,P<0.001。④完全自发排便总缓解率(9/12)为16.9%(52例)和5.0%(15例),差距为11.9%,95%CI=(7.1,16.9)%,P<0.001。⑤腹痛总缓解率(9/12)为30.3%(93例)和19.4%(58例),差距为10.9%,95%CI=(4.1,17.7)%, P=0.003。⑥总缓解率为13.0%(40例)和3.3%(10例),差距9.7%,95%CI=(5.4,14.0)%,P<0.001[5,6]。。

3.4 临床试验三

试验代号TEN-01-302,临床试验编号NCT02686138,意向治疗人群为620例。服药组A2(n=306 ),安慰药组B2(n=314 ),前12周,分别每天早晚餐前分别服特纳帕诺片50 mg或安慰药片。其后,14周继续双盲安慰药片对照治疗,治疗期26周[5,6]。

3.4.1 临床疗效主要观察指标 可评价的病例数A1(n=293)和B1(n=300),前12周中至少6周(6/12),患者每周的应答率分别为36.5%(107例)和23.7%(71例),差距12.8%,95%CI=(5.5,20.2)%,P<0.001。签治疗协议患者的总缓解率为99/228(43.4%)和60/233(25.8%),差距 17.6%,95%CI=(9.1,26.2)%,P<0.001[5,6]。

3.4.2 临床疗效次要观察指标 ①完全自发排便总缓解率(6/12)为47.4%(139例)和33.3%(100例),差距为14.1%,95%CI=(6.3,21.9)%,P<0.001。②腹痛总缓解率(6/12)为49.8%(146例)和38.3%(115例),差距为11.5%,95%CI=(3.6,19.4)%, P=0.005。③总缓解率(9/12)为18.4%(54例)和5.3%(16例),差距为13.1%,95%CI=(8.0,18.2)%,P<0.001。④完全自发排便总缓解率(9/12)为22.2%(65例)和6.0%(18例),差距为16.2%,95%CI=(10.7,21.7)%,P<0.001。⑤腹痛总缓解率(9/12)为35.8%(105例)和26.7%(80例),差距为9.1%,95%CI=(1.7,16.6)%, P=0.02。⑥总缓解率(13/26)为35.5%(104例)和24.3%(73例),差距11.2%,95%CI=(3.8,18.5)%,P=0.003。⑦完全自发排便(CSBM)总缓解率(13/26),为41.3%(121例)和31.0%(93例),差距为10.3%,95%CI=(2.6,18.0)%,P=0.01。⑧腹痛总缓解率(13/26)为50.2%(147例)和40.0%(120例),差距为10.2%,95%CI=(2.2,18.1)%, P=0.01。⑨总缓解率为18.1%(53例),和5.0%(15例),差距13.1%,95%CI=(8.0,18.1)%,P<0.001[5,6]。

4 不良反应概况

可评价的不良反应总病例数为1559例,其中,Ⅱ期临床试验两项(n=356)及Ⅲ期临床两项(n=1203),因临床条件不同,受试者疾病状态各异,所出现的不良反应不尽相同,分别列举如下。

4.1 临床试验一

合并临床试验编号NCT01340053(n=186)及NCT01923428(n=180)两项多中心、随机、双盲安慰药对照Ⅱ期临床试验,对便秘型肠易激综合征(IBS-C)356例,评价特纳帕诺片的3种剂量的安全性。按1:1:1:1随机分为A组(服安慰药片,n=90)、B组(服特纳帕诺片5 mg,n=88)、C组(服特纳帕诺片20 mg,n=89)和D组(服特纳帕诺片50 mg,n=89),每天2次,为期12周。所发生的不良反应依次顺如下:任何不良反应为38例(42.2%)、43例(48.9%)、32例(36.0%)和45例(50.6%)。与治疗相关不良反应为13例(14.4%)、22例(25.0%)、15例(16.9%)例和17(19.1%)。严重不良反应为1例(1.1%)。2例(2.3%)、1例(1.1%)和0%。因不良反应停止治疗为3例(3.3%)、9例(10.2%)、6例(6.7%)和4例(4.5%)。腹泻为0%、7例(8.0%)、11例(12.4%)和10例(11.2%)。恶心为1例(1.1%)、6例(6.8%)、4例(4.5%)和3例(3.4%)。腹痛为2例(2.2%)、7例(8.0%)、0%和4例(4.5%)。头痛为5例(5.6%)、6例(6.8%)、1例(1.1%)和3例(3.4%)。尿路感染为4例(4.4%)、3例(3.4%)、2例(2.2%)和5例(5.6%)。呕吐为0%、4例(4.5%)、1例(1.1%)和2例(2.2%)。胃食管反流病1例(1.1%),3例(3.4%),0%和1例(1.1%)。腹胀为0%、3例(3.4%)、1例(1.1%)和0%[4]。

4.2 临床试验二

试验代号TEN-01-301,临床试验编号NCT02621892。①疗程最初12周,可评价的病例数为610例。A1(n=309)和B1(n=301),严重不良反应分别为13/307例(4.2%)和2/299例(0.7%)。最常见≥1.0%不良反应为腹泻为45例(14.6%)和5例(1.7%),差距12.9%,95%CI=(9,17)%;腹胀为5例(1.6%)和0%,差距1.6%,95%CI=(0.6,2.6)%;胃肠鸣音异常为4例(1.3%)和1例(0.3%),差距为1.0%,95%CI=(0,2)%。②疗程最后4周,,可评价的病例数为610例。A2(n=386)和B2(n=129),最常见≥1.0%不良反应分别为腹泻32例(8.3%)和0%,差距为8.3%,95%CI=(5.3,11.3)%。恶心和(或)呕吐7例(1.8%)和1例(0.8),差距为1.0%,95%CI=(-1,3)%。实验室检测,ALT升高>55 U·L-1为10/276例(3.6%)和13/284例(4.6%)[5,6]。

4.3 临床试验三

试验代号TEN-01-302,临床试验编号NCT02686138,经26周治疗,可评价的病例数为593例。A2(n=293)和B2(n=300),严重不良反应分别为12例(4.1%)和9例(3.0%)。最常见≥1.0%不良反应为腹泻为47例(16.0%)和11例(3.7 %),差距12.3%,95%CI=(7,17)%;腹胀为10例(3.4%)和1例(0.3%),差距3.1%,95%CI=(1,5%);肠胃胀气为9例(3.1%)和3例(1.0%)差距2.1%,95%CI=(0.1,4.1)%;眩晕为5例(1.7%)和2例(0.7%),差距1.0%,95%CI=(-1,3)%;胃肠鸣音异常为3例(1.0%)与0%,差距1.0%,95%CI=(0,2)%。实验室检测,ALT升高>55 U·L-1为7/295例(2.4%)和10/288例(3.5%)[5,6]。

5 适应证

盐酸特纳帕诺片适用于治疗IBS-C患者[1,2]。

6 禁忌证

①严禁用于<6岁儿科患者,因有严重脱水风险。②不可用于已知或疑似机械性胃肠道梗阻患者[1,2]。

7 剂型、规格与用法用量
7.1 剂型与规格

盐酸特纳帕诺片只有一种规格,含有效成分特纳帕诺50 mg,相当于稳定成分盐酸特纳帕诺53.2 mg[2]。

7.2 推荐剂量与用法

成人患者推荐剂量为早、晚餐前立即各服1片盐酸特纳帕诺片,即特纳帕诺片50 mg,每天2次。若错过或漏服一次剂量,在下一次服药时间继续服药,不可在同一时间服2次剂量[2]。

8 用药注意事项与警示
8.1 儿科患者有严重脱水的危险性

尚未对<18岁患者进行服用特纳帕诺片的安全性和有效性评估。<1周龄幼大鼠(相当于<2岁儿童),喂饲特纳帕诺,推测因发生脱水,导致体质量下降和死亡。虽然尚无鼠龄较大的未成熟大鼠的死亡数据,但儿科患者尚缺乏服用特纳帕诺片的安全性和有效性的数据,应避免给6~<18岁患者服用特纳帕诺片[2]。

8.2 腹泻

两项IBS-C患者进行随机、双盲、安慰药对照的临床试验,最常见的不良反应是腹泻,服药组严重腹泻的发生率达2.5%。若出现严重腹泻,应暂停服药,及时补液[2]。

8.3 妊娠妇女用药

口服特纳帕诺片,体内吸收很少,妊娠妇女服用后不会使胎儿接触到药品。现有的数据仅有极少数孕妇接触过特纳帕诺片的数据,尚未确定药物对胎儿造成重大出生缺陷、流产或对母婴具有不良结局的风险。对孕大鼠和兔的生殖研究,按体表面积计算,分别给孕大鼠和孕兔喂饲0.1倍及8.8倍人用最大推荐剂量,未观察到对胎仔出现不良影响[2]。

8.4 哺乳期妇女用药

尚无数据表明特纳帕诺存在于人和动物的乳汁中,影响乳汁的分泌或喂养婴幼儿,人体对特纳帕诺吸收极少,不足以对喂养婴儿产生临床相关的药物接触。是否母乳喂养婴儿,应全面权衡对婴儿发育和健康的益处与母亲临床治疗的需要以及特纳帕诺片潜在的不良反应或母亲健康状况对喂养婴儿任何潜在不利影响的利弊[2]。

8.5 儿科患者用药

<6岁儿科患者是特纳帕诺片禁忌证,尚未确定<18岁患者服用特纳帕诺片的安全性和有效性。幼龄动物的毒性数据表明,出生5 d的新生幼大鼠不能耐受特纳帕诺5和10 mg·kg-1·d-1剂量;出生16 d的幼犬喂饲10 mg·kg-1·d-1,雌犬出现死亡或体质量下降24%~29%,雄犬体质量下降33%。新生幼大鼠出生第5~24天,分别喂饲特纳帕诺 0.1,0.5,2.5或5 mg·kg-1·d-1,幼大鼠的死亡率与0.5,2.5或5 mg·kg-1剂量呈正相关。幼大鼠死亡最早出现出生第8天,多数死亡发生在第15~25天。特纳帕诺5 mg·kg-1·d-1剂量组,雄幼鼠在出生第23天体质量下降47%,雌幼鼠在出生第22 天体质量下降35%,喂饲特纳帕诺0.5,2.5或5 mg·kg-1·d-1,雄、雌幼鼠在出生第25 天,随着体质量下降,胫骨长度缩短5%~11%,脾脏、胸腺和(或)卵巢的质量相应降低,胃肠道扩张及显微镜下观察到胸骨和(或)股骨-胫骨关节的破骨细胞增多、骨侵蚀和(或)减少[2]。

8.6 老年患者用药

参与特纳帕诺片临床试验的1203例患者,≥65岁的患者有100例(8.3%),其安全性和有效性与较年轻患者无明显差距,但不排除某些老年患者有较大敏感性[2]。

9 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予开发公司特纳帕诺片排他性保护期至2024年9月12日期满。美国Ardelyx生物制药公司申请4份品种与适应证专利:US8541448、US8969377、US9006281和US9408840均已授权,专利期2029年12月30日至2030年5月2日期满,相应中国专利CN103819403也已授权,专利期至2029年12月30日期满,分案申请的中国专利CN102333759在公开之日,由申请公司撤回。美国Ardelyx生物制药公司与上海复星医药产业发展有限公司签署授权协议,允许在中国大陆和香港特别行政区、澳门特别行政区开发,上市、生产和销售专有独占权,已生效,该公司于2019年9月16日向国家药品监督管理局申请进口注册证,已被受理,正在审理中。

参考文献
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[本文引用:13]
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特纳帕诺
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作者
陈本川