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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 杨智荣, 孙凤
, YANG Zhirong, SUN Feng
目前,在全球范围内,基于真实世界数据开展真实世界研究获取真实世界证据,用以支持药品/医疗器械的临床和监管决策,已成为值得研究与关注的重要话题,而形成证据的关键环节是设置可比的对照。该文从外对照设置出发,探讨真实世界研究外对照定义、应用场景,应用外对照的研究设计、统计分析、偏倚评估及报告规范等方面内容,以期为相关研究获取高质量真实世界证据,及使用真实世界证据支持决策提供参考。
Evaluation of drug and medical device effectiveness using real-world study (RWS) based on real-world data (RWD) to obtain real-world evidence (RWE) has become an important topic in clinical and regulatory decision-making,in which one of the key issues is to find comparable controls.This paper discusses external control (EC),covering its definition,application scenarios,study design,statistical analysis,risk of bias and the report standards of the study with EC, to facilitate the generation and application of RWE for evidence-based decision-making in China.
开放科学(资源服务)标识码(OSID)
药品/医疗器械的监管覆盖医药产品从研究开发开始的全生命周期,是卫生管理部门、医疗机构、科研院所、生产销售企业和患者等共同关注的重要话题。在过去的几十年间,指导卫生监管决策和临床指南制定的金标准是随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)及对既往相关RCT研究进行的系统评价和Meta分析(systematic review and Meta-analysis,SR/MA),根本原因在于RCT通过随机化设置内对照的方式可以有效控制基线混杂[1,2,3]。但是,RCT的研究环境通常过于理想化,基于RCT研究的证据效力(efficacy)与实际效果(effectiveness)往往并不相同,有时甚至存在较大差异[4]。此外,RCT研究通常存在多种局限性,例如研究样本量偏小、随访时间较短、研究成本较高、部分研究存在伦理困境而难以实施等[5]。因此,近十几年,收集/利用真实世界数据(real-world data,RWD)开展真实世界研究(real-world study,RWS)产生真实世界证据(real-world evidence,RWE)的研究方式日益普遍。相比于RCT,RWS人群覆盖面广、代表性好、成本低、耗时少且可操作性强,可获得目标人群应用的实际效果和长期安全性证据,其应用价值已得到认可[3,4,5,6,7]。
在监管决策需求和大数据技术发展的双重驱动下,世界各国卫生决策机构致力于RWS的方法学研究,以提高RWE的级别[8],为临床及监管决策提供最佳证据支持[9,10]。2021年4月,我国国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[11]。基于RWD开展RWS能否产生高质量的RWE,取决于研究设计是否严谨以及对偏倚和混杂的控制是否严格[12,13]。对比是流行病学研究方法的核心思想之一,通过设置对照来实现,最理想的对比是同质的人群在相同时间内分别经历暴露和非暴露两种状态,不仅可以发现信号,而且通过模拟反事实场景,增强因果推断强度。RWD常见于多源异构的观察性数据,RWS对照设置的合适与否直接决定了研究质量以及RWE的可靠性。
1.1.1 外对照定义 外对照的定义出自队列研究[17],后来不断演变,相继出现过以下称呼:历史对照(historical controls)、合成对照(synthetic controls)、自然史对照(natural history controls)、外对比(external comparators)等[18]。随后拓展至临床干预试验和RWS。外对照是一个相对而非绝对概念,内/外对照边界是一个灰色交叉区间,需回到流行病学三间分布的理念,取决于对比组间研究对象在时间、空间及人群间的相似性。
RCT可以设置安慰药对照、阳性对照、不同剂量对照以及空白对照,与试验组来自同一目标总体,同期接受干预,属于内对照。当RCT的内对照研究人数不足或者缺乏时,如单臂研究(single-arm trial,SAT),可以从其他试验或历史病例中找一组特征相似的研究对象,即在该研究之外合成一个接受不同干预措施的对比组,即为外对照[19,20,21]。补充设置外对照的临床研究,是一种RCT-RWS混合研究类型。
1.1.2 外对照构建方式 对于RWS,根据研究型数据库和研究问题选择适合的研究设计,如队列研究、病例-对照研究、巢式病例-对照研究、自身前后对照研究等[22]。随着多中心队列联盟构建,按照研究框架区分内、外对照并不适合。因此,在应用RWD进行RWS设计时,需要根据对照组与暴露组的特征分布一致性确定是否设置外对照。当内对照研究人数不充足时,可依据暴露组的特征合成一个特征相似的外对照作为补充或者替换内对照,这些特征包括社会人口学信息、临床特征、保险状态、就医偏好,以及有关地理、风俗、制度等方面的特征。外对照人群可以来自既往已完成的RCT(历史外对照),也可以来源于RWD(可以是历史/平行同期的,也可以是回顾性/前瞻性的),因此根据外对照与暴露组在时间轴上的关系,可以构建5种外对照,见
图1
基于RWD构建外对照的5种方式
注:用5种颜色区分5种构建方式,其中实线为暴露组,虚线为外对照。
Fig.1
Five ways to construct external control based on RWD
Note:Five colors were used to distinguish five kinds of construction methods,where solid line represents exposure group,and dashed line represents the external control.
1.1.3 设置外对照的研究类型 利用RWD构建外对照时,首先需要寻找与研究问题匹配的数据库,并评估其适用性,确定目标人群的代表性、干预信息和重要混杂因素记录的全面性及结局指标的准确性[22]。然后以传统的RCT设计为基准,根据场景和研究问题利用RWD形成外对照,可以考虑的研究设计有多种组合:当RCT内对照样本量不充足时,在RWD中匹配合适数量的外对照;当RCT内对照样本量充足时,在RWD中匹配外对照,增强了研究外推性;对于单臂研究,利用RWD匹配外对照,称为补充单臂研究结果的解释性增强;对于单臂研究,利用RWD或其他临床试验合成标准治疗(standard of care,SOC)效果作为外对照,而不用个体数据(individual patient data,IPD)直接比较;在队列研究之外为暴露组寻找非暴露组;利用RWD构成两个观察干预组,比较实际的干预效果(effectiveness)[18,24]。
1.2.1 外对照研究的偏倚风险控制 为了提高单臂研究和RWS因果推断真实性,强化证据的可信度,必须充分了解ECT的偏倚,并在研究设计阶段减少潜在的偏倚风险[7,22]。流行病学研究中常见偏倚控制措施适用于ECT,常见的偏倚及控制策略有[22]:①选择偏倚,使用客观指标作为纳入/排除标准,如疾病诊断编码、金标准检查结果及处方药品构建算法定义研究对象。②混杂偏倚,按照试验组的基本特征合成外对照,如年龄、性别构成、临床分期及合并症等,但是当基线信息不足或者缺失,则无法预测和控制残余混杂。③信息偏倚,试验组与外对照的暴露、结局和协变量的确定和设置尽可能一致,测量方法和标准一致,对于纵向研究,组间测量时间间隔一致;定义标准并验证算法,控制处方信息与患者实际用药不符可能产生的错分偏倚。另外,外对照与研究观察组的数据集信息缺失程度、类别不一致,填补数据或者剔除数据都有可能增加额外偏倚[25]。
1.2.2 外对照研究的质量评估 外对照质量评价标准见
表1 外对照质量评价清单
Tab.1 Quality evaluation list of external control
在进行外对照研究统计分析时,可参考中国真实世界数据与研究联盟(ChinaREAL)制定的规范,如预先制定研究统计分析计划(statistical analysis plan,SAP),根据临床意义预先设定效应值,计算样本量,评估和控制偏倚的策略,制定缺失数据处理、调整混杂及敏感性分析的方案等[26]。但是外对照研究统计分析有些特殊性,如贝叶斯模型由基于现有知识的先验分布,基于当前试验数据的似然分布和更新信息的后验分布构成[18],适合补充了外对照的RCT研究。
1.3.1 合成外对照的统计方法 尽管可以直接从外部研究或RWD中收集IPD作外对照,从而在研究内降低使用或者不设内对照。但是,由于存在患者特征差异和混杂因素,直接利用IPD或许过于简单。严格使用倾向性评分匹配和Meta分析设置外对照更可靠和有效[27]。
利用倾向性评分设置外对照,不仅适用于观察性研究,也适用于SAT和补充外对照的RCT,最终目的是降低混杂影响,使得对比组间具有互换性[18],从而增强研究的因果推断能力。
利用随机效应模型的Meta分析获得外对照的预测值,根据数据源的类型,可用的方法有:根据基线调整协变量的Meta回归、多种干预比较的网状Meta分析、多结局变量的多元Meta分析等。该方法考虑了试验间的异质性及不同试验目标人群的异质性[27]。数据源可以来自多个历史RCTs的相同安慰药/干预组的IPD,也可以整合既往发表文献数据。目前该方法多用于公开的临床试验数据,亦可尝试应用RWD。
1.3.2 外对照研究报告规范 大部分设置外对照的研究是RWS,可依据观察性研究报告规范STROBE(The STrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)拓展而来的RECORD(The REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data)[28,29]和事先拟定的SAP撰写研究报告。特别需要注意报告[22,26]:①数据来源和筛选流程。②偏倚评估和处理缺失数据方法。③外对照合成的统计方法及理由。④外对照与观察组比较的统计分析方法选择及其理由。⑤结果部分详细描述基线特征,及各个结局事件的统计描述和假设检验结果;主要结局的敏感性分析结果。
许多外对照研究设计通常是在RCT存在伦理问题时的备选方案,因此在伦理问题上外对照研究比传统RCT更有优势。另外,在利用RWD合成外对照进行RWS时,外对照研究伦理规范与内对照相同,但是因为涉及的人群范围更大,所以在共享研究需要特别注意确保信息安全。
1.5.1 医疗实践中发生率低的病种 日常诊疗中的罕见病,病例过少无法实施RCT,通常进行单臂试验。随着精准医学兴起,根据基因构成对很多疾病进行了更细致的亚型划分,例如非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的表皮生长因子受体(EGFR)突变亚型[23]。复发、难治重症研究困境与之相似。通过合理设置外对照可以更好地解释试验结果,弥合证据裂痕,增加获得审批的概率。截至2019年12月,以单臂试验证据提交世界卫生组织卫生技术评估(Health Technology Assessment,HTA)审批的项目逐年增加,疾病谱广泛,以肿瘤、代谢、血液/免疫、感染性疾病为主[16]。案例1:阿维鲁单抗(avelumab,商品名 Bavencio),简称B药,基于一项开放标签、单组、全球多中心Ⅱ临床试验(JAVELIN Merkel 200),与同期外对照(以美国和欧洲的平行病例回顾为基线数据)比较后,2017年获美国食品药品管理局(FDA)和EMA批准用于治疗罕见且预后极差的Merkel细胞癌[3];基于历史外对照(基于电子医疗数据库和德国肿瘤登记共同构建的自然史队列),2021年5月7日,FDA批准B药增加适应证:用于治疗晚期肾细胞癌和扩散的尿路上皮癌[24]。案例2:博纳吐单抗(blinatumomab,商品名BLINCYTO),根据一项多中心单臂临床试验与注册病例形成的历史外对照比较结果,2014年获FDA批准上市,用于治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL) 的一个亚型[Ph-阴性 B-前体(R/R) ALL][19]。
1.5.2 单臂研究 医疗器械是多学科技术与现代医学交叉融合的产物,被应用在疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复等领域,其监管评估涵盖上市前后的整个生命周期[30]。由于伦理学和可行性限制,对Ⅲ类高风险产品无法实施RCT进行评估[30]。美国FDA支持主动监测,并逐渐构建起医疗器械生产方、卫生技术评估监管方、医疗服务方和健康支付方合作体系[31]。常规收集和分析上市后临床实践数据和患者体检数据,通过利用历史或同期外对照,产生了诸多安全性/有效性的RWE,进而改善医药产品和技术的局限性、扩大适应证,成为监管机构审批医药产品和证据体重新分级的依据[31]。外科手术具有侵入性、复杂性、个体化、高度依赖操作者技能等特点,2009年,IDEAL(The Idea,Development,Exploration,Assessment,and Long-term Follow-up)协作网正式提出了IDEAL框架与建议,该框架将外科干预的评价路径分成5个阶段,其中第3阶段评价,以当前标准治疗为外对照,评估外科创新疗效及安全性[32]。即使伦理和可行性都满足,在RCT完成后,可将安慰药或SOC对照病例纳入到试验组,继续拓展试验,通过合理设置外对照获得长期有效性或安全性结局证据。同理,可以设置外对照完善药物上市后安全性试验,并提供附加结局及终点结局等方面证据,为监管决策在人群外推、扩大适应证、合并用药等方面提供决策依据[18]。
1.5.3 其他潜在场景 开展药物/医疗器械经济学RWS,除了可以提供成本和健康相关证据,有助于合理配置有限的医疗资源[33],还能同时了解实际医疗环境中医生和患者的医疗行为,如可以设置不同时期的历史外对照,了解变化和趋势。结合RWS中医药研究场景可以有以下几个方面:评价中医药安全性、发现规律提出假说、明确非药物疗法临床价值和适应证、评估疾病预防技术、评价中西药物合并用药[34]。如中医药的安全性问题,可以在大的队列联盟里找到试验组和平行外对照,长期监测相关结局。在预防慢性病的非免疫规划疫苗方面,我国尚有较大发展空间,如HPV疫苗[35]。安全性是疫苗研发和推广的根基和保障[36],为此,疫苗的安全信号监测一直以来都是重要话题。基于RWS监测数据,通过历史外对照或者前瞻性平行外对照,可以估计出各种不良反应(adverse drug reaction,ADR)的发生风险,也可以评估疫苗获益,有助于疫苗推广及良性有序发展,提高一级预防证据质量,促进人群健康[27]。在这些研究中合理设置外对照,可以回答非常广泛的实际问题。
RWD和RWS如何为药械监管、医保决策、医疗健康管理等卫生领域的循证监管决策提供有力证据成为重要话题。由于伦理、可行性及过于严格的纳入/排除标准,RCT不足以回答所有临床问题,RWE作为补充和替代方案在一些领域的循证监管决策中受到重视。相信未来我国生物医学领域RWS数量和质量都会有重要突破,为临床决策和药械监管提供更广泛、更可靠的证据,在这个过程中依据流行病学的原理方法恰当选择外对照是解决问题的技术之一。当评估药物/医疗器械存在伦理问题,或者对其进行适用人群拓展、超说明书使用或者长期使用的有效性和安全性评价时,可以考虑设置外对照,同时注意选择合适的外对照形式,提高外对照质量,控制研究偏倚,保证研究结果的真实性和可靠性。
