由于癌基因(如磷酯酰肌醇3激酶、丝氨酸激酶或Ras)的功能增益突变和(或)肿瘤抑制因子(如PTEN、LKB1或TSC1/2)功能丧失突变,在许多人类癌症中可观察到mTORC1的激活增加。这些突变为癌细胞提供了与正常细胞相比具有选择性生长的优势。为了满足细胞增殖的高度需求,癌细胞在营养吸收和能量代谢方面经常发生根本性的改变,这些过程直接由mTORC1调控^[8]。因此,除了驱动蛋白质合成外,mTORC1的致癌激活促进了参与癌细胞代谢的基因表达程序。mTORC1的激活通过上调缺氧诱导因子α(hypoxia-inducible factors α,HIFα)和c-Myc促进糖酵解,通过固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1)刺激脂质生物合成和戊糖磷酸途径,并通过SIRT4抑制正性调控谷氨酰胺代谢。因此,选择性靶向mTORC1的药物(如雷帕霉素)有望抑制癌症新陈代谢,被认为是有前途的抗癌疗法。雷帕霉素溶解性差,现在主要研发其衍生物。2种水溶性衍生物,如替西罗莫司和依维莫司,已被美国食品药品管理局(FDA)分别在2007年和2009年批准用于治疗晚期肾癌。2011年,FDA批准使用依维莫司治疗进展的胰腺源性神经内分泌肿瘤。此外,依维莫司用于晚期胃癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌;地磷莫司用于晚期骨软组织肉瘤、实体瘤;替西罗莫司用于晚期神经内分泌癌、晚期或复发性子宫内膜癌、复发或难治性套细胞淋巴瘤等研究正在进行检验和评价。总体而言,这些衍生物在临床上仅对主要实体瘤取得有限的疗效,可能与mTOR相关的负反馈回路有关^[9]。

LAM是一种罕见的肺疾病,其特征是平滑肌样细胞异常增殖。这些细胞通过特殊机制浸润肺,可导致抗炎反应,囊肿形成,并最终呼吸衰竭。它几乎只在育龄妇女中出现,可作为孤立性疾病单发,或与TSC相关联。TSC是一种遗传性疾病,其特征是涉及多个器官系统的良性错构瘤的发生^[10]。LAM和TSC均因TSC基因(TSC1或TSC2)的功能缺失突变引起,TSC的蛋白产物可抑制mTORC1活性。因此,过度活跃的mTORC1信号直接和不受控制的细胞生长相关联,使用mTORC1抑制药有潜在的益处。一项双盲、随机、安慰药对照试验中,89例患有中度肺损害的LAM患者予以雷帕霉素或安慰药治疗1年,随后进行为期1年的观察。结果表明,使用雷帕霉素后能稳定肺功能,改善患者生活质量,然而,一旦患者停止服用雷帕霉素后肺功能再次恶化,同时需要更多的试验来调查雷帕霉素的治疗持续时间和长期安全性^[11]。约80%的TSC患者和50%的LAM女性患者也发展成血管平滑肌脂肪瘤,这是肾脏良性肿瘤。在TSC或LAM中进行的 两个单独试验评估西罗莫司或依维莫司对血管平滑肌脂肪瘤的作用,结果表明西罗莫司或依维莫司可以缩小血管平滑肌脂肪瘤体积,然而,当西罗莫司停用时,肿瘤恢复到原来的状态,强调了雷帕霉素和其衍生物对细胞的抑制作用,而不是细胞毒性作用。由于雷帕霉素为基础的治疗抑制免疫功能,并可能导致严重的不良反应,如血小板减少、高脂血症、伤口难愈合、肾毒性、胰岛素敏感性改变,长期使用的安全性仍然不确定。越来越多的证据表明mTORC1通路也可能参与许多神经系统疾病。例如,TSC患者易患有神经系统疾病,如癫痫、神经认知功能障碍和自闭症等^[12]。在TSC小鼠模型中,雷帕霉素治疗显示可以抑制癫痫,逆转与自闭症相关的社会交往障碍,这表明,TSC基因缺乏小鼠表现出的异常行为与mTOR信号中涉及的基因和蛋白表达的改变有关,因此,抑制mTORC1是一种潜在的治疗选择。2012年,FDA批准使用依维莫司治疗患有室管膜下巨细胞星形细胞瘤的TSC患者。室管膜下巨细胞星形细胞瘤是TSC的一种神经学表现。许多研究表明mTORC1药物抑制药可以在几种体内神经退行性疾病模型中提供神经保护,包括阿尔茨海默病、帕金森病等^[13]。错误折叠和聚集的蛋白质积累是这些疾病的共同特征,可能由mTORC1驱动的蛋白质合成和缺陷性自噬降解引起。因此,雷帕霉素抑制蛋白质合成和诱导自噬可以防止或减少蛋白质聚集。雷帕霉素可改善Leigh综合征小鼠模型(Ndufs4^—/^—)的存活并减弱疾病进展。在骨代谢中,2017年YIN等^[14]报道,给SD大鼠使用雷帕霉素,能增加股骨干骨折模型中断端骨架形成,提高自噬,抑制骨折端细胞死亡,使成骨活性增加,从而促进骨折愈合。2019年WU等^[15]报道雷帕霉素可抑制mTORC1,偶联血管生成与骨形成,有效改善铁蓄积高转换骨质疏松小鼠骨量。同年GAMBACURTA等^[16]利用人血源性干细胞作为合适的成骨分化模型来研究太空骨质疏松问题,分析了在微重力条件下雷帕霉素诱导的成骨分化过程中人血源性干细胞的蛋白质组学和表观遗传学变化,认为雷帕霉素通过增加GATA4和Sox17调节下游转录因子(如Runx2),诱导人血源性干细胞向成骨分化的转录激活,对骨形成至关重要。在原发性或转移性骨肿瘤中,mTOR异常活跃,破骨活性增强,常伴有骨破坏,mTOR抑制药(联合或不联合抗肿瘤药物)能抑制肿瘤,改善骨量,防治骨质疏松及病理性骨折等^[17]。

mTOR信号是寿命调节的重要参与者,它的遗传或药理学抑制,可延长无脊椎动物的寿命,包括酵母、线虫和果蝇。2009年HARRISON等^[18]发现雄性和雌性遗传异质性小鼠在9个月龄或者20个月龄时开始接受雷帕霉素治疗并维持1.5~2年,能延长它们的平均寿命和最大寿命,这是在哺乳动物中的首次发现。其他组的后续研究也证实雷帕霉素对不同遗传背景小鼠和其他模型生物体的寿命有积极影响。基于上述结果,有2种可能解释:①雷帕霉素通过减缓衰老来延长寿命;②雷帕霉素抑制有害的代谢性疾病或致死性肿瘤性疾病,与衰老效应无关。为了验证雷帕霉素减缓衰老的假说,有学者说使用遗传异质性小鼠模型并在小鼠9个月龄开始给予雷帕霉素治疗(持续1年),分析其年龄相关的病理及年龄依赖的自发性活动。结果表明,雷帕霉素治疗的小鼠,其年龄依赖的生理变化发生变慢,包括心脏、肝脏、子宫内膜、肾上腺和肌腱弹性的改变,年龄依赖的自发性活动也下降。雷帕霉素在许多肿瘤中具有适度的抗增殖性,其带来的寿命延长也可以通过抑制特定的生命限制性病理(如癌症)而产生。

响应于营养素和生长因子,mTOR信号作为细胞新陈代谢的关键调节器来协调合成代谢和分解代谢过程的平衡。空腹时,肌肉和肝脏通过糖原分解和糖异生产生葡萄糖,脂肪组织通过脂肪分解产生脂肪酸,而在喂食时,糖原合成在肌肉和肝脏中是有利的,脂肪摄取在脂肪组织中是有利的。mTOR信号失调与一些代谢性疾病如糖尿病、肥胖症的发展有关。雷帕霉素抑制mTOR信号后对代谢既有益处,也有破坏性作用,具体机制未明。例如,雷帕霉素治疗通过破坏S6K介导的反馈回路提高了体内和体外胰岛素敏感性,同时抑制脂肪细胞分化并防止C57BL/6J小鼠高脂饮食诱导的肥胖。此外有报道,雷帕霉素治疗营养依赖的2型糖尿病小鼠模型2周,能使高血糖症恶化,促进大鼠胰岛素抵抗和高脂血症;雷帕霉素治疗饮食诱导的肥胖KK/HIJ小鼠6周,能使葡萄糖耐受不良加重。2012年LAMMING等^[19]发现虽然mTORC1的减少可以延长寿命并维持正常的葡萄糖稳态,但mTORC2的破坏有助于体内胰岛素抵抗。这些看似有争议的发现可以通过雷帕霉素治疗的持续时间来解释,其他代谢如脂质分布、氧消耗、酮生成等也根据雷帕霉素治疗的持续时间不同而变化。