急性缺血性脑卒中是世界医药科学领域备受关注的重大疾病,以其持续升高的发病率、病死率和致残率严重威胁人类的生命和健康^[1]。然而,面对这一危害严重的疾病,人类尚缺乏有效的治疗方法,至今被国际专家认可的临床预防和治疗药物也非常有限,临床治疗面临严峻挑战。

根据脑卒中发病的特点,临床治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面:一是以改善供血为目的的治疗,包括溶栓、扩张血管、血管重构、侧支循环建立和调节血液状态,以恢复和促进脑缺血区血液供应^[2-3];二是以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗,通过药物等方法阻断神经细胞死亡的级联反应,减轻由于缺血引起的神经细胞损伤,保护神经细胞结构和功能,促进受损伤神经细胞恢复功能^[4]。

但是,在临床实际工作中,围绕上述两种治疗策略的药物却极为有限,治疗策略成为人们理想的假设。到目前为止,美国食品药品管理局(FDA)仅仅批准了组织纤溶酶原激活物(tissue type plasminogen activator,tPA)用于脑卒中的治疗,还没有其他治疗脑缺血的药物应用于临床^[5]。日本研发了抗脑缺血的小分子药物依达拉奉,该药以其抗氧化作用为主要机制,并在中国得到应用,但应用范围仍然有限^[6]。我国目前已经有数个自主研发的药物被批准用于治疗脑缺血,并在临床应用中取得良好的治疗效果^[7]。从世界的总体来看,治疗缺血性脑卒中的药物依然处于极度缺乏状态。

在实际临床治疗过程中,虽然缺少针对缺血性脑卒中的药物,临床治疗仍可根据疾病的状态,给予一些与病理机制相关的药物进行治疗,如溶栓、改善脑循环、脑保护、抗自由基、抗血小板、调节血脂等^[8-9]。必要时还可以加入抗凝治疗、调节血压、调节颅内压,改善脑供血、脑神经营养、对症支持等治疗措施^[10-11]。

缺血性脑卒中的主要病因是脑血管中血栓形成导致血流不畅,治疗缺血性脑卒中的关键措施之一是解除血管栓塞,恢复缺血区血液供应。因此,溶栓治疗成为临床治疗急性脑缺血的关键环节。目前被美国FDA批准的抗脑缺血药物仅tPA,tPA也因此成为治疗急性缺血性脑卒中的重要药物^[12]。

溶栓药物的研发经过漫长的阶段。早期使用的溶栓药物为第一代溶栓药,主要是尿激酶(urokinase,UK)、链激酶(streptokinase,SK)等非特异性纤维蛋白溶解剂,能够有效溶解血栓,耗竭全身凝血因子Ⅰ。该类药物作用时间较长,但易引起全身高纤溶血症。链激酶由于具有免疫原性,可引起抗药性、发热和变态反应等^[5]。近年来,采用基因工程技术对这些酶进行了改造,其作用有了改善。其他用于溶栓的产品还有动物来源的活性物质和酶类,但不是作为脑缺血的主要治疗药物。

通过基因重组工程技术生产tPA,溶栓效果良好,可以认为是第2代溶栓药物。但是,该药治疗时间窗非常有限,早期批准时定为3 h,后经过长期临床研究,治疗时间窗修订为4.5 h。尽管如此,这对于患有急性缺血性脑卒中的治疗仍有极大的局限性^[13]。

随着生物技术的不断发展,新型溶栓药物也已经应运而生,虽然尚未批准上市,但前期研究结果第3代溶栓药是tPA结构改造获得的活性更优的重组人组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA),代表药物如瑞替普酶,TNKase(teneplase,TNK-t-PA)、Monteplase、Lanoteplase(nateplase,n-PA)等^[14]。这些药物有待批准用于缺血性脑卒中的治疗。

我国目前临床上治疗缺血性脑卒中的药物与其他国家不同,不仅有国际临床应用的药物,也有我国自主研发的药物。我国原国家食品药品监督管理局批准临床应用的药物,在临床治疗缺血性脑卒中疾病中发挥了积极作用。常用药物见表1。

我国临床常用药物有获批上市的溶栓药tPA,日本于2001年6月批准上市的依达拉奉。除此之外,我国研发的药物在临床上也发挥了重要的治疗作用,产生良好的效果。

丁苯酞(恩必普)是我国2004年批准上市的第一个在脑血管领域拥有自主知识产权的化学药物,临床前实验表明,丁苯酞对急性脑缺血具有较好的治疗作用,其作用机制涉及多个环节,如增加缺血区脑血流量,重构缺血区微循环^[15];保护线粒体免受损伤,提高线粒体功能,改善缺血后能量代谢^[16];抑制谷氨酸的释放,抑制细胞内钙超载,降低细胞内花生四烯酸的含量,减少自由基的生成等^[17-19]。

注射用丹参多酚酸是2011年批准上市的中药注射剂,该药源自于传统药物丹参,含有多种丹酚酸类化合物,成分含量比较稳定清楚,而且临床研究结果显示临床疗效显著^[20-22],应用安全^[23-24]。研究表明,丹参多酚酸可以通过血-脑屏障,增加缺血区的脑血流量,对正常血液供应区的血流量无影响,不会产生“窃血”现象^[25];抗血小板聚集,对凝血系统无影响,无出血危险;有较强的抗氧化、清除自由基作用;调节细胞内钙浓度,抑制细胞凋亡的发生^[25-26]。丹参作为一种治疗缺血性脑损伤的药物已广泛应用于临床,随着研究的不断深入,对其临床治疗效果的认识将更加全面^[27-28]。国内市场上还有与该药名称类似的药物是“注射用丹参多酚酸盐”,尽管二者成分有相近之处,但二者的适应证完全不同,后者的适应证为冠心病、稳定性心绞痛等心脏疾病,二者不可混淆。

我国近年批准上市的另外2个治疗脑卒中的药物都是银杏叶提取物注射剂,即银杏二萜内酯葡胺注射液和银杏内酯注射液,其成分不完全相同,其中银杏二萜内酯的成分更明确。目前临床应用的银杏提取物注射液还有舒血宁注射液、金纳多注射液。其适应证并不是单纯的缺血性脑卒中,还包括心血管系统疾病,这与银杏叶提取物口服制剂的临床作用一致^[29]。

研究证明,银杏叶提取物能改善血液循环,活化细胞代谢,改善神经功能,具有降血脂、降全血黏度、降低血小板黏附率、降血胆固醇等作用,是预防血栓形成及减轻缺血损伤的药物^[30-35]。银杏提取物中的银杏内酯,特别是银杏二萜内酯是银杏提取物的主要有效成分,这些化合物对血小板活化因子有强大的特异性抑制作用,是这些化合物发挥治疗作用的机制之一^[36-37]。

在急性脑缺血实验研究中,这些已上市的药物均显示出良好的治疗作用,但其相关基础研究和对作用机制的认识尚有明显不足,特别需要临床验证和大规模的临床研究来进一步认识这些药物的有效性、安全性和不同药物的特点。

由于临床缺少针对缺血性脑卒中的特异性有效药物,在临床治疗过程中,主要根据缺血性脑卒中的症状和产生的机制,使用多种药物进行治疗。

脑血管扩张药物改善脑供血。目前临床上应用的血管扩张剂有多种,如钙通道阻滞药、受体拮抗药以及非特异性平滑肌松弛药,如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、丁咯地尔等。此类药物对血管、支气管、胃肠道均有松弛作用,并非特异性脑血管扩张药。REGLI等^[38]认为,没有依据支持急性缺血性脑血管病使用血管扩张药有任何的治疗作用。而MCHENRY(1972)认为越来越多的临床病例表明不能认为血管扩张药没有辅助作用^[39]。一般情况下,由于血管扩张药能使病灶以外非缺血区域的脑血管扩张,从而产生“脑内窃血现象”,并引起脑水肿,因而,血管扩张药不适用于缺血急性期,但也有学者认为,对于症状轻微、梗死灶小、起病缓慢的病例可以使用该类药物。

抗血小板聚集药物抑制血栓形成。抗血小板聚集药物可以抑制血小板活化,改善血液的高凝状态,抑制血栓形成,发挥预防和治疗缺血性脑卒中的作用。由于在脑缺血的恢复期仍可观察到血小板的活化,导致血小板聚集并加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤,因而抗血小板聚集药物在脑缺血的防治中占有一定地位^[40]。抗血小板聚集药物种类很多,主要有环氧酶抑制药,如阿司匹林;磷酸二酯酶抑制药,如双嘧达莫;ADP受体拮抗药,如氯吡格雷等,此外还有膜蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗药,腺苷受体拮抗药,5-羟色胺(5-HT)受体拮抗药等^[41]。这类药物虽然很多,但在防治脑卒中的应用还缺少特异性的认识。

抗凝药减轻血栓形成。主要针对缺血性脑卒中患者高凝状态用于急性脑缺血早期的治疗,主要有作用于凝血因子的药物,包括口服抗凝药如华法林、双香豆素、双苯双酮等,非口服抗凝药如肝素。其中低分子肝素的出血风险较普通肝素有所降低,近年来受到重视。

神经保护剂用于防治缺血性脑卒中后遗症。神经保护剂是神经细胞保护方案的核心内容,可以通过多种途径保护神经细胞功能,减轻神经细胞在脑缺血时的损伤,促进受损伤细胞的恢复等多途径保护神经细胞。这类药物可以通过不同的机制发挥作用,如干预细胞病理生化级联反应,降低细胞内钙超载,拮抗兴奋性氨基酸毒性,清除氧自由基,抑制炎症反应等。尽管这类药物在理论上非常重要,临床治疗过程中也有大量药物应用,但目前仍然没有神经保护剂作为抗缺血性脑卒中药物被认可,因此,单纯的神经保护药的应用还需要深入研究。

从临床治疗的角度,防治缺血性脑卒中的药物很多,除溶栓药、抗血栓形成药、抗凝血药、抗血小板聚集药以及神经保护剂等之外,抗炎药物、抑制脑水肿的药物等,也在临床治疗中广泛使用,其治疗效果仍需要进行深入和全面的临床评价。

脑卒中作为多发常见的重大疾病,临床治疗已经成为重要的医疗实践工作,患者接受着各种方式的治疗,但脑卒中依然是人类因病死亡的主要因素,后遗症依然严重影响着患者的健康和生活。根据现在临床药物治疗的实际情况,以下问题亟待解决。

治疗药物严重缺乏,制约了疾病的治疗效果。到目前为止,世界范围内针对缺血性脑卒中的药物非常有限,导致该类疾病治疗缺少可供选择的药物,治疗手段不能适应病理变化的需求,使缺血性脑卒中依然严重威胁人类健康。

现有药物治疗效果不能满足临床治疗需求。虽然目前临床应用的溶栓药物疗效肯定,但由于受到多种因素的影响和制约,其治疗效果依然不能达到理想的效果。溶栓药使用存在的最主要的3个方面的问题限制了其治疗效果。一是时间窗狭窄,能够接受治疗患者数量极少,限制了该类药物的应用。尽管目前tPA的治疗窗延长到4.5 h,但能够达到治疗条件的患者依然数量有限;二是作用单一,不能解决脑卒中发病后的病理变化问题,由于tPA的作用仅仅是溶解血栓,改善血液供应,对缺血引起的神经细胞损伤并没有治疗作用,脑卒中的致残率依然居高不下;三是出血转化等不良反应影响治疗效果。使用溶栓药最重要的不良反应是引起出血现象,这种出血既可以是由于使用大剂量溶栓药的直接作用,也与脑缺血过程中的病理变化和tPA相互作用的结果有关^[42]。当脑血栓的发生时间>4.5 h,缺血区出现出血转化的概率大幅增加,当使用tPA后,这种出血转化的发生率进一步提高,甚至导致患者生命危险。以上多种因素的影响,直接制约tPA的应用^[43-44]。

抗脑缺血药物的临床效果需要进一步评价。目前临床应用的药物,如依达拉奉,尽管在临床上已经应用,并已证明有一定的治疗作用,在作用机制方面确定为抗氧化作用,但依然需要大规模实验验证,特别是对脑卒中患者使用时间和剂量等方面的深入认识,将显得更为重要。

我国研发的抗缺血性脑卒中药物多为天然产物注射剂,如注射用丹参多酚酸和基于银杏叶提取物或其成分研制的注射剂,在临床应用时间较长的丁苯酞也是芹菜甲素的衍生物。这些天然抗脑缺血药物的共同特点是通过多靶点发挥作用,但作用机制却并不完全相同。根据报道,这些药物均具有抗氧化,抑制自由基生成,抗炎作用等。目前的研究仍然不能反映药物各自的特点,每种药物的临床优势也不突出,影响临床准确应用于更为合适的患者以发挥最佳的治疗效果。

抗凝药治疗在临床上非常普遍,但是,在急性缺血性卒中的治疗中,出血是其较为明显的不良反应^[45]。有些抗凝药物如肝素虽然可以降低静脉血栓的危险性,但颅外出血危险性增加,且使用肝素治疗的患者病死率和致残率也未显著降低^[46]。

抑制血栓形成的药物和抗血小板聚集的药物治疗作用局限。抗血小板聚集药物和抗血栓形成药物虽然可以改善血液的状态,降低血栓形成的可能性,但这类药物并不适用于急性脑卒中的治疗,作为预防药物或预防复发的药物具有一定意义。

急性缺血性脑卒中临床治疗中的另一个重要问题是出血转化,成为患者死亡或导致严重后遗症的重要原因^[47]。这种出血转化与血栓导致的缺血程度、缺血时间、溶栓药物的应用和溶栓时间等多种因素有密切关系。正是由于出血转化,影响溶栓药物的治疗时间窗,限制了溶栓药物的应用。

长期以来,研发新型的抗缺血性脑卒中药物一直是医药科学和产业界的重要课题,经过长期的努力和探索,投入大量的人力物力,至今仍然没有获得理想的抗缺血性脑卒中的药物。为此,研究的重点也开始从单一靶点作用机制和单纯作用的研究模式,转向综合评价的研发策略,提出神经血管单元的概念,强调维护正常脑功能自稳状态的血管、细胞和基质之间信号传递的动态性。但是,经过十多年的努力,基于神经血管单元治疗脑缺血的药物研发进展缓慢,目前进行临床研究的候选药物中只有匹诺塞林是基于神经血管单元概念研发的抗脑缺血药物^[48-49]。

在抗脑卒中新药研究中,防治脑卒中后的出血转化近年来受到重视,人们开始探索新型抑制出血转化、治疗出血转化引起的病理变化的药物,这类新药的研发,将对抗缺血性脑卒中药物研发提供新的思路和策略,为治疗脑卒中开辟新的治疗途径。因此,针对防治脑卒中出血转化的药物研发,将成为新的药物研发方向。

综上所述,目前人们对急性缺血性脑卒中仍然缺少可靠的治疗策略和有效的防治药物,深入研究脑卒中的治疗措施和方法,探索新的防治策略及技术,开发新型预防和治疗脑卒中的药物,将是长期的研究任务。