糖尿病是一组由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,发病的核心机制是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷。继发于胰腺疾病的糖尿病,通常被称为胰源性糖尿病或3c型糖尿病。近年来,由于2型糖尿病患病率逐年升高,胰源性糖尿病的发病率及临床特点被低估,导致临床治疗3c型糖尿病面临极大困难。因此,胰源性糖尿病的诊断及治疗是全球目前迫切需要努力解决的问题。

T3cDM在世界范围内真正的患病率尚不得而知,但有两种方法来估计。第一种方法根据队列研究的糖尿病患病率来推算。全球范围内,慢性胰腺炎中T3cDM的发病率估计为每10万人年33.7例,胰腺导管腺癌中T3cDM的发病率每10万人年8.1例^[8]。第二种方法是确定糖尿病患者队列中胰腺疾病的患病率,然后将此评估应用于糖尿病人群中的每个人。最近对该疾病进行了回顾性研究,在西方人群中所有糖尿病病例中,T3cDM患病率为5%~10%^[9]。在1868例受试者中,172例患者可归类为T3cDM(9.2%)。 其中135例诊断为慢性胰腺炎(78.5%),12例遗传性血红蛋白沉着症,14例胰腺癌和7例囊性纤维化。 最初只有51.2%(88/172)被正确分类^[10]。 由于人们对T3cDM的认识程度很低,错误分类相当常见,T3cDM患者最初被错误分类为2型糖尿病。

胰岛素分泌不足是胰腺炎患者糖尿病高风险的一个主要机制^[11]。横断面研究提示,慢性胰腺炎患者存在进行性胰岛素缺乏,即使在发展成为糖尿病之前也存在轻度胰岛素分泌不足,但T3cDM患者存在更严重的胰岛素分泌不足。另一项横断面研究显示,慢性胰腺炎无糖尿病但有空腹血糖受损的患者与年龄、性别和体质量指数匹配的健康对照相比,其葡萄糖处置指数更低,在慢性钙化性胰腺炎患者中表现更明显。慢性胰腺炎导致胰岛素缺乏可能有两个潜在的机制。首先,即使在慢性胰腺炎的早期阶段,在β细胞丧失之前胰腺实质内的炎症环境和细胞因子浓度增加介导了β细胞功能障碍;其次,随着慢性胰腺炎的进展,外分泌胰腺组织广泛纤维化,逐渐破坏胰岛组织,造成胰岛β细胞数目减少,进一步加重胰岛素分泌不足。

潜在的免疫发病机制也是T3cDM中一个较为重要的因素。促炎性细胞因子包括白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ对葡萄糖刺激的胰岛素释放有抑制作用已经得到证实。高浓度的白细胞介素1R和白细胞介素1β可以诱导β细胞凋亡^[12]。干扰素γ的表达增加导致慢性胰腺炎患者胰岛细胞转录因子PDX-1的易位受损。此外,肾上腺髓质素和vanin-1在炎症反应中也有表达,可能在慢性胰腺炎和胰腺导管腺癌引起的T3cDM中改变胰岛细胞功能方面发挥重要作用。

另外,慢性胰腺炎患者多伴有腹痛不适、恶心呕吐等消化道症状,这些因素导致蛋白质及脂溶性维生素A、D、E、K吸收受损,血清中脂溶性维生素浓度较低,导致营养不良。最近对248例不同原因(例如慢性胰腺炎、胰腺癌等)引起的外分泌胰腺功能不全的研究显示维生素D缺乏率为93%^[13],补充维生素D对T3cDM患者的治疗具有重要的临床意义。慢性胰腺炎的外分泌功能受损导致肠促胰素分泌障碍,胰酶的补充对由于囊性纤维化导致的外分泌胰腺功能不全患者的GLP-1分泌受损有逆转作用^[14]。除此之外,在继发于胰腺切除、慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌及囊性纤维化的T3cDM患者中还存在肝胰岛素抵抗,这与胰多肽分泌受损导致肝胰岛素受体表达下调有关,补充胰多肽可逆转肝脏胰岛素抵抗。

有少数研究报道,T3cDM患者血糖难以控制。但在对大约1900例糖尿病患者的研究中,HbA1c控制水平并没有显示出T2DM与T3cDM两组间的显著差异,这也表明T3cDM患者可以实现等效的生化控制。在极少数病例中,由于肝脏胰岛素敏感性降低,肝脏葡萄糖生成不受抑制,患者可表现出高血糖。另外,外周胰岛素敏感性增强及反调节胰高血糖素分泌缺乏,也容易出现严重的低血糖发作,即使胰岛素替代治疗的剂量未过量亦然。故临床上T3cDM患者常存在血糖波动幅度大。

T3cDM的另一个特点是维生素D等营养物质缺乏。T3cDM患者由于胰腺外分泌功能不全,常存在蛋白质、脂肪等营养物质吸收障碍,体内多种脂溶性维生素以及钙、镁、锌等矿物质缺乏。

关于T3cDM控制及其并发症的临床相关研究有限,故目前国内外尚无T3cDM的标准治疗方案。有学者在2012年的Pancreas Fest 会议上提出T3cDM的治疗原则与T2DM大致相同^[15]。二甲双胍被ADA 和EASD 推荐为T2DM的一线药物^[16]。近期研究表明,在T2DM患者中,二甲双胍治疗可使胰腺导管腺癌的风险降低60%,故二甲双胍有降糖及抗肿瘤的双重效应,而慢性胰腺炎及糖尿病都是胰腺癌的危险因素,所以也可作为胰源性糖尿病的首选治疗药物^[17]。

对于早期的T3cDM,其他口服药物治疗也可以考虑,但要注意不良反应。目前治疗糖尿病的促胰岛素分泌剂主要包括磺酰脲类、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。由于促胰岛素分泌剂可以增加胰岛素的分泌,而慢性高胰岛素血症可能成为胰腺癌发生的高危因素^[18],因此促胰岛素分泌剂也应谨慎使用。

α-糖苷酶抑制剂可能加剧现有的胰腺外分泌不足所致的消化不良,应谨慎使用。胰岛素增敏剂如格列酮类也不建议使用^[19,20]。

对于血糖水平明显升高、一般情况差、胰岛β细胞功能严重受损以及全胰切除的患者,应当使用胰岛素治疗^[19]。

如上所述,许多慢性胰腺炎患者因消化道症状可能出现脂肪及蛋白质营养不良,脂溶性维生素A、D、E、K的吸收受到影响,若胰腺外分泌功能降低90%以上,会出现脂肪泻,进一步加重营养不良。研究发现,90%以上的慢性胰腺炎患者存在维生素D缺乏,且胰腺分泌不全与骨质疏松显著相关。因此,补充维生素D对胰源性糖尿病治疗具有临床意义。

胰酶制剂可以改善慢性胰腺炎患者的腹胀、腹泻症状,且可以一定程度缓解腹痛,因此,适当补充胰酶制剂不仅可以改善消化道症状,也可防止进一步出现营养不良,对胰源性糖尿病的治疗非常重要^[21]。

此外,与其他类型糖尿病一样,初始治疗应包括生活方式的改变,控制导致高血糖的危险因素,例如戒酒、戒烟、控制体质量、体育锻炼和饮食控制等。每日碳水化合物和能量摄人需依据患者体质量和活动量决定。建议饮食采取少量多餐的方式,饮食中需富含纤维素,减少脂肪、饱和脂肪酸和植物油的摄入。

继发于胰腺外分泌功能障碍的糖尿病,通常称为胰源性糖尿病或T3cDM。在西方人群中所有糖尿病病例中,T3cDM患病率5%~10%。由于胰源性糖尿病部分会被误诊为T2DM,导致统计其准确的患病率受到影响。约78.5%胰源性糖尿病继发于慢性胰腺炎,故当慢性胰腺炎患者伴有糖尿病时需考虑到胰源性糖尿病的可能。其诊断标准与T1DM和T2DM一致,进一步分型使用EASD和ADA定义的分类标准来判定是否为T3cDM。二甲双胍可作为胰源性糖尿病的一线药物,适当补充胰酶及维生素D也具有临床意义。为了减少胰源性糖尿病的发生,对于需要手术的慢性胰腺炎和胰腺癌前病变患者,如有可能应尽量采取十二指肠和(或)胰腺保留术式,通过保留胰头和钩突,减少胰多肽分泌受损,有助于改善糖代谢并降低术后糖尿病发病率。