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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
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第七届湖北十大名刊提名奖
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福坦替尼(Fostamatinib)是脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制药的活性代谢产物R406的前体药物,具有多种医学治疗作用,由美国Rigel 制药公司开发,用于血小板减少症的治疗,特别是对此前治疗方案缓解不佳的成年慢性免疫性血小板减少症(ITP)患者。2015年8月25日曾获美国食品药品管理局(FDA)治疗ITP罕用药地位的认定,并取得FDA优先审评的资格。2018年4月17日美国FDA加速批准上市,商品名为Tavalisse®。该文对Fostamatinib的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
原发性免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种获得性自身免疫出血障碍的疾病,其特征是在无其他与血小板减少症相关原因或疾病的情况下,血小板计数<100 000·μL-1;而血小板的破坏和生成一旦受损伤,常导致严重的血小板减少症,使皮肤和黏膜出血,发生颅内及胃肠道严重出血的并发症。ITP的发病率估计每10万人有9.5例,成人的发病率随年龄增长而升高,某些报告曾指出育龄妇女和老年人的发病率偏高。成年人罹患慢性ITP属于一种异质性疾病(heterogeneous disease,HD),即使得到良好的护理,疾病仍可能迁延数年的时间,很少有治愈的可能性。尽管目前有几种不同作用机制的治疗方法,但疾病的慢性化和多数患者对现有治疗产生抗药性,致使疾病容易复发。患者长期忍受这种疾病炎症的折磨及面对ITP的复发性与难治性,对患者的心理承受能力是严重的心理学与生理学挑战。脾脏酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)的信号通道成为治疗ITP潜在的新靶点,依赖SYK信号通道的吞噬作用,介导IgG的Fc片段结合的IgG Fc受体(FcγR)与血小板结合,抑制了SYK的活性,成为治疗ITP有发展前景的方法。Fostamatinib暂译名为福坦替尼,代号R-788,R935788,英文缩称为FosD。药用组分含有6个结晶水的二钠盐,英文化学名为[6-({5-fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-amino]pyrimidin-4-yl}amino)- 2,2-dimethyl-3-oxo-2H,3H,4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl-phosphat disodium hexahydrate。中文化学名为[6-({5-氟-2- [(3,4-,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H,3H,4H吡啶并[3,2- b][1,4] 嗪-4-基]甲基膦酸二钠六水合物。福坦替尼(FOST)是SYK抑制药活性代谢产物R406的前体药物,R406的英文化学名6-[[5-Fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one,中文化学名为6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4- 嗪-3(4H)-酮。R406及其活性代谢物FosD具有多种医学治疗作用,由美国Rigel 制药公司进行开发,曾开展用于治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)、免疫球蛋白A肾病(immunoglobulin a nephropathy,IgAN)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)等多项临床研究。2010年2月与英国阿斯利康制药公司签订全球独家许可协议,负责包括风湿性关节炎在内的全部适应证的品种开发、申请FDA上市许可以及制备和全球销售,阿斯利康制药公司于2013年6月因治疗关节炎Ⅲ期临床未能达到治疗终点,停止继续合作协议,将全部资料归还Rigel 制药公司。该公司继续开发用于治疗血小板减少症,特别是对此前治疗方案缓解不佳的成年慢性ITP患者取得较好的疗效。2015年8月25日获得美国食品药品管理局(FDA)治疗ITP罕用药地位的认定,并获得FDA优先审评的资格。2018年4月17日美国FDA加速批准上市,商品名为Tavalisse®[1,2,3]。
2.2.1 对血小板减少症的活性 FosD是前体药物。在肠道中转化为活性代谢物R406,对SYK有显著抑制作用,在体外,抑制SYK 50%浓度(IC50)为41 nmol·L-1,与酶的ATP结合,形成ATP结合袋,竞争性抑制ATP结合,抑制常数(Ki)为30 nmol· L-1,比SYK90种以上其他激酶信号通道强5~100倍。对依赖于SYK的FcR介导的信号传导及对人肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞与阻断B细胞受体介导的B淋巴细胞活化都有特异性的抑制作用。在ITP小鼠模型中,预先给予 FosD 25或40 mg·kg-1,可预防抗体直接注射到整联蛋白aIIb引起血小板减少症的发展,也能保护注射抗红细胞抗体引起的贫血的进展[2,3]。
FosD是在肠道转化为主要活性代谢物R406的前体药,R406药物浓度峰值(
2.3.1 吸收 口服FosD,R406的绝对生物利用度为55%,R406达到
2.3.2 分布 体外研究,R406的98.3%与人血浆蛋白结合,红细胞与血浆浓度的比值约2.6,R406的稳态分布容积均数±标准差(
2.3.3 消除 R406终末端半衰期(t1/2)均数±标准差(
2.3.4 代谢 FosD在肠道被碱性磷酸酶代谢为主要活性代谢物R406。R406广泛地被代谢,主要经CYP450介导的氧化(CYP3A4酶)和二磷酸尿核苷葡糖醛酸转移酶(UDP glucuronosyl transferase,UGT)1A9 葡萄糖醛酸化,R406在体内循环中占绝大多数,任何R406代谢物都是最小量。
2.3.5 排泄 口服FosD后,R406代谢物约80%从大便中排泄,约20%从尿液排泄。R406的尿排泄物主要是R406N-葡萄糖醛酸苷,R406的大便排泄物主要是
2.3.6 群体药动学 年龄、性别、种族和用Cockcroft Gault方程计算肾肌酐清除率估算值CLcr为30~<50 mL·min-1的肾损伤患者,需要透析的终末期肾病患者或肝损伤为Child-Pugh A~C级患者都不影响FosD及其代谢物R406药动学参数[2,3,4]。
2.3.7 与其他药物同时服用对药动学参数的影响 临床试验表明,志愿受试者单次口服FosD 80 mg,与CYP3A4抑制药酮康唑200 mg,1天2 次,共服3.5 d或FosD剂量为150 mg,与维拉帕米80 mg,1天3次,连续4 d,R406的接触量分别增加102%和39%。单次口服FosD 150 mg,与CYP3A4诱导药利福平600 mg共服,1天1次,连续8 d,R406接触量减少75%;CYP3A4底物辛伐他汀单次口服40 mg,与FosD 100 mg,1天2次同服,辛伐他汀的
美国Rigel 制药公司与阿斯利康制药公司合作开发,原计划开展FosD用于治疗免疫性血小板减少症(ITP)和风湿性关节炎等多种适应证的临床试验37批次,累计纳入6621例,其中,Ⅲ期临床试验5批,纳入4350例,Ⅱ期临床试验12批,纳入1672例,Ⅰ/Ⅱ期临床试验2批81例,Ⅰ期临床试验18批,518例。FosD用于治疗ITP适应证拟进行6批临床试验,一批临床试验数据缺项,其余5批临床试验纳入329例,其中,Ⅱ期临床试验2批纳入55例,Ⅲ期临床3批纳入274例。在FDA批准上市之际,除1批刚计划进行的临床试验,尚未开始招募病例之外,其余5批已全部完成[2,3,4,5]。
3.1.1 临床试验入选标准 ①临床诊断为ITP至少3个月;②筛选前3个月,至少进行3次合格血小板计数检测,血小板计数均值<30×109·L-1,除非作为抢救治疗的结果,否则,不允许血小板计数>35×109·L-1的病例参与临床试验;③受试者必须是标准护理治疗失败或不能接受ITP的标准护理治疗;④受试者男女性均可,年龄在18~78岁,若有性活动,必须使用至少一种医学上可接受的控制生育方法;⑤筛选前6个月内,标准血清学检测人类免疫缺陷病毒(HIV)。乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)必需为阴性;⑥能够书写并愿意提供书面知情同意;⑦有生育潜能的女性受试者,筛选时孕检为阴性[2,3,4]。
3.1.2 临床试验排除标准 ①与淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和骨髓移植有关的TTP患者,或血小板减少症与髓细胞发育不良有关的患者:②临床诊断为自身免疫性溶血性贫血;③难以控制或控制不佳的高血压患者;④有凝血病包括促血栓形成病症的病史;⑤受试者目前有实质性或临床意义的呼吸系统、胃肠道、肾脏、肝脏、神经系统、心血管系统、精神系统、肌肉骨骼、泌尿生殖系统和皮肤病或其他疾病或病史,研究者认为这些疾病或病史可能影响研究的进行或研究药物的吸收,代谢或排泄;⑥有下列实验室检测异常:中性粒细胞计数<1.8×109·L-1,白细胞计数< 2.5×109·L-1,淋巴细胞计数< 0.75×109·L-1,血红蛋白(Hgb)<10 g·L-1,丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)>1.5倍正常值上限(ULN),总胆红素>20 mg·L-1;⑦目前或近期接受在研药物或医疗设备试验研究:⑧对研究药物及其组份有过敏史;⑨有药物或乙醇依赖病史[2,3,4]。
临床试验编号为NCT00706342,是一项开标、无对照的剂量递增II期临床试验,探索FosD治疗慢性ITP患者适宜的用药剂量及与相关的不良反应。纳入16例,年龄中位数为66岁(31~81)岁,女10例,罹患ITP中位时间为9年(1~29+)年,8例(50.0%)患者至少患有3种合并症,15例患者(93.8%)经历过≥3次ITP治疗,其中,16例都用过类固醇治疗过,15例(93.8%)静脉注射免疫球蛋白(IVIg),14例(87.5%)用过利妥昔单抗(rituximab),11例(68.8%)做过脾切除手术,9例(56.2%)注射过抗-D抗体治疗和5例(31.2%)接受过血小板生成素治疗药(thrombopoietin,TPO)。患者基线血小板计数中位数为16 000·μL-1(范围:2000~28 000)μL-1。所有患者起始剂量服FosD 75~150 mg,1天2次,间隔12 h。至少服药2周,再开始递增剂量,每次增加FosD 25 mg,1天2次,直至最大剂量为175 mg,1天2次。前7周每周评估应答率,其后,每1~4周评估一次。根据每例患者的应答情况和临床需要。预期的临床应答率定义为从基线≥30 000·μL-1,不加用抢救治疗,血小板计数提高>20 000·μL-1,最后临床试验结束的随访期,确定持久应答率为11例(68.8%)。在治疗过程中,有12例(75.0%)患者血小板中位数从16 000·μL-1,提高到峰值中位数105 000·μL-1,其中,有3例(18.8%)对血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists,TPO-RA)难于治愈的患者,8例患者(50.0%)获得持续应答率,减少对静脉注射IVIg治疗的需求,类固醇的用量也逐渐减少。在治疗期间,有4例患者在1/4的随访期间,血小板中位数从17 000·μL-1升高至177 000·μL-1,另4例无应答[2,3,4]。
2项Ⅲ期临床试验,代号为FIT1,临床试验编号NCT02076399和代号为FIT2,临床试验编号NCT02076412,临床试验研究采用同样的试验设计方法,均为随机、双盲、安慰药对照的平行试验,评价FosD与安慰药比较,治疗持续性和(或)慢性ITP患者的疗效。FIT1主要在北美、澳大利亚和欧洲35个临床试验中心进行;FIT2只在欧洲23个临床试验中心进行。参与试验研究的总病例数150例,FIT1纳入76例,FIT2纳入74例,按2:1随机分为治疗组或安慰药组,所有患者分别接受FosD 100 mg 或安慰药,每天口服2次,疗程24周。根据血小板计数和患者的耐受性,FosD的剂量可递增至150 mg,1天2次,安慰药组的剂量也相应增加[2,3,4]。
3.3.1 患者基线背景资料 按FIT1安慰药组(
3.3.2 临床治疗结果 ①FIT1试验服FosD组(
3.3.3 开标扩展试验 代号FIT-3是一项开标扩展临床试验研究,将代号FIT-1 和 FIT-2 在12周治疗期间任何时间对治疗无应答的患者集中滚动进入FIT-3试验,患者仍保留原先的盲性治疗研究,以最后的血小板计数为基础,开始新的服药剂量,应答率定义为在滚动扩展试验期间服目前新的试验剂量和治疗方案,血小板计数达到50×109·L-1。FIT-3 试验纳入123例ITP患者,44例是原先的安慰药组,79例是服FosD组,FIT-3研究在12周的治疗,至少间隔4周随访2次。在123例ITP患者中,有61例(49.6%)从扩展研究初期已停止治疗,44例原先服安慰药的患者,在扩展治疗期,有10例(22.7%)达到稳定应答率,血小板计数≥50×109·L-1。在FIT-1,FIT-2 和FIT-3试验中,达到稳定应答率的患者,≥12个月仍然保持血小板的稳定应答率的范围内[2,3,4]。
研发公司公开发表的临床试验报告只有3项临床研究结果,其中,Ⅱ期临床试验是剂量递增试验,探索最佳用药剂量及与剂量递增相关的临床不良反应,仅纳入16例。2项Ⅲ期临床试验,纳入ITP患者150例,采用双盲安慰药对照试验,其不良反应将2项试验合并统计,因试验条件各异,所得结果不尽相同,只能按文献报道的结果,分别叙述如下:
临床试验编号为NCT00706342,为开标、无对照的剂量递增Ⅱ期临床试验,纳入16例。发生不良反应如下:疲乏7例(43.8%),腹泻6例(37.5%),收缩压升高>10 mmHg,5例(31.3%),头痛4例(25.0%),恶心4例(25.0%),体质量增加>5 kg 、呕吐、腹痛、呼吸急促各3例(各18.8%),眩晕、便秘、ALT升高>2倍ULN各2例(各12.5%),尿路感染、深静脉血栓、胸闷、发热、视力模糊、肺血管瘤、淋巴结肿大各1例(各6.2%)[5]。
代号为FIT1和FIT2是2项Ⅲ期临床试验,试验设计方法相同的,都是随机、双盲、安慰药对照的平行试验,仅试验地点不同,所发生的不良反应基本相似,故合并统计≥5%不良反应,总病例数150例,FosD用药组(
5.2.1 一般患者 起始剂量为口服FosD 100 mg,一天2次,若1个月后血小板计数未能提高至≥50×109·L-1,可将剂量增加为口服150 mg,一天2次。服FosD最小剂量,能达到和维持血小板计数≥50×109·L-1,是减少出血风险所必需的措施。是否在进食时服药均可,若缺失一次剂量,可按预先安排的服药时间表服下一次剂量[2,3]。
5.2.2 注意血常规的监控 ①重视血常规的监控,包括每月检测血小板计数,直至达到≥50×109·L-1,此后,定期检测中性粒细胞计数;②每月监测肝功能,包括ALT、AST和总胆红素(T-BiL);③每2周检测血压,直至确定稳定剂量后,每月检测一次[2,3]。
5.2.3 不良反应剂量调整 FosD服药剂量可根据患者的安全性和耐受性进行调整,推荐剂量为300 mg·d-1,早晚各服150 mg;首次调整剂量为200 mg·d-1,早晚各服100 mg;第2次调整为150 mg·d-1,只在早上服150 mg,晚上停服;第3次调整剂量为100 mg·d-1,只在早上服100 mg[2,3]。
5.2.4 特异性不良反应剂量调整[2,3] ①高血压:一级,收缩压为130~139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压为80~89 mmHg:应开始服用或增加抗高血压药物剂量,患者也会增加心血管疾病的风险性,直至血压得到控制;如果8周后没有达到控制血压的目标,应降低FosD一级服药剂量;二级,收缩压≥140 mmHg或舒张压为≥90 mmHg:开始服用或增加抗高血压药物剂量,根据需要进行调整,直到血压得到控制,若血压维持≥140/90 mmHg超过8周,FosD的剂量再降低一级服药;若血压≥160/100 mmHg,超过4周,尽管积极进行降血压治疗,应同时中断或终止FosD治疗;高血压危象,收缩压≥180 mmHg和(或)舒张压≥120 mmHg,中断或终止FosD治疗,开始服用或增加抗高血压药物剂量,并调节血压,直至血压可控,若血压恢复到≤基线靶血压130/80 mmHg的水平,可在同一剂量,恢复每天的治疗;如血压重复升高至≥160/100 mmHg,超过4周,尽管积极进行降血压治疗,应中断或终止FosD治疗
②肝毒性:AST/ALT在3~<5倍ULN,若患者出现临床症状,如恶心,呕吐和腹痛等,应中断服用FosD;每隔72 h重新进行肝功能测试(liver function test,LFTs),直至ALT/AST值不再升高(ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN),在降低FosD一级剂量恢复治疗;若肝功能升高患者不出现临床症状,可继续治疗,每隔72 h重新进行LFTs,直至ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN;如果肝功能保持在AST/ALT3~5倍ULN,T-BiL<2倍ULN,可考虑中断服药或降低FosD一级剂量继续治疗;在中断服药期间,肝功能不再升高,恢复至ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN,可在FosD低一级剂量,继续每天的治疗;AST/ALT≥5倍ULN,T-BiL<2倍ULN,中断FosD治疗,每隔72 h 重新进行LFTs,直至肝功能不再升高,ALT/AST<1.5倍ULN和T-BiL<2倍ULN,可在FosD低一级剂量,继续治疗;若AST/ALT持续保持≥5倍ULN,延续≥2周,终止FosD治疗;AST/ALT≥3倍ULN及T-BiL≥2倍ULN,终止FosD治疗;肝功能检测(LFT)未发现其他异常,且肝功能升高与非结合的胆固醇异常无关,可继续治疗,密切监控非结合的胆固醇,可能与UGT1A1 酶抑制作用有关。
③腹泻:发病后尽早采取支持性措施,如改变饮食、补液和(或)服止泻药物治疗腹泻,直至症状消失;若症状严重,达到≥3级,可中断服FosD,一旦腹泻缓解至轻度(1级),可在FosD低一级剂量恢复治疗。
④中性粒细胞减少症:中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109·L-1,且低值保持72 h,暂时中断服FosD直至缓解,ANC>1.5×109·L-1,在FosD低一级剂量进行每天的治疗。
美国FDA授予治疗成人慢性免疫性血小板减少症(ITP)新药Tavalisse®的排他性保护期至2023年4月17日期满。此外,获得FDA治疗成人ITP罕用药的资格认定,市场独占保护期为7年,2项优惠政策合计,市场独占权至2025年4月17日期满。研发单位在美国申请7份品种及其应用专利:US7449458、US7538108、US7989448、US8163902、US8211889、US8445485和US9266912均已授权,专利期至2026年9月4日期满,相应的中国专利CN101115761也已授权,至2026年1月19日期满。申请美国制剂制备工艺3份US8263122、US9283238和US9737554已授权,专利期至2026年6月17日期满,相应的中国专利CN101998857公开后,申请单位已撤回。笔者尚未查阅到美国Rigel 制药公司向国家药品监督管理局提出新药进口注册证及国内药企仿制该品种的信息。
The authors have declared that no competing interests exist.
