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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 秦叔逵
, QIN Shukui,
肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,尤其在中国。70%80%患者确诊时已届晚期,只能接受姑息治疗。10年来Sorafenib一直是肝癌治疗的标准用药,而系统化疗方案FOLFOX4也已作为我国HCC的指南推荐。尽管如此,系统治疗的疗效不高、生存时间不长的局面仍有待突破。免疫检查点抑制剂在诸多实体瘤中的应用开启了系统治疗的新局面,而免疫检查点通路分子在病毒相关肝炎、肝硬化、肝癌的发生发展过程起到重要的作用,同时也是Sorafenib治疗HCC失败的耐药机制之一。2017年9月23日,美国食品药品管理局(FDA)基于Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果批准了Nivolumab在HCC中的应用,这标志着HCC免疫治疗新时代的到来。
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in the world,especially in China. 70%-80% of patients are diagnosed at advanced stage and can only receive palliative care. Sorafenib has been the standard drug for the treatment of HCC for 10 years, and FOLFOX4, a systematic chemotherapy regimen, has been recommended as a guideline for HCC in China. However, all approved systemic therapies still unsatisfied with limited objective response rates and poor overall survival.The application of immune checkpoint inhibitors in many solid tumors opens up a new prospect of systemic therapy. Immune checkpoint pathway molecules play an important role in the occurrence and development of viral hepatitis, liver cirrhosis and liver cancer, and are also one of the resistance mechanisms of Sorafenib in the treatment of failed HCC on September 23, 2017, FDA approved the application of Nivolumab in HCC based on the results of phase I/II clinical study, marking the arrival of a new era of HCC immunotherapy.
原发性肝癌,主要是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),起病隐匿,早诊困难,进展迅速,治疗棘手,预后凶险。全球恶性肿瘤中HCC发病率居第6位,死亡率居第2位,其中一半以上新发和死亡病例来自中国。2016年全国肿瘤登记中心的高质量基于人群的流行病学调查收集并分析72个登记点的数据(覆盖中国6.5%的人口)显示,中国肝癌新发病例数为46.6万,死亡例数为42.2万,是我国60岁以下男性最常见的、死亡率最高的恶性肿瘤[1]。HCC主要的病因为慢性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他一些代谢性疾病,但东西方国家差异较大。Sorafenib是中晚期HCC系统治疗“唯一选择”的局面维持了10年之久,这期间十余种靶向药物在临床试验的不同阶段应用,十余条非病因学相关的驱动基因通路被揭示,但系统治疗的窘境始终没有突破。2017年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上公布了Lenvatinib一线治疗HCC的开放标签、随机、全球多中心Ⅲ期临床研究(REFLECT研究)结果[2]。基于该研究,特别是亚洲和中国亚组的数据,2018年9月4日,Lenvatinib获得我国国家药品监督管理局批准上市,用于不可切除HCC的一线治疗。同期,另一项评估Regorafenib二线治疗晚期HCC的随机双盲、安慰药对照、全球多中心Ⅲ期临床研究(RESORCE研究)的结果显示[3],对于Sorafenib治疗进展的受试者,采用Regorafenib二线治疗仍然具有生存获益,且如果Sorafenib和Regorafenib序贯治疗,生存期可以进一步得到延长。2017年12月12日,Regorafenib在我国获批用于既往使用过Sorafenib的HCC患者的二线治疗,2018年3月正式上市。此外,Cabozantinib[4]、Ramucirumab[5]也是Sorafenib治疗失败后的重要选择,相信很快会获得药监部门的批准。尽管近年来数种靶向药物打破了Sorafenib“一枝独秀”的局面,但无论近期疗效(ORR)抑或总生存(OS)获益仍不令人满意。肝脏是“免疫特惠器官”,具有特殊的免疫抑制细胞群,以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤。但发生HCC时,该机制可导致肿瘤的免疫逃逸,这其中重要的节点是PD-1(programmed death-1)、PD-L1(programmed death-1 ligand)和CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4)。靶向这些免疫检查点的抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)目前在诸多实体瘤中得到广泛应用,疗效显著,在HCC治疗领域同样令人瞩目。以下对ICIs在HCC中的应用进行综述,尤其是HBV相关HCC在应用过程中的思考,以期为临床实践提供参考,为后续临床研究设计提供思路。
Nivolumab是人源化IgG4单克隆抗体,通过抑制PD-1受体,恢复T细胞介导的抗肿瘤活性。早在2015年ASCO年会上,EL-KHOUEIRY等[6]第一次报道了Nivolumab在HCC中的应用,标志着免疫治疗在HCC应用的新时代。CheckMate-040研究是一项多中心、非比较性、开放标签、剂量递增及扩展研究,纳入262例伴或未伴HCV或 HBV感染的晚期HCC患者,剂量递增期接受Nivolumab 0.1~3.0 mg·kg-1治疗,Q2W(ESC,
Pembrolizumab是另一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可以阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,包括抗肿瘤免疫应答。KEYNOTE-224研究是另一项非随机、单臂、开放标签的国际多中心Ⅱ期临床研究,10个国家47家医疗中心参与。纳入标准为病理学检查确诊的晚期HCC、Sorafenib治疗进展或毒性无法耐受、ECOG评分0或1分、脏器功能正常、Child-Pugh分级为A级。受试者接受Pembrolizumab 200 mg IV Q3W,共2年或至疾病进展、毒性无法耐受、受试者撤回知情或研究者决定停药。主要研究终点为ORR。2018年ASCO年会上,Andrew Zhu报告了研究结果,共筛选169例,入组104例。结果18例(17%)受试者获得客观缓解,分别为:CR1例(1%)和PR17例(16%),SD46例(44%)。中位至缓解时间(mTTR)为2.1个月,mPFS 4.9个月,mOS 12.9个月。76例(73%)出现治疗相关AE,其中16例(15%)SAE,25例(24%)3级AE;常见的是天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(7例,7%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(4例,4%)、乏力(4例,4%);仅有1例(1%)受试者出现4级治疗相关的高胆红素血症,1例受试者因治疗相关的溃疡性食管炎死亡,3例(3%)受试者发生免疫相关的肝炎,无病毒复燃[7]。与CheckMate-040研究比较,KEYNOTE 224研究:①对受试者肝功能的要求较高,均为Child Pugh A级;②回答了类似ICIs用药时长的问题,既往研究没有正面回答“如果没有发生疾病进展,何时停药?”;③作为Ⅱ期研究,将ORR定为主要终点,与CheckMate-040一致;但是将疗效评估时间定为9周,符合免疫治疗起效慢的特点;④CheckMate 040是开创性研究,分为剂量爬坡和队列扩展两个阶段;KEYNOTE-224没有进行剂量爬坡;⑤两者一致的排除标准为要求HBV DNA载量<100 U·mL-1。另外,CheckMate-040研究中没有观察到肿瘤细胞PD-L1的表达与疗效有关,而KEYNOTE 224研究探索了CPS(肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1表达的复合评分模式)对治疗的影响,而不是TPS,发现密切相关,侧面印证了肝癌免疫微环境的重要性,值得关注。因此,2018年11月9日,FDA已批准Pembrolizumab可用于肝癌二线治疗。评估Pembrolizumab用于该人群二线治疗的Ⅲ期随机临床试验KEYNOTE-240正在进行中(NCT02702401)。
Carillizumab(SHR-1210)是一种新型人源化IgG4多克隆抗体,对于人类PD-1具有高度亲和力,由我国制药企业独立自主研发。多项Ⅰ期、Ⅱ期临床研究均显示其抗肿瘤活性高和安全耐受性良好。秦叔逵和任正刚作为leading PI,组织了全国13家中心共同开展了二线及以上治疗HCC的Ⅱ期临床研究,在2018年ESMO年会报告了初步结果。该研究纳入既往至少一线治疗进展或不耐受的HCC受试者,随机分组给予Camrelizumab 3 mg·kg-1 IV Q2W或Q3W。共入组220例经治HCC受试者。主要终点是ORR和6个月OS率,次要终点为PFS和OS等。初步结果表明,30例(13.6%)受试者获得PR,其中22例在数据截止时间仍然维持有效;6个月 OS率为74.7%。截止初步分析时间,尚未达到mOS,通过Kaplan-Meier生存曲线估计中位OS为14.4个月。安全性分析显示,除有较高的反应性毛细血管增生症(reactive capillary hyperplasia,RCEP,66.8%)外,Camrelizumab的安全性特征与Nivolumab和Pembrolizumab基本一致。然而,所有的RCEP均为1级或2级,大多数为1级,其中55.2%(80/145)可以改善或解决。RCEP的发生与临床客观疗效密切相关,发生RCEP的ORR为18.9%,而未发生者仅为5.5%(
临床试验一般都是在经过严格筛选的受试者中进行,而在真实临床实践中需要进一步考察其疗效和安全性[8,9]。2018年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)年会上,韩国研究者对2017—2018年间首尔三星医疗中心使用Nivolumab治疗的HCC受试者进行了回顾性分析,评价该药在非选择性HCC受试者中的疗效和安全性,结果以壁报的形式公布。共纳入76例受试者,中位年龄60岁,其中56例受试者有HBV感染,7例有HCV感染;大多数(96%)受试者的ECOG PS为0或1分,Child-Pugh A级者占77.6%;4例受试者既往进行了肝移植;中位随访时间为15周,中位治疗周期为4。结果显示,6例获得PR,22例SD,ORR为7.9%,DCR为39.5%。在4 例肝移植后患者中安全性可控。常见的AE为厌食(15.8%)、瘙痒(15.8%)、恶心(13.2%)、腹泻(7.9%)和疲劳(7.9%)。作者认为,与Nivolumab相比,此项真实世界数据有更低的ORR和DCR,其原因可能在于受试者疾病更晚期、肝功能不全以及随访时间短有关。一般认为,Child-Pugh B级的HCC患者的预后较差,2018年美国肝病研究学会(American Ascociation for the study of Liver Diseases,AASLD)年会上,报告了CheckMate-040研究中Child-Pugh B级HCC受试者,应用Nivolumab单药治疗的结果。共有25例初治和24例经治的Child-Pugh B级(B7-B8)受试者,接受240 mg Nivolumab单药治疗,Q2W,直至发生不能接受的毒性或疾病进展。结果显示,总体ORR为10.2%,DCR为55.1%,mDOR为9.9个月,2例受试者在数据截止时仍然持续应答,mOS为7.6个月。上述韩国的真实世界研究数据值得重视。该组受试者中 Child Pugh B级者占18.4%,尚有3.9%的Child Pugh C级者,且包括了4例肝移植后患者。大胆尝试在肝移植后复发患者中应用PD-1单抗,但是这样的选择需要慎之又慎。结合CheckMate-040研究中B7-8的49例受试者的研究结果显示,免疫治疗肝癌需要个体化,用药时机把握要早,基础肝病控制特别重要。
恶性肿瘤发病原因、发病机制复杂,个体差异显著,需要多学科合作、多种方法和多种药物有计划、合理的综合治疗。HCC的治疗更是系统工程,虽然ICIs单药治疗取得了前所未有的进步,但是疗效仍然不能令人满意,需要联合治疗模式,包括免疫+免疫、免疫+化疗、免疫+抗血管生成药物以及免疫+局部治疗手段等,以期最大化地发挥免疫治疗的作用。
抗血管生成药物可以诱导树突状细胞成熟,促进T细胞的活化,使T细胞识别肿瘤抗原增加;促使肿瘤血管正常化,增加肿瘤微环境中T细胞的进入;可以通过下调MDSC和Treg细胞,建立“热”肿瘤微环境。因此,抗血管生成治疗与免疫治疗联合,理论上具有协同作用。2018年ASCO年会上,报道了两项Ib研究,均为一线治疗(ICIs联合抗血管生成药物),ORR达到40%~65%。GO30140研究为Atezolizumab联合Bevacizumab用于晚期HCC一线治疗的Ib期研究,即Atezolizumab 1200 mg Ⅳ+Bevacizumab 15 mg·kg-1 Ⅳ,Q3W。43例受试者进行了安全性评估,81%出现治疗相关AE,28%为3级以上AE[10]。常见治疗相关3或4级AE为高血压,发生率为16%。23例受试者经过至少16周的随访,已进行疗效评估,ORR为65%,DCR为96%。中位随访10.3个月时,mDOR、mPFS和mOS尚未达到,6个月PFS为65%,6个月OS率为86%。基于此项结果,美国FDA于2018年7月19日已将Atezolizumab联合Bevacizumab列为晚期HCC的“突破性疗法”。另一项为Lenvatinib联合Pembrolizumab Ib期研究[11],Lenvatinib口服12 或 8 mg·d-1(依据体质量),联合Pembrolizumab 200 mg Ⅳ Q3W。所有级别AE达100%,3级以上AE达60%(其中高血压16.7%、AST升高16.7%)。总的ORR为42.3%,其中确认的ORR为26.9%,mTTR1.41个月,mPFS为9.69个月。2018年ESMO大会上,GO30140研究数据有了进一步更新[12]。103例接受Atezolizumab+Bevacizumab治疗的晚期HCC受试者可以评估安全性,73例受试者在随访至少16周后可以评估疗效。结果:无新发的安全信号,未超出各药物已建立的安全谱。研究者依据RECIST标准评估的确认ORR为32%(CR 1%);独立审查机构依据RECIST标准评估的ORR为27%(CR 5%),依据mRECIST标准评估,ORR为34%(CR11%);各亚组受试者均可观察到缓解,包括不同病因、地区、基线甲胎蛋白(AFP)水平和肿瘤负荷;52%的受试者缓解持续≥6个月,26%受试者持续缓解≥12个月。虽然随着样本量的扩大和随访时间变化,ORR有明显下降,但是该研究还是值得重视的,特别是mPFS达到14.9个月,前所未有。Atezolizumab+Bevacizumab联合给药对比Sorafenib治疗未经治疗的局部晚期或转移性HCC患者的Ⅲ期、开放、随机研究(IMbrave150研究,NCT03434379)已经开展。从以上两项Ib期的免疫联合抗血管治疗的初步结果可知,血管靶向药物可以改善HCC的免疫微环境,更有利于PD-1/PD-L1单抗发挥作用;联合治疗后起效时间提前,疗效提高;当然AE,尤其3级以上AE略有增加。值得关注的是,由我国自主知识产权的新药Camrelizumab联合阿帕替尼治疗二线或以上原发性肝癌的Ⅱ期临床研究也在同期开展(NCT03092895)。
Study 22是一项Durvalumab(PD-L1单抗)和Tremelimumab(CTLA-4单抗)联合用于不可切除HCC的1/2期研究[13]。入组要求为Sorafenib进展或不耐受,或拒绝接受Sorafenib治疗的受试者。治疗方案为Durvalumab(20 mg·kg-1,Q4W)联合Tremelimumab(1 mg·kg-1,Q4W)4次后,Durvalumab(20 mg·kg-1,Q4W)单药直到达到中断治疗标准。2017年ASCO年会上,曾报告第一阶段安全性和疗效分析结果。第一阶段共计入组受试者40例,Child-Pugh A级占92.5%。安全性方面:65%的受试者发生了治疗相关AE,最常见的3/4级治疗相关AE为AST升高(10%)和脂肪酶升高(10%),未发生治疗相关死亡。确认的ORR为17.5%,mPFS 3.2个月,mOS 12.6个月。目前由Abou-Alfa GK牵头组织的“在不可切除的HCC受试者中评价Durvalumab单药、Durvalumab联合Tremelimumab对比Sorafenib作为一线治疗的随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期研究”(HIMALAYA研究,NCT03298451)正在进行之中,期待免疫+免疫的联合模式能够带来预期的好结果。如同抗血管生成药物与ICIs的联合机制,暴露抗原的模式除了抗血管生成之外,以奥沙利铂为主的系统化疗、肝动脉化疗栓塞、射频(radiofrequency ablation,RFA)以及精确放疗(precision radiotherapy,SBRT)等手段同样具有类似所用。由秦叔逵教授牵头的免疫联合化疗(SHR1210+FOLFOX4)治疗HCC和ICC的Ⅱ期临床研究(NCT03092895) 已经完成,初步结果令人鼓舞,全国多中心Ⅲ期研究正在全面开展(NCT03605706);而Tremelizumab+TACE/RFA治疗HCC和胆管癌的Ⅰ期研究也在入组过程中(NCT01853618)。
目前,关于PD-L1的表达PD-L1与PD-1单抗治疗晚期HCC疗效的影响尚无定论。在CheckMate-040研究中,174例延长期的受试者采用DAKO28-8免疫组化平台检测了PD-L1表达,Cut-off 值界定为肿瘤细胞的PD-L1表达≥1%[6]。结果显示阳性率为20%,而阳性表达者与阴性者的ORR差异无统计学意义(26%比19%)。在KEYNOTE 224研究中[7],采用DAKO22-C3免疫组化平台,对52例受试者的标本进行了检测,如果将阳性值界定也是PD-L1表达≥1%,阳性率为13%,而阳性者与阴性者的ORR比较差异无统计学意义(43%比22%,
2018年AASLD大会上,报道了一项大型回顾性队列研究,5762例患者接受ICIs治疗,仅1.7%(100例)发生中度(85例)或重度(15例)肝毒性。其中,29例为转移性肝癌,7例为脂肪性肝病和1例为慢性HBV感染患者。平均输注3次ICIs后发生肝毒性,从开始应用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或联合治疗至发生肝毒性,平均间隔时间分别为57,85和56 d。发生肝毒性患者中,只有5例(5%)发生黄疸,包括2例重度肝毒性患者。与ICIs相关的其他不良反应包括皮肤、内分泌和肺部等[9]。为了明确如何预测、识别和管理ICIs肝毒性,期待后续进一步的研究报道。
CheckMate-040研究[6]和KEYNOTE-224研究[7]结果均显示,ICIs单药治疗的ORR与病毒状态无关,无论HBV抑或HCV感染,均可获益。我国自主知识产权的SHR-1210研究过程中亦未观察到HBV的复燃[8]。因为在这些临床研究中,入组标准明确限制了HBV病毒拷贝数,且要求全程抗病毒治疗。从另一个侧面分析,ICIs是否对病毒具有抑制作用值得求证。基础研究显示,ICIs对慢性HIV、HBV和HCV感染都可能有一定的治疗作用。美国学者应用PD-1单抗联合ETV对自然感染啮齿类动物的病毒控制的协同作用进行了考察(试验组11例,对照组5例)[14]。ETV口服12周,第6周时联合PD-1单抗,继续ETV6周,观察10周,评估抗病毒疗效。结果发现sAg、eAg和病毒载量在联合组不发生反弹或延迟发生,间接佐证了ICIs对病毒的治疗作用。
目前,据统计全球有1.3亿~1.7亿例HCV感染者,随着干扰素、直接抗病毒药物(DAA)的问世,丙型肝炎的治疗取得了重大突破,超过90%患者可以获得持续病毒学应答。2018年AASLD大会上,报道了一项探究抗病毒治疗与预防肝癌复发相关的临床试验[9]。试验招募了866例HCV阳性的肝癌患者,355例(40.99%)接受DAA治疗,511例(59.01%)未接受DAA治疗。接受治疗组中148例(41.69%)复发,而未接受治疗组有300例(58.71%)复发,因此表明采用DAA治疗可以显著降低与肝癌复发。欧洲近期的多中心研究同样表明,对于能够达到血清型清除的HCV患者DAAs可降低HCC的发生率的结论[15]。HBV相关HCC进行抗病毒治疗已成为规范,同时,抗病毒治疗对复发/转移以及预后的影响已成为定论。但是DAA治疗对HCV相关HCC的影响过去一直存在争议,部分学者甚至认为DAA治疗有相反的作用。因此,上述研究结果具有重要的价值,充分证明采用DAA治疗对于HCV相关HCC的重要性。
HCC具有免疫原性,且处于免疫抑制状态,因此,免疫检查点通路是重要的靶点,相关研究方兴未艾。ICIs,尤其PD-1抗体治疗晚期HCC,业已展现出良好的前景,已经获得FDA批准二线治疗,开启了肝癌免疫治疗的新时代。期待更多、更好的Ⅲ期临床研究的数据,以充分证实其有效性和安全性。目前已有的证据多集中在标准治疗失败的二线或以上,一线治疗HCC的Ⅲ期临床研究也在紧锣密鼓地开展,结果值得期待。免疫相关性生物标记物尚不明确和缺乏一致性,从已有的数据可以看出,HCC的疗效预测标志物有别于其他实体瘤。ICIs单药治疗的疗效目前总体上不超过20%,迫切需要加强联合应用模式的研究,包括与手术、放疗、化疗和靶向治疗等,而这些都在积极地进一步研究之中。
在我国,HCC的发病率高,合并HBV和晚期患者比例高,具有高度异质性,诊断治疗更为复杂,预后恶劣。因此,无论选择何种免疫治疗手段,都需要特别关注基础肝病对于肝癌免疫治疗全程的影响。
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DOI:10.1159/000481245
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