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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 高健美
, GAO Jianmei
根皮苷是民间中药多穗石柯的主要活性成分之一。大量研究表明,根皮苷具有抗氧化、降血糖、抗炎、抗肿瘤、抗脑缺血等多种药理作用。该文结合国内外研究报道,综述近年来根皮苷药理作用及其可能的作用机制研究进展,以期为进一步研究根皮苷提供参考。
Phlorizin is a major active component of
根皮苷是根皮素经糖基化后得到的衍生物,化学名称为1-( 2-(β-
根皮苷作为天然植物来源的小分子酚类化合物,由于其环氧己烷结构上带有3个酚羟基,且其中有2个游离型酚羟基,在苯环结构上带有3个酚羟基,有利于清除体内产生的过多活性氧(reactive oxygen species,ROS),因此具有良好的抗氧化和抗衰老能力[7,8]。另外,有研究显示根皮苷(1~10 mg·mL-1)对不同类型自由基的清除能力依次为2,2’-连氮基-双-(3-乙基苯并二氢噻唑啉-6-磺酸)二铵盐[2,2'-azinobis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate),ABTS]自由基>二苯代苦味酰基(2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl,DPPH)自由基>羟基自由基>亚铁离子(Fe2+)自由基,具有一定浓度依赖性,且根皮苷总抗氧化能力与乙烯基和羟基数目有一定关系[9,10]。有研究表明,根皮苷(2~5 mg·mL-1)能够降低高脂膳食诱导的果蝇中ROS和脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量,并增强超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase,SOD1)、过氧化氢酶(catalase,CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活力而发挥抗氧化损伤作用,其作用机制与调控内源性抗氧化基因转录因子Nf-E2相关因子(Nf-E2 related factor-2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase,HO-1) 信号途径相关[11,12,13]。另外,根皮苷(40~80 mg·kg-1·d-1)还通过升高甲氨蝶呤导致肝损伤的雄性瑞士白化大鼠的肝脏总抗氧化能力,增加谷胱甘肽含量、人谷胱甘肽硫转移酶、CAT和SOD活性发挥保护肝脏作用,其机制与激活MAPK/Nrf2/JNK途径有关[14]。根皮苷(2~5 mg·mL-1)还可通过降低MDA含量并提高SOD和CAT活力发挥延缓果蝇衰老并抑制猪油诱导的果蝇氧化损伤[15]。此外,根皮苷(1~10 mg·mL-1)具有清除二苯代苦味肼基自由基和抑制羟基自由基产生作用[16]。值得注意的是,笔者所在课题组研究结果也表明,根皮苷(16~64 μmol·L-1)能够上调Nrf2蛋白表达,进而调控其下游HO-1表达,减少ROS和MDA含量,并提高抗氧化物酶SOD活力发挥抗过氧化氢诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12氧化损伤的作用[17]。
以上研究结果均提示,根皮苷能够通过调控体内氧化和抗氧化平衡,发挥抗氧化、抗衰老作用。而根皮苷能否应用于氧化应激或衰老相关的疾病有待进一步研究。
有研究报道,根皮苷(100 mg·kg-1)可通过提高脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase,LPL)活力,进而增加三酰甘油水解,发挥抗Triton WR1339诱导的小鼠高三酰甘油血症作用[18]。根皮苷(40~80 mg·kg-1·d-1或60~120 mg·kg-1·d-1)还可通过增加肥胖小鼠肝脏组织Raptor蛋白表达,降低磷酸化mTOR蛋白水平,降低血浆总胆固醇、三酰甘油并提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平,发挥抗肥胖小鼠糖脂代谢紊乱作用[19,20,21,22]。根皮苷(3~9 g·kg-1·d-1)还通过降低总胆固醇、三酰甘油并提高HDL水平发挥抗饲喂高脂高胆固醇饲料仓鼠高脂血症及动脉粥样硬化作用,其作用机制可能与调控小肠尼曼匹克C1型类似蛋白(niemann-pick type C1 like 1,NPC1L1)和羟甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶以及mTOR/SREBP信号通路相关[23,24,25,26]。此外,根皮苷(200~800 μmol·L-1)能够通过降低人正常肝细胞L02细胞内三酰甘油含量,抑制肝细胞内脂滴沉积,增加肝细胞对葡萄糖的摄取和消耗,发挥抗油酸诱导的L02细胞糖脂代谢异常[27]。
以上研究结果显示,根皮苷具有良好降脂作用,但其作用机制有待进一步深入研究。
有研究证明,根皮苷(300~600 mg·kg-1·d-1)能够有效降低四氧嘧啶诱导的糖尿病模型小鼠血糖水平,其作用机制可能与根皮苷特异性和竞争性抑制SGLT1和 SGLT2,但不影响葡萄糖转运蛋白表达有关[28,29,30,31,32]。根皮苷(5~40 mg·kg-1·d-1)可改善链脲佐菌素所致糖尿病大鼠血糖异常和脂质代谢紊乱,其机制与根皮苷具有胰岛素样作用和直接作用于HMG-CoA还原酶而减少胆固醇合成、并通过抑制磷酸二酯酶、降低cAMP分解、抑制三酰甘油分泌相关[33]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)也能够降低自发性糖尿病模型肥胖(the spontaneously diabetic torii fatty rat,SDT)大鼠血糖至接近正常值[34]。此外,根皮苷(10~50 μmol·L-1)能有效降低人肝癌细胞HepG2的胰岛素抵抗作用[35]。
根皮苷(200~800 μmol·L-1)能够抗糖基化低密度脂蛋白诱导的SD大鼠视网膜微血管内皮细胞凋亡,其机制与乳脂肪球表面生长因子8(milk fat globuble epidermal grouwth factor 8,MFG-E8)的表达逐渐上调相关[36,37]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)还可改善SDT大鼠神经功能性损伤并预防视网膜异常。另外,根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)通过干预氧化应激后视网膜神经病变、血管增殖和细胞凋亡发挥保护C57 BLKS/J db/db小鼠视力作用,其机制可能与根皮苷抑制糖原合成酶激酶-3途径活化,调控泛素蛋白酶体通路,减少晚期糖基化终未产物(advanced glycation end products,AGEs)产生相关[38]。
有研究发现,根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能够改善C57 BLKS/J db/db小鼠心肌脂代谢、保护心肌线粒体以预防心肌疾病发生,其作用机制可能与调控微粒体三酰甘油转运蛋白和凋亡相关蛋白激酶3有关[41]。亦有文献报道,根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能够保护C57 BLKS/J db/db小鼠主动脉内膜,减少内皮细胞损伤,改善中膜厚度,其机制可能与调控cGMP 依赖性环磷酸二酯酶/蛋白激酶C、NF-κB途径和JAK/STAT通路的激活与抑制有关[42]。
上述研究结果显示,根皮苷具有良好的降糖作用,并且对高糖所致并发症也有较好效果,但其作用机制有待深入研究。
体外研究表明,根皮苷(5 μmol·L-1)能够显著提高过氧化氢(H2O2)或高糖(葡萄糖>17.5 mmol·L-1)诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y或脑皮质神经元存活率,其机制与抑制SGLT介导的Na+和葡萄糖内流有关[43];体内研究发现,根皮苷(40 μg)侧脑室给药可明显减少大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)诱导的小鼠脑梗死体积,其机制与根皮苷抑制SGLT进而抗细胞凋亡信号有关[44]。此外,腹腔注射根皮苷(200 mg·kg-1)能够显著抑制双侧颈动脉闭塞(bilateral carotid occlusion,BCAO)诱导的雄性ddY小鼠海马CA3区细胞死亡,进而改善小鼠学习记忆障碍,其机制可能与抑制SGLT家族基因有关[45]。此外,腹腔注射根皮苷(40~200 mg·kg-1)还能够剂量依赖性缩小MCAO诱导的ddY小鼠梗死体积并改善神经功能缺损评分,抑制MCAO所致空腹血糖升高,其机制与根皮苷抑制大脑SGLT家族基因有关[46]。
上述研究结果显示,根皮苷具有良好的抗脑缺血作用,但其作用机制有待进一步研究。
根皮苷(10~200 μmol·L-1)能够促进快速骨老化小鼠SAMP6模型的成骨细胞分化和矿化,从而发挥抗骨质疏松作用,其机制与调控Wnt/β-catenin信号通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路相关[49]。
根皮苷(10~40 mg·kg-1·d-1)能够抑制血吸虫所致小鼠肝纤维化,其机制与促进胶原降解、抑制促纤维化因子、减少肝组织中浸润的炎症细胞进而抑制虫卵结节形成有关[50]。
根皮苷(60 mg·kg-1)可以抑制葡聚糖硫酸钠所致急性结肠炎小鼠体质量减轻、腹泻、便血症状,改善结肠细胞形态和肠道刷状缘完整性[51]。
根皮苷(10~100 μmol·L-1)还能够显著抑制雌二醇诱导的人乳腺癌细胞MCF-7细胞增殖,但是对雌二醇不敏感的MDA-MB-231细胞无影响,表明根皮苷具有植物雌激素样作用[54]。
以上研究结果显示,根皮苷具有良好的抗脑缺血、修复受损皮肤细胞、抗骨质疏松、抗血吸虫所致肝纤维化、防治急性全脑缺血下心律失常、抗心肌缺血-再灌注损伤、类植物雌激素等作用,但作用机制有待进一步研究。
综上所述,根皮苷作为我国民间中药多穗石柯的主要活性成分之一,具有广泛的药理作用、良好的开发价值和临床应用前景,但在很多疾病的应用尚缺乏进一步研究。例如根皮苷作为一种天然来源并具有良好抗氧化和抗衰老活性的小分子化合物,能否透过血脑屏障并应用于氧化应激或衰老相关的中枢神经系统疾病,例如阿尔茨海默病、震颤麻痹等。因此,广泛并深入研究根皮苷的药理作用及其作用机制具有重要意义,值得进一步探索。
