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第七届湖北十大名刊提名奖
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抗微生物耐药性(AMR)泛指细菌、病毒、真菌等病原体感染不被抗菌药物及其他抗感染药物有效抑制或杀灭的抵御能力。近几年,这一概念逐渐取代了抗菌药耐药性(ABR),全面涵盖大部分传染性疾病的耐药性,为国际卫生研究组织所采用。AMR是一项急需解决的严重社会问题,仅在美国和欧洲,每年即各有5万~6万人死于AMR感染。若不采取有效措施,到2050年,全球每年将有一千万人死于抗微生物耐药感染性疾病,经济负担将超过100万亿美元,研制新型抗耐药性药物势在必行。日本盐野义制药株式会社(Shionogi & Co.,Ltd.)独家研制的第5代头孢菌素类抗菌新药——硫酸头孢地尔对甲苯磺酸盐水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)应运而生。其有效成分头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素,具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制,与三价铁离子络合,通过细菌铁转运蛋白,穿透细胞膜外膜被转运至细菌细胞壁内,使之在细菌胞质中达到更高浓度,与受体结合,抑制细菌细胞壁的生物合成,对所有革兰阴性菌具有强劲的杀灭活性,包括耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。头孢地尔开创了用于死亡率很高、且未能满足医疗需求的严重疾病领域。2019年4月2日,盐野义制药株式会社公布了一项头孢地尔治疗复杂性尿路感染(cUTI)II期临床研究的积极结果。该研究达到临床治愈和病原菌根除的主要终点,向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出新药上市许可,均被受理。FDA授予头孢地尔合格的抗感染药品(QIDP)资格认定并享受快速通道资格;EMA人用医药产品委员会(CHMP)也授予头孢地尔加速评估资格。2019年10月16日,FDA抗微生物药物咨询委员会投票决定,推荐盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液用于治疗高度耐药革兰阴性菌,包括肾盂肾炎在内的cUTI;2019年11月14日,FDA批准头孢地尔静脉注射液上市,商品名Fetroja®。该文对头孢地尔静脉注射液的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
抗微生物耐药性(anti-microbial resistance,AMR)泛指细菌、病毒、真菌等病原体不受抗菌药物及其他抗感染药物有效抑制或杀灭的抵御能力。近几年,这一概念逐渐取代抗菌药物耐药性(antibiotics resistance,ABR),全面涵盖大部分传染性疾病的耐药性,为国际卫生研究组织所采用。AMR是世界各国健康和经济发展面临的重大挑战之一,也是急需解决的严重社会问题。2016年,第71届联合国大会发表了《抗微生物药物耐药性问题高级别会议政治宣言》,承诺针对耐药性疾病采取行动,并获得了全世界各国领导人的支持。2019年4月,联合国跨部门抗微生物耐药性协调小组[UN Interagency Coordination Group(IACG)on Antimicrobial Resistance]向联合国秘书长提交了一份报告——《没有时间等待:确保未来免受耐药感染》[1]。报告指出,没有时间等待了,除非全世界紧急采取行动,AMR将在一代人之内产生灾难性影响。耐药性疾病每年已在全球造成至少70万人死亡,其中23万人死于耐多药细菌传染病,到2050年,这一数字可能会增加到每年1000万人。2015~2050年,如果不持续努力遏制AMR,高收入国家可能会有约240万人死亡;全球年经济损失累计总量可达约100万亿美元;在中国,每年将导致100万人死亡,累计国内经济年损失高达20万亿美元。AMR是对目前世界各国卫生、食品安全和发展的最大威胁之一,影响到每个人,无论其年龄和国籍如何。耐药性是自然发生的,但在人类和动物中间误用未经授权的抗微生物药物,将会加速耐药发生过程。越来越多的感染性疾病变得更难于治疗,导致住院时间延长、医疗费用增加和死亡率上升。为激励研发抗耐药菌的新药,美国参议院于2012年6月26日审议通过《食品药品管理局安全和创新法案》(food and drug administration safety and innovation act,FDASIA)及《鼓励开发抗菌药法案》(generating antibiotic incentives now act,GAIN Act)。美国FDA根据GAIN 法案制定了“合格的抗感染药品”(qualified infectious disease product,QIDP)认证条例,凡满足如下条件的新药:a.抗细菌或抗真菌耐药菌,包括新的或新发现传染病的病原体;符合条件的病原体(qualifying pathogen);b.由FDA 确认并列举的严重威胁公众健康的病原体,如革兰阳性耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌)、革兰阴性耐药菌(不动杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌)、多重耐药性结核杆菌、梭状芽胞杆菌等,可获得激励资格,加速新药审批,并给予延长排他性保护期5年的待遇[2,3]。
第5代头孢菌素类抗菌药硫酸头孢地尔对甲苯磺酸盐水合物(cefiderocol sulfate tosylate hydrate)由日本盐野义制药株式会社(Shionogi & Co.,Ltd.)独家研制,其有效成分为Cefiderocol,暂译名为头孢地尔,也译为头孢地洛、头孢德罗和头孢罗考,代号S-649266和GSK-2696266,英文化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-{[(2-carboxypropan-2-yl)oxy]imino}acetamido]-3-({1-[2-(2-chloro-3,4-dihydroxybenzamido)ethyl]pyrrolidin-1ium-1-yl}methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate。中文化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2{[(2-羧基丙烷-2-基)氧代]亚胺基}乙酰氨基]- 3-({1-[2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺基)乙基]吡咯烷-1-鎓-1-基}甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐。制剂的稳定成分是硫酸-3-头孢地尔-4-对甲苯磺酸盐水合物[Tris-Cefiderocol tetrakis(4-methylbenzenesulfonate)monosulfate hydrate]。分子式为3C30H34ClN7O10S2·4C7H8O3S·H2SO4·xH2O,无水物的相对分子质量为3 043.50。头孢地尔是新型铁载体头孢菌素类抗菌药,具有独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制,与三价铁离子络合,通过细菌铁转运蛋白,穿透细胞膜外膜被转运至细菌细胞内壁,使之在细菌细胞质中达到更高的浓度,再与受体结合,抑制细菌细胞壁的合成,对所有革兰阴性菌具有强劲杀灭活性,包括耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。头孢地尔开创了用于死亡率很高,且未能满足医疗需求的严重疾病领域。2018年12月14日,日本盐野义制药株式会社向美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出新药上市许可,均被受理,FDA授予头孢地尔合格的抗感染药品(QIDP)资格认定和享受快速通道资格;EMA人用医药产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP)也授予头孢地尔加速评估资格。2019年4月2日,盐野义制药株式会社公布了一项头孢地尔治疗复杂性尿路感染(complex urinary tract infection,cUTI)II期临床研究的积极结果,该研究达到临床治愈和病原菌根除的主要终点。2019年10月16日,FDA抗微生物药物咨询委员会投票决定,推荐盐野义制药株式会社的头孢地尔静脉注射液用于治疗高度耐药的革兰阴性菌,包括肾盂肾炎在内的cUTI;2019年11月14日,FDA批准头孢地尔静脉注射液上市,商品名为Fetroja®。这是FDA自2010年以来,继批准头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride)和头孢洛扎(ceftolozane)上市之后,批准的第4款头孢菌素类抗菌新药[4,5,6]。
2.2.1 体外抗菌活性 头孢地尔在体外对绝大多数革兰阳性菌和厌氧菌的活性均与临床疗效无关。对下列革兰阴性需氧菌的50%最小抑菌浓度(50% minimum concentration,MIC50)、90%最小抑菌浓度(MIC90)及抑菌浓度范围(单位:mg·L-1)列举如下:所有鲍曼不动杆菌分别为0.12,1.0和≤0.002~64;对美罗培南不敏感的肺炎为0.25,1.0和0.008~4.0。美罗培南不敏感的鲍曼不动杆菌为0.25,1.0和≤0.002~64;鲍曼不动杆菌多药耐药株为0.25,8.0和0.015~>256。伯克霍尔德菌(burkholderia cepacia)为0.008,0.016和0.002~0.016。弗氏枸橼酸杆菌(citrobacter freundii)为0.06,0.25和≤0.002~1.0。克氏枸橼酸杆菌(citrobacter koseri)为0.25,0.5和0.06~2.0。阿氏肠杆菌(enterobacter asburiae)为 0.25,1.0和≤0.06~0.5。阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)为0.25,1.0和≤0.03~64。所有肠杆菌科为0.12,1.0和≤0.002~8。对美罗培南不敏感的肠杆菌科为1.0,4.0和0.008~32。碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)为1.0,2.0和0.03~64。大肠埃希菌(escherichia coli)为0.06,0.5和≤0.002~4.0。产气克雷伯杆菌(klebsiella aerogenes)为0.12,0.5和≤0.004~8.0。产酸克雷伯菌(klebsiella oxytoca)为0.06,0.25和≤0.002~2.0。所有肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)为0.12,2.0和≤0.06~8.0;对头孢他啶-阿维巴坦钠不敏感的肺炎克氏菌为2.0,4.0和0.25~16。对美罗培南不敏感的肺炎克氏菌为1.0,4.0和≤0.03~8.0。对头孢洛扎-他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)不敏感的肺炎克氏菌为0.25,4 0和0.004~8.0。对美罗培南不敏感的肺炎克氏菌为0.25,1.0和0.008~4.0。液化沙雷菌(serratia liquefaciens)为0.06,0.12和0.015~0.25。粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)为≤0.06,0.5和≤0.002~>64。嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)为0.06,0.5和≤0.002~4.0。对环丙沙星不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌为为0.06,0.5和0.002~2.0。对黏菌素(colistin)不敏感的嗜麦芽寡养单胞菌为0.12,0.5和0.002~2.0[6]。
2.2.2 体外抗β-内酰胺酶基因型的活性 头孢地尔在体外对特异性革兰阴性杆菌β-内酰胺酶基因型的MIC50、MIC90及抑菌浓度范围(单位:mg·L-1)如下:鲍曼不动杆菌OXA-23基因543株分别为0.12,1.0和≤ 0.002~16;OXA-24基因124株为0.12,1.0和≤0.004~64;OXA-58基因13株为0.12,1.0和0.06~1.0;OXA-23,40,58或72基因85株为0.12,4.0和≤0.03~64。肠杆菌属OXA-48基因136株为0.5,4.0和0.015~4.0;VIM基因99株为1.0,4.0和0.06~8.0;NDM基因117株为4,8和0.25~32;NDM、VIM或IMP基因29株为1.0,4.0和≤0.03~64。大肠埃希菌OXA-48基因42株为0.06,0.5和≤0.03~64;NDM、VIM或IMP基因67株为1.0,16和≤0.03~64。肺炎克雷伯菌KPC-2、KPC-3、KPC-4基因730株为0.5,4.0和≤0.03~64;OXA-48基因88株为0.25,1.0和≤0.03~64;NDM、VIM或IMP基因38株为1.0,4.0和≤0.03~64。铜绿假单胞菌VIM基因101株为0.12,0.5和0.015~2.0;IMP、KPC、VIM、SPM或GIM基因30株为0.5,2.0和≤0.03~64[6]。
2.2.3 动物感染耐药菌模型的灭菌活性 在有免疫活性大鼠体内感染耐碳青霉烯革兰阴性菌所致呼吸道感染模型观察头孢地尔的疗效。每隔8 h静脉输注头孢地尔静脉注射液2 g,历时1 h,连续注射4 d,注射前与注射前后病原菌在肺部的菌落形成单位(colony forming units,CFU)及灭菌活性(单位:log10)的结果如下:鲍曼不动杆菌1 485 176株分别为5.6±0.7,2.5和3.1;鲍曼不动杆菌1 485 247株为5.6±0.7,5.1和0.7。克雷伯菌VA-361株肺炎为5.6±0.7,3.8和1.8;克雷伯菌K12株肺炎为5.6±0.7,1.8和3.7。铜绿假单胞菌ATCC27853株为4.2±0.5,1.2和3.0;铜绿假单胞菌SR27001株为4.2±0.5,1.2和3.0。若每隔8 h静脉输注头孢地尔静脉注射液2 g,历时3 h,连续注射4 d,注射前与注射前后病原菌在肺部的CFU及灭菌活性(单位:log10)的结果如下:鲍曼不动杆菌1 485 176株分别为5.6±0.7,2.1和3.5;鲍曼不动杆菌1 485 247株为5.6±0.7,2.5和3.1。克雷伯菌VA-361株肺炎为5.6±0.7,0.8和4.4;克雷伯菌K12株肺炎为5.6±0.7,2.6和3.0。铜绿假单胞菌ATCC27853株为4.2±0.5,1.2和3.0;铜绿假单胞菌SR27001株为4.2±0.5,0.9和3.3[6]。
2.2.2 耐药性 尚未确定头孢地尔与其他类别抗菌药物产生交叉耐药性,头孢地尔对其他抗菌药物耐药的菌株具有敏感性。头孢地尔对铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌的β-内酰胺酶(AmpC)无诱导作用。革兰阴性菌,包括碳青霉烯酶产生菌,以10倍MIC与头孢地尔在培养液培育,产生耐药菌株的频率在10-6~10-8之间。在体外,增加MIC倍数可能诱导革兰阴性菌产生头孢地尔耐药性,但必须与β-内酰胺酶的存在相关,包括β-内酰胺酶的过量产生,修饰PBPs及影响铁载体或外排表达的转录调控因子突变。在体外,若加入β-内酰胺酶抑制药,如阿维巴坦(avibactam)、克拉维酸(clavulanic acid)和吡啶二羧酸(dipicolinic acid)可降低MIC相对较高倍数(2~256倍)分离到头孢地尔的耐药菌株[4,5,6]。
cUTI患者,肾肌酐清除率(CLcr)≥60 mL·min-1,在头孢地尔静脉注射液多次输注给药后(每8 h输注2 g,历时1 h,为推荐输液时间的1/3),血浆头孢地尔峰浓度(
2.3.4 排泄 头孢地尔主要经肾脏排泄,单次静脉注射带放射性标记头孢地尔1 g,为推荐剂量约1/2,输液历时1 h,放射性总量的98.6%从尿液排泄,其中90.6%为原形药,从粪便排泄2.8%[4,5,6]。
2.3.5 特殊人群药动学 年龄18~93岁,性别或种族对头孢地尔静脉注射液的药动学参数差别无临床意义。尚未对肝损伤患者输注头孢地尔静脉注射液进行药动学评价。肾损伤患者的CLcr与健康受试者(CLcr=90~119 mL·min-1)(
盐野义制药株式会社计划开展7项头孢地尔静脉注射液治疗革兰阴性病原体所致耐药菌感染的传染性疾病的临床试验研究,纳入受试者1 280例,其中Ⅰ期临床1项7例;Ⅱ期临床3项821例;Ⅲ期临床2项452例,在FDA批准上市之际,已基本全部完成临床试验研究,尚有一项扩大临床试验,缺少详细数据,预计2021年6月可全部完成。研发公司仅公开报道一项Ⅱ期临床试验结果的数据,对2项Ⅲ期临床试验仅介绍研究试验方案,其中一项Ⅲ期临床试验在向美国FDA提出新药上市申请所申报的资料有较详细的试验数据[4,5,6,7,8]。
3.1.1 临床试验入选标准 ①患者有临床记录表明,由革兰阴性病原体所致感染,如医院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)、呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)、卫生保健相关性肺炎(health care-associated pneumonia,HCAP)、cUTI或血流感染(blood stream infection,BSI)和脓毒症,且有证据表明对碳烯青霉素药物耐药;②患者曾接受过经验性抗菌药,但临床和微生物学治疗均失败,如果所用的治疗方案已鉴定出对碳青霉烯耐药的革兰阴性病原体,且患者对体外试验均不敏感,则符合入选研究的条件;③男性患者无需避孕,女性需符合以下条件之一:a,子宫切除术和(或)双侧卵巢切除术;b,以避孕为目的进行双侧输卵管结扎术,无菌手术≥6周,并有手术记录;④绝经后女性患者,其定义为>45岁,经停6个月,卵泡刺激素水平>40 mU· mL-1或闭经≥12个月;⑤有生育潜力的女性患者,在整个研究期间必须使用雌激素和孕激素复方避孕药或仅使用孕激素避孕药并与抑制排卵相关的激素避孕联用(包括口服、阴道内、注射、植入式和经皮避孕),或置入宫内节育器或宫内激素释放系统;⑥有生育潜力的患者,将禁欲作为首选日常生活方式,并同意在整个研究期间继续进行禁欲筛查;⑦有生育潜力的女性患者,其唯一的异性伴侣已成功切除输精管,并同意在整个研究期间没有其他异性伴侣,且符合每个感染部位特定标准;⑧患者签署知情同意书时≥18岁;⑨患者能提供书面知情同意书或由合法授权的代表提供知情同意书[4,5,6,7,8]。
3.1.2 临床试验排除标准 ①对任何β-内酰胺类药物有中度或严重超敏性或变态反应病史。但对于β-内酰胺类药物有轻度皮疹反应,再次接触反应不明显,可入选;②需要≥3种全身抗菌药治疗革兰阴性感染作为最佳有效疗法(best available therapy,BAT),部分混合革兰阳性或厌氧感染的患者同时接受适当的窄谱抗菌药,如万古霉素、利奈唑啉、甲硝唑、克林霉素;③患有侵袭性曲霉病(aspergillosis)、黏菌病(mucormycosis)或其他高致死率的真菌共感染者;④患有中枢神经系统(CNS)感染的患者,如脑膜炎、脑脓肿、分流装置感染;⑤有骨关节感染、心内膜炎,需要>3周的抗菌药治疗;⑥患有囊性纤维化或中重度支气管扩张患者;⑦有难治性脓毒性休克,在随机分组时,已进行充分的液体复苏或加压治疗,仍有持续性低血压。⑧有严重中性粒细胞减少症,多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils,PMNs)计数<100细胞·μL-1;⑨女性患者在筛查时妊娠检测阳性或正在哺乳期;⑩急性生理和慢性健康评估II(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE II)评分>30;⑪在随机分组的72 h内,患者的皮肤感染接受碳青霉烯类耐革兰阴性抗菌药物治疗方案>24 h,或对HAP/VAP/HCAP或BSI/脓毒症连续接受治疗>36 h;⑫研究者认为可能危及患者安全或影响研究数据质量的任何情况;⑬在研究开始前30 d内接受另一种研究药物或治疗装置;⑭在随机分组曾接受过头孢地尔静脉注射液治疗;⑮曾接受过腹膜透析;⑯符合每个感染部位的特定排除标准[4,5,6,7,8]。
3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①对HAP、VAP、HCAP或BSI与脓毒症患者在临床治疗时间,每位患者的临床疗效。治疗持续7~14 d,临床疗效的时限为治疗结束后7 d。对于HAP、VAP、HCAP临床疗效的定义为肺炎的基线体征和症状的缓解或实质性改善,包括序贯性器官衰竭(sequential organ failure rating,SOFA)评分和临床肺部感染(clinical pulmonary infection score,CPIS)评分降低,以及胸部X线影像学异常进展的改善或无进展,当前不再需要抗菌治疗。对BSI与脓毒症临床疗效的定义为基线体征和症状缓解或实质性改善,包括SOFA评分降低,不再需要抗菌治疗;②对cUTI患者的临床疗效为革兰阴性病原体微生物学结果。时限为治疗7~14 d ,治疗结束后7 d。根除的定义为尿培养显示基线革兰阴性尿病原体从≥10-5 CFU· mL-1下降至<10-4 CFU· mL-1[4,5,6,7,8]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①临床试验确定有临床治愈结果的受试者百分比,时限为治疗时间(7~14 d),在治疗结束后7 d,由研究者评估临床结果,确定为临床治愈、临床失败或不确定;②临床试验有病原体根除结果的受试者百分比,时限为治疗时间(7~14 d),治疗结束后7 d,由研究者评估临床结果,确定为病原体已根除、持续存在或不确定;③临床试验早期评估,确定有临床治愈结果的受试者百分比,时限为治疗开始后3~4 d 。临床结果将由研究者评估为临床治愈、临床失败或不确定;④临床治疗结束时确定临床治愈受试者的百分比,时限为治疗时间(7~14 d),于治疗的最后一天,由研究者评估,确定为临床治愈、临床失败或不确定;⑤在临床试验结束后的随访期,确定有持续临床治愈受试者的百分比,时限为治疗时间(7~14 d),于第14天随访,由研究者评估,确定为持续的临床治愈、复发或不确定;⑥临床试验早期评估,确定参与者微生物根除结果的百分比,时限为治疗开始后3~4 d。临床结果将由研究者评估为病原体已基本根除、仍持续存在或不确定;⑦在临床试验结束时确定受试者微生物根除的百分比,时限为治疗时间(7~14 d),于第14天,由研究者确定基线病原体的微生物已基本根除、仍持续存在或不确定;⑧在临床试验后第14天进行随访,确定受试者病原体微生物持续根除的百分比,时限为治疗时间(7~14 d),于第14天随访,由研究者确定受试者基线病原体的微生物已持续根除、复发或不确定;⑨确定第28天全因死亡率,时限为治疗开始后的第28天,确定每组受试者全因死亡率;⑩整个研究期间的全因死亡率,时限为从治疗开始至研究结束,最长42 d,确定整个研究期间,研究各组全因死亡率;⑪与感染治疗相关的每天24 h资源利用率,时限为治疗期间(7~14 d );⑫发生不良事件的受试者人数,时限为从基线检查至研究结束,最长42 d,确定各研究组不良事件发生率和严重程度[4,5,6,7,8]。
研究代号为1409R2121(APEKS-cUTI),临床试验编号为NCT02321800,是一项跨国多中心、随机双盲、阳性亚胺培南-西司他丁对照,非劣性的平行组的Ⅱ期临床试验,评价头孢地尔静脉注射液治疗cUTI包括肾盂肾炎的疗效。招募受试者495例,经筛查,452符合临床试验条件的患者进入随机分组,A组(
3.2.1 患者疾病基线特征 意向治疗人群可评价的病例数A组(
3.2.2 修正后的意向治疗人群的微生物学疗效 可评价的病例数A组(
3.2.3 修正后意向治疗人群的临床疗效 可评价病例数A组(
3.2.4 临床试验结论 临床治疗主要终点为头孢地尔静脉注射液治疗组252例患者中,临床有效183例(72.6%),而亚胺培南-西司他丁静脉注射液对照组119例患者,其中65例(54.6%)临床有效,调整后的治疗差异为18.58%,95%
代号CREDIBLE-CR,临床试验编号NCT02714595,是一项多中心、开放标签、平行组、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验,纳入152例对耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者,包括cUTI、BSI、败血症和HAP患者。随机分为A组(
3.3.1 患者疾病基线特征 按A组(
3.3.2 意向治疗人群的临床疗效 ①临床治疗可评价的总病例数,A组(
3.2.3 意向治疗人群微生物学疗效 ①临床治疗可评价的总病例数,A组(
3.3.4 临床试验结论 临床试验纳入耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者150例,包括HAP、VAP、HCAP和BSI、脓毒症患者及cUTI患者。随机分为A组(
研究代号为1409R2121(APEKS-cUTI),临床试验编号为NCT02321800,是一项跨国多中心、随机双盲、阳性亚胺培南-西司他丁对照、非劣性的平行组的Ⅱ期临床试验,评价头孢地尔静脉注射液治疗cUTI包括肾盂肾炎的疗效。A组(
代号1424R2131,CREDIBLE-CR,临床试验编号NCT02714595,是一项多中心、开放标签、平行组、阳性药物对照的Ⅲ期临床试验,纳入对耐碳青霉烯革兰阴性细菌感染者152例,包括cUTI、BSI、败血症和HAP患者。可评价不良反应事件的病例数,A组(
6.2.1 肾功能正常患者 CLcr=60~119 mL·min-1成人患者,推荐剂量为每8 h静脉输注头孢地尔注射液2 g,历时>3 h,治疗7~14 d。治疗持续时间应根据感染严重程度和患者临床状况进行指导,最长14 d[4,5,6]。
6.2.2 肾功能增强或损伤患者调整剂量 当患者CLcr≥120 mL·min-1,每6 h静脉滴注头孢地尔注射液2.0 g,历时3 h;CLcr=30~59 mL·min-1,每8 h输注头孢地尔注射液1.5 g历时3 h;CLcr=15~29 mL·min-1,每8 h输注头孢地尔注射液1.0 g,历时3 h;终末期肾病患者,CLcr<15 mL·min-1,无论有或无间歇性血液透析,每12 h输注头孢地尔注射液0.75 g,历时3 h[4,5,6]。
6.2.3 头孢地尔静脉注射液的配备 注射用头孢地尔静脉注射液是无菌冻干粉末,在静脉输注前必须进行配制,采用无菌技术稀释。先用0.9%氯化钠注射液10 mL或5%葡萄糖注射液注入小瓶粉末,轻轻摇匀溶解。让小瓶静置,直到表面产生的泡沫消失(通常在2 min内)。重组溶液的最终体积约为11.2 mL。重组溶液仅在适当的输液溶液中稀释后才能用于静脉输液。为制备所需剂量,从小瓶中取出适当体积的复原溶液。将抽出的体积加入含有0.9%氯化钠注液或5%葡萄糖注射液100 mL的输液袋。注射剂量为2.0 g,取2瓶,每瓶配制成复原溶液11.2 mL,2瓶抽取复原溶液共22.4 mL,再稀释至100 mL; 注射剂量为1.5 g,取2瓶,每瓶配制成复原的溶液11.2 mL,第一瓶抽取11.2 mL,第2瓶抽取5.6 mL,合计16.8 mL,再稀释至100 mL;注射剂量为1.0 g,取1瓶,配制成复原溶液11.2 mL,抽取后再稀释至100 mL; 注射剂量为0.75 g,取1瓶,配制成复原溶液11.2 mL,抽取8.4 mL,再稀释至100 mL[4,5,6]。
一项跨国多中心、随机、开放标签的临床试验中,在碳青霉烯类药物耐药的革兰阴性细菌感染的危重患者中发现,与BAT相比,使用头孢地尔静脉输液治疗的患者中,全因死亡率有所增加。该试验还包括HAP、BSI、败血症或cUTI患者。BAT治疗方案根据当地的实际情况有所不同,包括1~3种对革兰阴性菌有效的抗菌药物。大多数BAT都含有粘菌素。在HAP、BSI或败血症而接受治疗的患者中,也发生全因死亡率增加。死亡是由革兰阴性菌引起的感染患者,包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌和铜绿假单胞菌等非发酵菌,因感染恶化或并发症或潜在共病的结果。死亡人数增加的原因尚未确定。对于HAP、BSI或脓毒症的治疗,尚未确定头孢地尔静脉注射液的安全性和有效性。头孢地尔静脉注射液仅适用于治疗有限的或无其他治疗选择的cUTI患者,应密切监测cUTI患者对临床治疗的反应[4,5,6]。
尚无孕妇使用头孢地尔注射液评估出生缺陷风险的数据。动物实验,在孕大鼠和孕小鼠的器官形成期,注射头孢地尔对发育毒性的研究,未显示出对胚胎-胎儿毒性及致胎儿畸形。大鼠或小鼠接触的剂量分别是治疗cUTI患者日最大推荐剂量的平均药物接触量的1.4倍和2倍,在大鼠妊娠6~17 d及小鼠妊娠6~15 d的器官形成期,分别给大鼠静脉注射头孢地尔1 000 mg·kg-1·d-1和小鼠皮下注射2 000 mg·kg-1·d-1,均未观察到发育毒性及治疗相关的畸形或胎仔生存能力降低。这些剂量按AUC估算,相当于cUTI患者每8 h静脉注射头孢地尔2 g的血浆药物接触量的均值,也分别是小鼠和大鼠每8 h静脉注射头孢地尔2 g的2倍和1.4倍。一项对大鼠产前和产后发育的研究,从妊娠第6天至断奶,给予静脉注射头孢地尔1000 mg·kg-1·d-1。未观察到对分娩、母鼠性功能、产前和产后胎仔发育和生存能力有不良影响。给孕大鼠注射带放射性的头孢地尔溶液,观察到放射性物质可透过胎盘,检测胎仔的放射性剂量为<0.5%[4,5,6]。。
CLcr=60~89 mL·(min)-1无需调整头孢地尔注射液的剂量;CLcr=15~59 mL·(min)-1
