4例患者中,男、女各2例,年龄66~72岁,平均年龄69.75岁。4例患者使用磷酸氯喹治疗前,肝生化指标均正常,且既往无过敏史,平素均无饮酒习惯。除了患者2有慢性阻塞性肺疾病病史外,其余3例健康状况正常,且4例患者均无乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎等基础疾病。

4例患者原发疾病及用药情况见表1。磷酸氯喹片(上海信谊天平药业有限公司,批准文号:国药准字H31020869,批号:12200201)0.5 g,po, bid;阿比多尔胶囊(石家庄四药有限公司,批准文号:国药准字H20060023 ,批号:AB20020402)0.2 g,po, tid;连花清瘟颗粒( 北京以岭药业有限公司,批准文号:国药准字 Z20100040,批号:2001053 ) 口服,每次1袋,tid;盐酸莫西沙星片(德国拜耳医药保健股份公司,批准文号:国药准字J20150015,批号:BJ149172)0.4 g,po,qd;注射用甲泼尼龙琥珀酸钠( 辉瑞制药有限公司,批准文号:国药准字 H20170197 ,批号:AP5290) 40 mg,qd;注射用头孢哌酮舒巴坦钠(辉瑞制药有限公司,批准文号:国药准字H10960113,批号:CH0487)3 g,tid;盐酸氨溴索注射液(国药集团国瑞药业有限公司,批准文号:国药准字H20143385,批号:1911084)60 mg,tid;复方甲氧那明胶囊[第一三共制药(上海)有限公司,批准文号:国药准字H20033669,批号:SW320AA]2粒,tid;甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,批准文号:国药准字H20040628,批号:191215110)150 mg,tid;血必净注射液(天津红日药业股份有限公司,批准文号:国药准字Z20040033,批号:1906121)50 mL,tid。

常见的异常肝生化指标有天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和胆红素。AST和 ALT是反映肝损伤的敏感指标。这些肝酶水平高于正常水平并不等同于存在肝脏疾病。AST、ALT升高的程度取决于肝细胞损伤的原因。《2016年美国胃肠病学会临床指南:异常肝生化指标的评估》中将AST、ALT升高的临界值定义为<2倍正常值上限(upper limit of normal ,ULN),轻度升高:2~5倍ULN,中度升高:5~15倍ULN,重度升高:>15倍ULN,极重度升高:>10000 U·L^-1[3]。

磷酸氯喹老药新用,其安全性一直备受关注。其说明书记载的常见不良反应有心律失常、胃肠道反应、神经肌肉痛、头晕头痛等。肝功能异常的不良反应目前较少文献报道。罗敏等^[4]基于美国食品药品管理局(FDA)不良报告系统(FAERS)数据挖掘磷酸氯喹的药物不良反应357例,其中肝胆系统疾病21例,黄疸4例,肝肿大、肝衰竭8例。2011年新加坡开展的氯喹预防流感的一项随机双盲对照临床试验发现^[5],与安慰药组比较,磷酸氯喹可引起更多的不良反应(氯喹组n=274,发生率45%;安慰药组n=738,发生率33%,P<0.000 1),主要表现为头痛,头晕,恶心,腹泻和食物模糊,但是发生1例怀疑与氯喹相关肝炎严重不良反应。本文4例患者使用磷酸氯喹后出现肝生化指标不同程度的升高,其中病例1,3,4例轻度升高,病例2重度升高。

根据国家药品不良反应中心采用的药物不良反应关联性评价方法评价如下:①上述4例在使用氯喹之前患者的肝生化指标均在正常范围内,使用氯喹2~5 d后不同程度出现肝生化指标的升高,不良反应的出现与药物的使用存在良好的时间相关性。②国内说明书未记载肝功能异常的不良反应,但已有国内外文献进行相关报道,且2013年FDA就氯喹发生肝炎、肝酶升高发布警告,且要求在药品说明书中进行不良反应修订。③患者1、患者3未予特殊处理;患者2停用氯喹并给予异甘草酸镁注射液200 mg,qd,护肝治疗,经过治疗后患者肝酶指标恢复正常范围;患者4停用氯喹,4 d后AST、ALT恢复正常。④患者2、患者4均未重新使用氯喹。⑤上述4例患者中可能引起血清转氨酶升高的药物包括阿比多尔^[6,7],莫西沙星,头孢哌酮钠舒巴坦钠,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,血必净注射液。其他合并药物均未见血清转氨酶升高不良反应的相关报道。患者1、患者3在使用氯喹2 d后出现肝酶升高,时间顺序上氯喹更具有导致肝酶异常的合理性;患者2在使用氯喹5 d,其他合并药物6 d后出现肝酶升高,但升高第2天停用氯喹并给予异甘草酸镁护肝后患者肝酶开始下降,时间顺序上氯喹更具有导致肝酶异常的合理性,但不能排除排除阿比多尔、莫西沙星引起的肝酶异常;患者4在使用磷酸氯喹3 d后出现肝酶升高,此时患者还未开始使用血必净,但并不能排除合并用阿比多尔、莫西沙星导致肝酶异常,但是停用氯喹4 d后患者肝酶恢复正常,其他药物并未停止使用,可以排除血必净,阿比多尔,莫西沙星导致肝酶异常。因此患者1、患者2、患者3使用氯喹与肝生化指标升高的关联性可评价为可能,患者4使用氯喹与肝生化指标升高的关联性可评价为很可能。

截止目前,氯喹致肝功能异常的机制暂不确定,考虑可能与氯喹的自噬作用相关。动物实验研究表明,氯喹对于肝脏缺血再灌注有双重作用,一方面氯喹通过炎症反应保护肝脏免受缺血再灌注损伤,另一方面因氯喹的自噬作用可能加重肝损伤^[8]。氯喹经肝脏代谢和肾脏清除,肝肾功能不全会导致氯喹清除降低,而毒性风险增加。严重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要调整剂量,但目前尚未有相关推荐剂量调整方案,对于严重肝功能不全患者可考虑通过监测血药浓度以提高治疗的安全性^[9]。有研究表明氯喹血药浓度>0.6 mmol·L^-1可能与毒性有关,平均致死水平的血药浓度平均为47 mg·L^-1。氯喹口服后血药浓度维持较久,半衰期2.5~10 d,药物大量分布于内脏组织,缓慢释放入血,其在体内代谢和排泄较慢,作用持久。部分不良反应的发生与剂量相关,研究显示^[10],当氯喹谷浓度达到800 ng·mL^-1时,80%患者发生了不良反应,而谷浓度<400 ng·mL^-1时,无不良反应。鉴于氯喹的半衰期长,大剂量治疗超过5 d可能导致更高的血药浓度和进一步的组织蓄积,且因消除速度缓慢,其抗病毒作用可能会受限制。荷兰疾病控制中心建议,使用氯喹第3天或者第5天出现病毒清除,则无需超过3或5 d治疗,如果第5天仍在治疗,300 mg·d^-1的剂量可防止组织浓度进一步升高^[11]。本文4例患者既往无过敏史,且无饮酒习惯,但是平均年龄69.75岁,老年患者身体各脏器功能减退而影响了氯喹在体内的代谢和排泄,体内蓄积导致患者肝生化异常。

氯喹主要是在肝药酶系CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6的代谢产生去乙基氯喹^[12,13]。故与上述酶抑制剂联用会降低氯喹在体内的清除,增加其血药浓度,不良反应的风险增加。氯喹与多种药物有相互作用,广东省发布的《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》^[14]明确指出新型冠状病毒肺炎患者使用氯喹治疗期间,禁止使用喹诺酮类、大环内酯类等抗菌药物,以免QT间期延长,导致尖端扭转室速的风险;同时建议避免与洋地黄类药物、抗心律失常药物(普鲁卡因胺和胺碘酮等)、多潘立酮、三环类抗抑郁药等联用。利托那韦为CYP3A4抑制剂,不建议联用利托那韦和氯喹对COVID-19患者进行抗病毒治疗。

综上所述,氯喹作为COVID-19具有潜力的治疗药物,目前还缺乏深入的临床验证,同时其临床安全性也有待评估^[15]。结合我院目前在COVID-19诊疗方面的经验,磷酸氯喹的剂量和不良反应监测是需要关注的问题。建议在使用磷酸氯喹前应结合患者基本情况及用药史做好用药评估,在用药期间加强监测,患者临床症状好转及时减量或停药,进一步降低氯喹相关的不良反应风险,保障合理安全用药。