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美国《化学文摘》《国际药学文摘》
《乌利希期刊指南》
WHO《西太平洋地区医学索引》来源期刊
日本科学技术振兴机构数据库（JST）
第七届湖北十大名刊提名奖
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第七届湖北十大名刊提名奖
, 王玲娜
, WANG Lingna
目的 研究氟尿嘧啶与常用止吐药在Y型输液通路中的相容性,以评价临床配伍用药的合理性和可行性。 方法 模拟临床实际Y型输液通路,在室温不避光环境下,向氟尿嘧啶以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液配置后两种临用前药液中,分别加入临床单次常用量的一种止吐药(盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼或地塞米松磷酸钠)临用前药液,等体积混匀后,共得12种配伍液。对配伍液在配置后0,0.5,1,2和4 h的外观性状、pH值、氟尿嘧啶浓度进行考察。 结果 氟尿嘧啶与盐酸昂丹司琼混合后即产生白色浑浊,其他10种配伍液在4 h内均保持无色、澄清,未见气泡、紊状物和沉淀等产生,不溶性微粒、pH值和配伍液中氟尿嘧啶浓度均符合配伍要求。 结论 在室温不避光情况下,氟尿嘧啶与盐酸昂丹司琼在Y型输液通路中配伍不相容,与其他5种止吐药配伍相容。
Objective To study the compatibility of common antiemetics and fluorouracil in Y-site infusion channels,so as to evaluate the rationality and feasibility of the clinical admixture. Methods The actual clinical Y-site infusion channel was simulated.The equal volume of one pre-use solution (ondansetron hydrochloride,granisetron hydrochloride,tropisetron hydrochloride,azasetron hydrochloride,palonosetron hydrochloride or dexamethasone sodium phosphate) was added into the other pre-used solution of either fluorouracil diluted with 0.9% sodium chloride or 5% glucose injection at room temperature without light blocking,and a total of 12 groups of admixtures were obtained.The appearance,pH value,and fluorouracil concentration of the compatible solution of these 12 groups at 0,0.5,1,2 and 4 h after mixing were investigated. Results The admixtures of fluorouracil and ondansetron hydrochloride produced white turbidity immediately after mixing.The other admixtures remained colorless and clear,without bubbles,turbulence,and precipitation within 4 h.The insoluble particles,pH value and the content of fluorouracil met the compatibility requirements. Conclusion Fluorouracil is not compatible with ondansetron hydrochloride in Y-site infusion channels under the condition of room temperature and light blocking,and is compatible with other five antiemetics.
开放科学(资源服务)标识码(OSID)
氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)联合奥沙利铂/伊立替康组成的奥沙利铂/伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶方案是结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤最常用的化学治疗(化疗)方案[1,2,3]。具体用法是:奥沙利铂/伊立替康和亚叶酸钙静脉滴注后,5-FU以微量泵持续静脉泵入46 h。5-FU为低度催吐风险药物,但奥沙利铂和伊立替康均是中度催吐风险药物,呕吐发生率 30%~90%[4]。使用该化疗方案,除在用药前会常规预防性使用5-羟色胺3受体拮抗剂(5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist,5-HT3RA)和/或地塞米松止吐外,在5-FU持续泵入46 h过程中,也常合并使用5-HT3RA和地塞米松止吐[5,6]。笔者前期研究提示5-FU与5种不同质子泵抑制药在Y型输液通路中可配伍使用[7],并在临床护理工作中得以证实可行,提高患者用药依从性,减少护士针刺用药的工作量。为避免5-FU与常用止吐药在Y-型输液通路中配伍禁忌的潜在风险,笔者继续考察5-FU与常用止吐药在Y型输液通路中的相容性,为配伍用药合理性和可行性提供参考依据。
e2695-2998型高效液相色谱(HPLC)仪(美国沃特世科技有限公司),配备2998型二极管阵列检测器;XS105DU型电子分析天平(瑞士梅特勒托利多有限公司,感量:0.1 mg),GWF-8JDS型微粒检测仪(天津市天大天发科技有限公司),EFE20酸度计(瑞士梅特勒托利多有限公司)。
对照品:氟尿嘧啶(批号:100760-201504,含量:99.6%)、盐酸昂丹司琼(批号:100559-201302,含量:89.8%)、盐酸格拉司琼(批号:100558-201403,含量:99.8%)、盐酸托烷司琼(批号:100683-201703,含量:99.5%)、盐酸阿扎司琼(批号:100782-201302,含量:99.7%)、盐酸帕洛诺司琼(批号:101030-201302,含量:99.4%)、地塞米松磷酸钠(批号:100016-201216,含量:99.1%)均购自中国食品药品检定研究院。试验用药品:氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司,规格为10 mL:0.25 g,批号:1805101),盐酸昂丹司琼注射液(齐鲁制药有限公司,规格为4 mL:8 mg,批号:7G0241C06)、盐酸格拉司琼注射液(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂,规格为3 mL:3 mg,批号:1702031)、盐酸托烷司琼注射液(齐鲁制药有限公司,规格为1 mL:5 mg,批号:HB1P7009),盐酸阿扎司琼注射液(南京正大天晴制药有限公司,规格为2 mL:10 mg,批号:1609281),盐酸帕洛诺司琼注射液(杭州九源基因工程有限公司,规格为5 mL:0.25 mg,批号:20170702),地塞米松磷酸钠注射液(广州白云山天心药业有限公司,规格为1 mL:5 mg,批号:190510)。0.9%氯化钠注射液(简称:NS,四川科伦药业股份有限公司,规格为100 mL:0.9 g,批号:Q18041002-4),5%葡萄糖注射液(简称:5%GS,四川科伦药业股份有限公司,规格为100 mL:5 g,批号:Q18041202-2)。甲醇为色谱纯,磷酸、磷酸二氢钾为分析纯,超纯水为实验室自制。
在室温(25±2) ℃不避光环境下,取①取17支5-FU注射液,抽取得5-FU注射液163 mL,加入0.9%NS或5%GS稀释67 mL,充分混合均匀后得到17.7 mg·mL-1临用前药液[8]。参照药品说明书,取盐酸托烷司琼注射液1支,加入NS 4 mL稀释后混匀,取盐酸阿扎司琼注射液1支,加入NS 10 mL稀释后混匀,其他3种5-HT3RA和地塞米松磷酸钠不稀释,分别得②盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松磷酸钠临用前药液,理论浓度分别为2,1,1,0.83,0.05,5 mg·mL-1。取两种5-FU临用前药液分别与等体积的6种止吐药临用前药液,充分混合均匀后,共得到12种配伍液,分别于配制后0 h(实际取样为配置后5 min内)、0.5,1,2,4 h,取适量,检测外观性状、不溶性微粒、pH值和5-FU的含量。
在各种配伍液配制后各时间点,各取出溶液1 mL,置于洁净透明的10 mL具塞纳氏比色管中,观察颜色、沉淀等外观变化。按《中华人民共和国药典》2020年版附录中“澄清度检查法”,测量各种配伍液在不同时间点的澄清度。经检测,两种5-FU临用前药液与盐酸昂丹司琼的配伍液,混合后均立即产生浑浊,其他10种配伍液均无色透明,无沉淀和气体产生,与空白对照液相比未见差异。
除5-FU与盐酸昂丹司琼配伍液外,将其他10种配伍液,在各时间点,各取出适量药液,按《中华人民共和国药典》2020年版 “不溶性微粒检查法中的光阻法”检测微粒。每毫升溶液中含粒径≥10 μm微粒不超过6000粒,且含粒径≥25 μm微粒不得超过600粒时,判为符合规定。结果表明,10种配伍液在各个时间点微粒数均符合规定标准。
取“2.1”项所有临用前药液、配伍液,测定pH值。各种5-HT3RA临用前药液和配伍液的pH值,见
表1 配伍混合液的pH值
Tab.1
The pH values of admixtures
2.5.1 含量测定方法 HPLC色谱条件[7,8]:Waters e2695-2998型; Agilent ZORBAX SB-Aq色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:水(磷酸调节pH值至3.0) -甲醇(95:5);流速:1.0 mL·min-1;柱温:35 ℃;进样量:20 μL。检测波长:265 nm。用外标法计算含量。理论板数5-FU计算均>6000,5-FU主峰与杂质峰的分离度均>1.5,对称因子为0.89。该检测方法经验证,能准确、特异地测定5-FU溶液的含量,并应用于氟尿嘧啶配置后药液在输液泵中的稳定性研究[7]。分别取适量5-FU和5种常用止吐药(盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼或地塞米松磷酸钠),以甲醇溶解成1 mg·mL-1对照品溶液,再以超纯水进一步稀释成100 μg·mL-1。分别取上述水溶液、5-FU与其他各种药物等体积混合的水溶液(均未见明显浑浊)进样,各组混合的水溶液的色谱峰高、峰面积均与5-FU水溶液一致,峰形对称,无明显拖尾,未见明显其他色谱峰,提示5种止吐药在该HPLC色谱条件下,没有明显响应,对5-FU的含量测定无明显干扰。
2.5.2 配伍液含量测定 在各时间点取“2.1”项每种配伍液(除盐酸昂丹司琼外)0.3 mL,以流动相50 mL稀释得进样液,其中5-FU理论浓度为53.0 μg·mL-1,各种配伍液中盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼、地塞米松磷酸钠理论浓度分别为0.3,3.0,2.5,0.2,15 μg·mL-1。比对每种配伍液在不同时间点的色谱图,均未见异常色谱峰。由
表2 配伍混合液在4 h内含量变化
Tab.2 Content changes of admixtures within four hours %
Micromedex®数据库中,对配伍类型分Admixture、Syringe和 Y-site三种。Y-site指在临床上广泛使用Y型输液通路。Y-site配伍指两药进入一条输液通路的过程中,在输液通路中有相对较短暂的接触过程,如果两药无配伍禁忌,则为Y-site相容[9]。Y型输液通路中的配伍相容性在国外有较多文献报道[10,11,12,13]。5-FU在输液泵中持续输入过程中,如果经同一输液通路使用其他静脉药物,这些药物即产生与5-FU的Y型输液通路的配伍问题。由于Y型输液通路两药接触的过程相对短暂,Y型输液通路相容性研究,通常考察时间较短,一般不超过4 h。Y型输液通路相容性的相关研究常仅考察物理相容性,也可考察配伍液中主要成分的含量[7,10-13]。本文通过考察4 h内5-FU的含量及其他指标来评价配伍液相容性,符合Y型输液通路配伍相容性研究的要求。
笔者模拟临床上Y型输液通路用药情况,结合药品说明书,配置配伍液。5-FU临用前药液配制所采用的稀释液种类,以及配制后药液浓度,符合临床实际情况。盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸帕洛诺司琼和地塞米松磷酸钠,不需要稀释,均以注射液原液直接作为临用前药液。盐酸托烷司琼和盐酸阿扎司琼,按药品说明书以稀释液稀释后作为临用前药液。5-FU与不同止吐药的配伍液,均以临床常用的临用前药液混合后所得,充分考虑到药液浓度对5-FU稳定性的影响[7,8]。本文因实验材料获取原因未行其他止吐药如甲磺酸多拉司琼、盐酸雷莫司琼、福沙吡坦二甲葡胺注射剂的配伍实验。
文献[15]报道,5-FU与盐酸昂丹司琼存在Y型输液通路的配伍禁忌,与盐酸格拉司琼配伍相容,与本研究结果相一致。5-FU与盐酸昂丹司琼存在配伍禁忌,可能与配伍液的pH值偏碱性,而盐酸昂丹司琼在碱性溶液中溶解度明显降低有关[15]。5-FU与盐酸格拉司琼配伍相容,这与文献[15]报道也一致。另文献报道,5-FU与甲磺酸多拉司琼存在Y型输液通路的配伍禁忌。
综上所述,本研究为5-FU与常用止吐药的Y型输液通路中的配伍相容性提供参考依据。建议临床在5-FU微量泵持续泵入过程中,禁止通过Y-型输液通路使用盐酸昂丹司琼,若另使用盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸帕洛诺司琼和地塞米松磷酸钠时,仍然需要注意观察输液通路中是否有浑浊、变色等异常情况。本研究为5-FU与常用止吐药在Y型输液通路中配伍相容性的深入研究提供了基础数据,止吐药在配伍液中的含量待在后续研究中进一步考察,以全面评估配伍液相容性。
